具有低滥用潜力的透皮电转运药物递送系统的制作方法

专利名称：具有低滥用潜力的透皮电转运药物递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有低滥用潜力的电转运透皮药物递送系统。具体 地，本发明涉及用于将阳离子药物如芬太尼及其类似物通过无损伤皮 肤长时间对受试者透皮给药的系统，其中该系统在剂型(即透皮药物 递送系统)受到滥用时提供药物的拮抗剂的释放。
背景技术：
具有滥用可能性的药物如麻醉性止痛剂，即阿片样物质，用于治 疗急性和慢性疼痛的透皮给药已经有非常详细地描述。例如，以下专利美国专利4， 466， 95 3; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5，006，342; 5,186,939;5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5， 948， 433; 5， 985， 317; 5,958,446; 5， 993， 849; 6， 024, 976; 6, 063， 399和6, 1 39, 866描述了透皮纟会药芬太尼及其类似 物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太 尼等的多种方法，其都被并入本文作为参考。这些专利公开了芬太尼 可以从局部施用的膏剂、霜剂给药，或从透皮贴片给药。药物也可以 通过电转运如离子电渗法、电穿孔、电渗等透皮递送。例如，美国专 利Nos. 5,057,072; 5,322,502; 5,395,310; 6， 049， 722和6， 216， 033 涉及药物的电转运透皮递送。麻醉性止痛剂经由鼻、口或非肠道途径被滥用的可能性(潜力) 是公知的。阿片样物质的转向和滥用可采取几种不同的形式。例如， 药物可被非指定的人使用，即转向，或者通过最初处方途径(如，口 服或透皮)或通过另外的途径(如，非肠道、静脉内、或经鼻)以大 于处方的量和/或频率被使用。为了避免这些物质的滥用，已经提出 将可被滥用的物质与 一定量的可滥用物质的拮抗剂组合的剂型，所述5拮抗剂足以消除与该物质滥用有关的"兴奋(high)，，，而不消除 该药物预期产生的其它治疗益处。参见，例如，美国专利Nos. 3,773,955; 3， 493， 657; 4， 464， 378; 4,457,933; 4,626,539; 4,806,341; 4， 935， 428; 5, 149， 5 38;和5， 2 36， 714 ;和国际/厶开W0 01/58451 Al,其都被并入本文作为参考。还参见Talwin; Levine J. D.,等人，"Potentiation of pentazocine analgesia by low-dose naloxone", J CI in Inves t 1988; 82:1574-1577; CrainSM， Shen F-K, "Antagonist of excitatory opioid receptor function enhance morphine's analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability", Pain 2000; 84:121-131，其都 被并入本文作为参考。美国专利5， 236, 714描述了用于递送麻醉性和精神活性物质的透 皮剂型，该剂型具有低滥用潜力。该透皮剂型包括止痛剂储库 (reservoir)和释》t装置，该4诸库包括麻醉剂和拮抗剂，通过该释i文 装置将麻醉剂释放到身体。美国专利5， 149， 538描述了用于阿片样物 质透皮给药的防误用剂型。该剂型包括阿片样物质、在摄入或溶剂浸 渍时能够释放的阿片样物质拮抗剂、将阿片样物质与拮抗剂分开的阻 隔装置、和用于递送阿片样物质的递送装置。公开号为US20040013716和WO03/090729的专利描述了具有降低 的滥用可能性的被动透皮止痛剂系统。该透皮剂型包括止痛剂储库， 该储库包括麻醉剂和拮抗剂，拮抗剂在系统受到滥用时释放。专利 EP0781152B1 (源于WO96/09850)涉及具有降低的滥用可能性的电转 运透皮药物递送系统，其通过电限制递送来防止未经许可的应用。尽管取得了一些成功，但是现有剂型还没有完全满足降低滥用的 可能性，因为可以从这些剂型中提取出麻醉剂用于注射、吸入或摄入； 或者，麻醉剂和拮抗剂可能相互作用，引起不利的物理和/或化学相 互作用，如不需要的拮抗剂向麻醉剂储库中的离子渗透，引起拮抗剂的系统递送。另外，迄今为止所述的用拮抗剂减少透皮系统滥用的方 法仅用于被动透皮系统。此外，还没有对电转运系统采取类似的滥用减少措施，电转运系统与#皮动透皮系统在结构以及药物如何透皮移动 等方面非常不同。发明内容本发明涉及具有降低的滥用潜力的电转运透皮药物递送系统。具 体地，本发明涉及用于将药物如麻醉性止痛剂如芬太尼或其盐通过无 损伤皮肤长时间对受试者电转运给药的系统，其中该系统还含有拮抗 剂，在正常使用条件下拮抗剂不递送给患者，但是提供对系统滥用的 威慑。本发明与不含拮抗剂的系统相比具有降低的滥用潜力，而不削 弱在对皮肤应用该系统时药物(例如止痛剂)的治疗或有益效果，其 中该系统在正常使用过程中不提供拮抗剂释放或者提供基本上可忽 略的拮抗剂释放，以使拮抗剂的皮肤吸收最小化/可忽略。本发明的 透皮药物递送系统在系统受到滥用时提供拮抗剂与激动剂 一起释放。 在另 一方面，系统中拮抗剂的存在或系统的包装本身就提供了对滥用 的威慑。在一个方面，利用离子交换材料将拮抗剂与药物分开。在另一方 面，离子交换材料将药物与其他任何相邻的含有化学剂的储库分开。 另 一方面，拮抗剂储库只与不能透过该拮抗剂的离子交换膜或固体材 料相接触，而不与其他储库相接触。另一方面，带正电荷的拮抗剂存 在于阴极储库中，并且与皮肤接近或者通过离子交换膜与皮肤分开。 另 一方面，使用分子量截断值小于拮抗剂分子量的微孔膜如透析膜代 替离子交换膜。在一个方面，本发明提供一种用于通过皮肤施用止痛剂的透皮电转运系统。该系统具有降低的滥用潜力，并且包括用于传导电流以 驱动可电离止痛剂的止痛剂离子的电极；包括止痛剂离子的止痛剂储 库；包括所述止痛剂的拮抗剂的拮抗剂源；和阻隔层，所述阻隔层将 所述拮抗剂源与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层对所述止痛剂离子 和所述拮抗剂是基本上不可透过，其中在系统受到滥用时，拮抗剂与物为离子性或者拮抗剂为离子性时，阻隔层优 选的是离子阻隔层，优选离子交换阻隔层，如离子交换膜。在另 一方面，本发明提供一种制造用于通过皮肤施用止痛剂的透 皮电转运系统的方法，该系统具有降低的止痛剂滥用潜力。该方法的步骤包括提供用于传导电流以驱动可电离止痛剂的止痛剂离子的电 极；提供从电极到包括止痛剂离子的止痛剂储库的离子流动路径；提 供包括所述止痛剂的拮抗剂的拮抗剂源，使所述拮抗剂源与所述止痛 剂储库被基本上不能透过止痛剂离子和拮抗剂的离子阻隔层分开，其 中当该系统受到滥用时，拮抗剂被释放。在另 一方面，本发明还提供了 一种用于通过皮肤施用止痛剂的透 皮电转运系统，该系统包括阳^f及部分，其具有用于传导电流以驱动 阳离子止痛剂的止痛剂离子的电极，和含有阳离子止痛剂的止痛剂储 库；阴极部分，其具有含有所述止痛剂的拮抗剂的拮抗剂源，和将所 述拮抗剂源与使用者的皮肤分开的离子阻隔层，该阻隔层基本上不能 透过所述止痛剂和拮抗剂，其中在系统受到滥用时，拮抗剂与激动剂 一起释》文；其中不参照它们的电连接在视觉上无法区别该阴极部分和 阳极部分。在一个实施方式中，离子阻隔层将激动剂(药物)层与另一 个离子源层分开。在一方面，本发明使用离子交换材料阻隔层抑制拮抗剂的通过， 提供了 一种有利的方法，该方法阻断拮抗剂而同时使与拮抗剂带相反 电荷的离子通过，这样使电流能够横穿电极/储库部分，从而长时间 地保持离子转运的效率，通过电转运实现药物的递送。这种不同极性 的离子的选择性通过使电流能够流动，但阻止拮抗剂通过。使用离子 交换膜将药物储库与拮抗剂储库分开比仅使用非离子交换聚合材料 分开能更好地工作，因为离子交换材料中固定离子的排斥作用能够排 斥某些离子而同时使其它所需的离子通过。使用离子交换膜，能够防 止拮抗剂泄漏，防止显著的拮抗剂释放，因此在正常使用过程中的拮 抗剂皮肤吸收被最小化/可以忽略。


本发明通过实施方式举例说明，并不限于附图，在附图中类似的 标记表示类似的元件。附图不是按比例绘制的，除非在上下文中另外 说明。图1示出了 一种可以使用本发明的储库部分的典型电转运装置的 示意分解图。图2示出了本发明系统一个亚单元的实施方式的示意剖面图，包 括电极/储库部分。图3示出了本发明电极/储库部分的另一实施方式的示意剖面图。 图4示出了本发明另 一实施方式的电极/储库部分的示意剖面图。 图5示出了本发明另 一 实施方式中含有拮抗剂的颗粒的示意剖面图。图6示出了本发明另一实施方式的电极/储库部分的示意剖面图。 图7示出了本发明又另一实施方式的电极/储库部分的示意剖面图。图8示出了本发明另 一实施方式的阳极/储库部分和阴极/储库部 分的示意剖面图。图9示出了本发明又另 一实施方式的阳极/储库部分和阴极/储库 部分的示意剖面图。图10示出了本发明另 一 实施方式的阳极/储库部分和阴极/储库 部分的示意剖面图。发明的详细j兌明 概要本发明涉及一种电转运透皮药物递送系统，其具有降低的滥用潜 力而不削弱在将系统应用于皮肤时止痛剂的治疗或有益效果。具体 地，本发明的系统提供控制或防止拮抗剂释放的离子阻隔层，使得在 正常处方使用条件下拮抗剂的任何释放(如果有的话)是可忽略的。 在剂型受到滥用时拮抗剂与激动剂 一起释放。该系统在正常使用过程中提供基本上最小化的/可忽略的拮抗剂皮肤吸收。除非另外说明，本发明的实践采用本领域技术人员中药剂产品开 发人员使用的常规方法。这些技术在文献中有充分的记载。参见，例如，Gale， R. ， Chandrasekaran, S. K. , Swanson， D. 和Wright, J.， "Use of Osmotically Active Therapeutic Agents in Monolithic Systems" J. Membrane Sci.， 7 (1980)， 319-331; Patini， G. A. 和 Chein，Y.W.,Swarbrick,J.and Boylan,J.C.， eds, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker， Inc. ， 1999， 以及Gale， R. ， Hunt, J.和Prevo， M.， Mathiowitz， E. ， ed, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, Inc， 1999。 定义-.在描述本发明时，以下术语根据如下所述定义使用。单数形式"一"、"该"也包括复数的对象，除非上下文中清楚 地指出并非如此。因此，例如，"一聚合物，，包括单一聚合物以及两 种或多种不同聚合物的混合物，"一渗透增强剂"包括单一渗透增强 剂以及组合的两种或多种不同的渗透增强剂，等等。本文使用的术语"芬太尼类似物"(下文中称为"类似物")是 指强力和有效的止痛剂，如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太 尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。本文使用的术语"拮抗剂，，是指减少或阻止化学剂的作用的物质。 拮抗剂是指不带电荷的形式或其盐，例如HC1、 HBr、柠檬酸盐等，除 非在上下文中另外说明。类似地，"激动剂"是指药物的不带电荷的 形式或其盐，例如HC1、 HBr、柠檬酸盐等，除非在上下文中另外说明。本文使用的术语"基本上防止拮抗剂从系统的释放"是指这样一 种透皮药物递送系统其中在正常使用时或在偶然接触或偶然暴露于 水时从系统释放的拮抗剂的量基本上不降低透皮药物递送系统中药 物的治疗(例如止痛)效果。本文中使用的"止痛效果"是指通过任何 常规临床、体外、体内、药代动力学或药效学方法测定的治疗和/或药代动力学效果。本文中使用的术语"基本上防止拮抗剂从系统的释放，，另外或者 可替代地还指这样一种透皮止痛剂系统，其中在偶然接触或偶然暴露 于水时从系统释放最小量的拮抗剂，从而在正常使用中的拮抗剂皮肤 吸收最小或可以忽略。作为说明，术语"基本上防止拮抗剂从系统的释放，，包括这样的透皮止痛剂系统其中在正常使用或在偶然接触或偶然暴露于水时从 系统释放的拮抗剂的总量除以在相同条件从系统释放的药物的量小 于20%、如小于约20%、小于10%、小于约10%、小于5%、小于约5 o/o、小于2%、小于约2%、小于1%、小于约1%、约为零和/或为零。本文中使用的术语"偶然暴露于水"是指短时间暴露于高湿度或 短暂暴露于液态水，如在淋浴、出汗过程中，等等。本文中使用的术语"组分"是指止痛剂储库内的成份，其包括但 不限于以上定义的止痛剂、添加剂、渗透增强剂、稳定剂、染料、稀 释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填料、抗氧化剂、赋形剂、 胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩剂等等。本文使用的术语"当滥用时拮抗剂释放"是指在药物递送系统受 到滥用时拮抗剂暴露于溶剂以及拮抗剂与激动剂 一起提取。该溶剂可剂的皮肤吸收最小化。本文使用的术语"透皮药物递送系统的滥用"是指透皮药物递送 系统除产品标签所示用途以外的应用，包括乱用或误用该系统，使该 系统转向(diversion),将系统摄入或基本浸入用于静脉给药、经 口腔给药的溶剂中，等等。所描述的一些系统比另一些具有更高的抗水性。另外， 一些 系统比另 一些更可能受到滥用。某些顽固的个体将滥用 一种系统， 即使这样做所需的过程非常复杂，而另外一些只有在容易实现并 且没有危险时才滥用特定系统。对于许多潜在的滥用者，只知道 在系统中加入了拮抗剂就会阻止他们滥用该系统，因为实现起来比较复杂并且可以获得另外的替代滥用物质。在包装或电路板外 壳中包括拮抗剂将会阻止这些不太顽固的个体滥用该系统。因此， 目的不是完全防止所有潜在滥用者的滥用，而是减少滥用并且使 其令偶然的使用者不快，而偶然的使用者也许占潜在滥用者中的 大部分。
具体实施方式
本发明提供通过电转运如离子电渗透皮递送可电离药物的止痛 剂系统，当该系统受到滥用时释放该药物的拮抗剂。在一个方面，本 发明使用离子交换材料将药物离子与拮抗剂分开。在一个方面，可电 离药物包括芬太尼的盐、其类似物、或其组合。为了止痛目的而在长 时间内通过无损伤皮肤给受试者递送止痛药。该系统在正常使用中具 有降低的滥用潜力和基本上最小化/可忽略的拮抗剂皮肤吸收。特别 是，本发明的透皮药物(例如，止痛剂，如芬太尼或其类似物)系统在 系统受到滥用时提供拮抗剂与激动剂 一起释放。由于不同激动剂和拮 抗剂的效能的差异，给予不同患者的激动剂的不同剂量，以及不同患 者的敏感性的差异，在正常处方使用中能够通过皮肤而不影响激动剂 功效的拮抗剂的最大量的准确定义可能根据激动剂和拮抗剂的选择而不同。作为总原则，应当在8小时、更优选24小时的时间内向体循 环内递送优选小于O. 5 mg、更伊O选小于O. 1 mg的拮抗剂。由于不同的激动剂的效能的差异以及不同拮抗剂的效能的差异， 激动剂和拮抗剂的准确浓度范围可能根据激动剂和拮抗剂的选择而 不同。同样，拮抗剂与激动剂的比例也可能根据激动剂和拮抗剂的选 择而不同。作为总原则，在激动剂储库中激动剂的浓度优选为O. 05 wt %至20 wt %、更优选O. 1 wt %至10 wt %是有效的。类似地，在拮抗 剂储库中拮抗剂的浓度优选为O. 05 wt °/。至20 wt %,更优选O. 1 wt % 至IO wt %。电转运装置，如离子电渗装置，在本领域中众所周知，例如USPN 6216033,并且使其适应于本发明的拮抗剂分离。图l示出了可以这样适应化的一种典型的离子电渗透皮装置，并在下文中描述。图l示出了 可以按照本发明使用的 一 个示例性的电转运装置。图1为电转运装置 IO的透视分解图，其具有按钮开关形式的启动开关12，和发光二极管(LED)形式的显示装置14。装置10包括上壳体16、电聘^反组件18、下 壳体20、阳极电极22、阴极电极24、阳极储库26、阴才及储库28和适合 皮肤的粘合件30。上壳体16具有帮助将装置1 O保持在患者皮肤上的侧 翼15。上壳体16优选地由可注射成形的弹性体(例如乙烯基乙酸乙烯 酯)组成。成电^各19。印刷电鴻^反组件18通过穿过开口 13a和13b的柱状物(未示 出)附加到外壳16上，柱状物的端部#皮加热/熔化，以将电^4反组件 18热焊到外壳16上。下壳体2Q利用粘合件30附加到上壳体16上。粘合 件30的上表面34粘着到下壳体20和上壳体16上，包括翼U的底面。 在印刷电^各板组件18的底面上(部分)示出了电池32,优选4丑扣电池，最优选锂电池。也可以使用其他类型的电池为装置io供电。利用导电粘合带42， 42'将电路板组件18的电路输出(在图l中未 示出)通过在下壳体上形成的下沉部(depression) "、 W中的开口 23、 23'与电极24和22电接触。电极22和24又与储库26和28的顶侧4V 直接机械和电接触。储库26、 28的底侧46'、 46通过粘合件30上的开 口29' 、 29接触患者的皮肤。当使用离子交换膜将离子药物与拮抗剂分开时，在一些实施方式 中，含有拮抗剂的层优选地只接触并且毗连离子交换膜或其他不能透 过液体拮抗剂的材料(如固体塑料外壳、电极等)，从而阻止不希望 的拮抗剂的迁移。图2显示 一 种电转运药物递送系统的it明性亚单元 的示意图，其具有本发明电转运系统的 一 种实施方式的阳极和阴极电 极和含储库部分("电极/储库部分")。亚单元ioo包括由外壳部分io6 连接并支持的阳极/储库部分102和阴极/储库部分104。外壳部分106 可以适应于图1的外壳20或其他类似的电转运装置。图3显示电极/储 库部分的一种实施方式。电极/储库部分108用于递送离子药物。电极/储库部分108包括将设置在使用者皮肤近侧或之上用于给使用者递 送药物的层形式的药物储库IIO。药物储库110包括可电离的药物。为 了可通过电转运如离子电渗递送，至少某些可电离药物为离子形式。 离子排斥膜如离子交换膜112将拮抗剂储库116与药物储库11 O分开并 分离。拮抗剂储库116为层形式，并且含有在药物储库110中的药物的 拮抗剂。离子交换膜含有与拮抗剂离子相同极性的电荷，因此拮抗剂 离子被离子交换膜排斥。电极层118接触拮抗剂储库，以提供电流来 驱动药物储库110中的药物离子进一步远离电极l 18至皮肤。拮抗剂储 库和药物储库110都具有在电极118提供的电动势下允许离子穿过它 们的组成。拮抗剂储库116被离子交换膜112或固体非通透性材料如电 极118或外壳的部分(在图2中示出)围绕。作为一种更具体的实施方 式，药物是阳离子药物，如芬太尼的盐，离子交换膜112是阴离子交 换膜，优选表现为强碱性阴离子官能性，电极由银制成，拮抗剂是阳 离子拮抗剂。在一些优选的实施方式中，与拮抗剂储库接触的电极是 多孔的，或者具有不连续的缺口或孔，以帮助在系统的某些滥用模式 中释放拮抗剂(例如，整个系统在水中释放)。
应当理解，图3的结构可以适合其中药物是阴离子药物、离子交 换膜是阳离子交换膜并且拮抗剂是阴离子拮抗剂的阴极/储库部分。 在这种情况下，电极可以更优选地由氯化银制成。在电极/储库部分 的描述中，应当理解，在对于阳离子药物的递送描述阳极/电极时， 通过将一种离子性质(例如阳离子)的结构和元件替换为相反离子性 质(例如阴离子)的结构，该结构同样适合递送阴离子药物。
图4显示阳极/储库部分120的另一实施方式。药物储库122含有阳 离子药物，如芬太尼盐，例如盐酸芬太尼，并且置于使用者皮肤近侧 或之上用于透皮电转运药物递送。在皮肤的更远侧，阴离子交换膜12 4 将含有颗粒128的含拮抗剂层126分开或分离，颗粒U8中含有所述阳 离子药物的拮抗剂，优选带正电荷的拮抗剂。在皮肤的再更远侧是电 极，优选银，用于接触含拮抗剂层126,以提供将阳离子药物从药物 储库122驱动至皮肤的电势。如图5所示，微粒128包括拮抗剂物质132 ，拮抗剂物质132包封在阴离子交换材料层13 0内，使得带正电荷的拮抗
剂不能通过该层，或者如果存在任何泄漏，则该泄漏将不明显或者发 生的拮抗剂皮肤吸收可以忽略。
使用离子交换膜130保护药物储库与拮抗剂分开，也可以施行用 非离子材料封装颗粒的替代方式。图4和图5所示的阴离子交换材料 124、 130中的一个或两个可以用非离子交换聚合层来代替，该非离子 交换聚合层在正常使用下能够分离拮抗剂，而在系统受到滥用时，即 在非处方的非法使用时，如置于溶剂中或咀嚼时，释放拮抗剂。
图6显示阳极/储库部分的另一实施方式。阳极/储库部分134具有 含有阳离子药物的药物储库136，置于皮肤近侧或之上。在药物储库 136中分散有含拮抗剂的颗粒138,颗粒138中包含阳离子药物的拮抗 剂，优选带正电荷的拮抗剂。颗粒138可类似于图4和图5中的颗粒128。 在皮肤的更远侧，阴离子交换膜140分开和分离含有卣素离子源如氯 或溴离子源的储库142。在皮肤的再更远侧是银电极144,其用于接触 卤素离子源的储库14 2,提供将阳离子药物从药物储库12 2驱动至皮肤
的电动势。
图7显示阳极/储库部分的另一实施方式。在该实施方式中只有一 个储库层。阳极/储库部分146具有含有阳离子药物的药物储库层148， 置于皮肤近侧或之上。在药物储库层148中分散有含有拮抗剂的颗粒 150，颗粒150中包含阳离子药物的拮抗剂，优选带正电荷的拮抗剂。 颗粒可类似于图4和图5中所示的颗粒。在皮肤的更远侧是用于接触储 库148的4艮电极144。
药物储库可以由本领域中已知适合制造药物储库的任何材料构 成。用于通过电转运透皮递送阳离子药物的储库制剂优选地由阳离子 药物(如芬太尼或舒芬太尼)的水溶性盐(如盐酸盐或柠檬酸盐)的 水溶液组成。更优选地，水溶液包含在亲水性聚合物基质如水凝胶基
有效剂量，达到全身效应。药物盐典型地包括约O. 05-20 wt %的供体 储库制剂(包括聚合物基质的重量)(以完全水合的重量计)，更优选约O. 1-10 wt °/。的供体储库制剂(以完全水合的重量计)。在一种实 施方式中，止痛剂4诸库制剂在药物透皮递送过程中包括至少30 wt % 的水。
尽管对于本发明的该方面并不关键，但是施加的电转运电流密度 一般在约25-150 yA/ci^的范围内，施加的电转运电流一般在约 75-500 mA的范国内。
含有药物盐的阳极水凝胶适当地可由任何数量的材料制成，但是 优选地由亲水性聚合材料制成，优选由极性聚合材料制成，以增强药 物的稳定性。用于水凝胶基质的合适的极性聚合物包括多种合成和天 然存在的聚合材料。 一种优选的水凝胶制剂含有合适的亲水性聚合 物、緩冲液、湿润剂、增稠剂、水和水溶性药物盐(例如药物的盐酸 盐)。 一种优选的亲水性聚合物基质是聚乙烯醇，如洗涤后的和完全 水解的聚乙烯醇(PVOH),例如可从Hoechst Akt iengesel 1 schaf t购得 的Mowiol 66-100。 一种合适的緩冲液是一种离子交换树脂，它是酸 和盐形式的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物。这种緩沖液的一个例 子是Polacrilin (甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物，可从Rohm & Haas, Philadelphia, Pa.购得)和其钾盐的混合物。Polacrlin的酸和 钾盐形式的混合物作为聚合緩冲液用来将水凝胶的pH调节至大约pH 6。在水凝胶制剂中使用湿润剂有益于抑制水凝胶中水分的损失。合 适的湿润剂的一个例子是瓜尔胶。在水凝胶制剂中含有增稠剂也是有 益的。例如，聚乙烯醇增稠剂如羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100MP,可从Dow Chemical, Midland, Mich.购得)有助于在热聚合 物溶液分散到模具或腔室中时改变热聚合物溶液的流变学。羟丙基甲 基纤维素在冷却时粘性提高，并且显著降低了被冷却的聚合物溶液充
满模具或腔室的性能。
在一种优选实施方式中，含有药物盐的阳极水凝胶制剂包含约 10-15 wt %的聚乙烯醇,0. 1-0. 4 wt %的树脂緩冲液，和约l-30wt%、 优选l-2 wt %的药物盐，优选盐酸盐，例如，芬太尼或舒芬太尼的盐 酸盐。其余为水和例如湿润剂、增稠剂等成分。通过在约9(TC-95T的升高的温度下，在一个容器内将包括药物盐在内的所有材料至少混
合约O. 5小时，制备基于聚乙烯醇(PVOH)的水凝胶制剂。然后将热混 合物倾注到泡沫模具中，在约-35。C的冷冻温度下保存过夜，以交联 PV0H。在升温至室温后，获得适合芬太尼电转运的韧性弹性体凝胶。
在一种优选实施方式，药物是麻醉性止痛剂，优选选自芬太尼和 相关分子，如瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、 曲芬太尼以及简单的芬太尼衍生物，如oc-甲基芬太尼、3-曱基芬太 尼和4-曱基芬太尼，和其他表现出麻醉性止痛剂活性的化合物，如阿 法罗定、阿尼利定、千吗啡、P-普鲁米多、贝齐米特、丁丙诺啡、布 托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙 胺、双氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇 (dimeheptanol ) 、 二曱p塞丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙 曱噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、氢可酮、氯吗啡酮、羟哌替 啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、 美沙酮、醋美沙朵、美托酮、吗啡、海洛英、麦罗啡、纳布啡、尼可 吗啡、去甲左啡诺、去曱吗啡、诺匹哌酮、羟考酮、羟吗啡酮、喷他 佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗 庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬和替利定。
为了更有效地通过电转运如离子电渗法递送，这些止痛剂的盐优 选地包含在药物储库中。合适的阳离子药物如麻醉性止痛剂的盐包括 但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙 酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙醇 酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、丙三羧酸盐、丙二 酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹 酸盐、二甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、曱基丙烯酸盐、异巴豆 酸盐、(3-羟丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮 酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯、磺酸盐、曱磺 酸盐、硫酸盐和磺酸盐。更优选的盐是氯化物。药物储库中存在抗衡离子，其含量需要在制剂pH下中和阳离子药 物例如麻醉性止痛剂上呈现的正电荷。可以向储库中加入过量的抗衡
离子(作为游离酸或作为盐)，以控制pH并提供足够的緩冲能力。在带 有一个以上负电荷的抗衡离子的情况下，可以相对于酸性抗tf离子过 量地加入药物。例如，芬太尼的柠檬酸盐可以是单柠檬酸盐或半柠檬 酸盐。
在本发明的 一种实施方式中，药物储库包括至少 一种用于控制药 物储库中的pH的緩冲液。对于阳离子药物，如芬太尼盐，该緩冲液的 例子包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、 乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、延胡索酸、马来酸、石粦 酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、 柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、 P-羟丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨 酸、二肽如Gly-Asp、 Asp-His、 His-Glu,或其混合物。
药物储库的pH保持在提供离子形式的药物的水平，以被离子交换 阻隔层优选被离子交换膜排斥，也处于与皮肤相容的水平，即能够使 药物离子治疗性迁移而不会引起不可接受的皮肤刺激或反应。优选 地，阳离子药物储库制剂例如麻醉性止痛剂的pH低于约pH 6。更优选 地，优选地对于麻醉性止痛剂制剂来iJt，药物4诸库的pH在大约pH 2-6 的范围内。甚至更优选地，麻醉性止痛剂制剂的pH在大约pH 3-5的范 围内。在这个pH范围内，阳离子药物，例如芬太尼或舒芬太尼，将是 盐或离子形式，而不是碱形式，并且与皮肤相容。药物倾向于离子形 式而不是碱形式阻止了不希望的量的碱性药物穿过阴离子交换膜。
在本发明的一种实施方式中，麻醉性止痛剂制剂包括至少一种生 物相容的卣素来源，如溴或氯来源，例如拮抗剂的盐酸盐或阴离子交 换树脂如消胆胺的氯化物形式。也可以使用可以释放氯或溴离子的其 他树脂。面素离子可以与银离子反应，在阳极处形成银氧化，因为阳 极提供用于将阳离子药物驱动至皮肤的正电荷，从而形成不溶性卤化 银，例如AgCl，它将会参与，因而除去过量的银离子，并且阻止其积累或向皮肤移动。其他成分，例如渗透增强剂，可以存在于药物储库 中。渗透增强剂是电转运透皮药物递送领域的技术人员公知的，例如， 用于递送阳离子药物，如芬太尼及其类似物。在某些情况下，在药物
储库中可以使用高达25 wt。/。或更多的渗透增强剂。
在一种优选实施方式中，止痛剂储库在贮存期间基本上是干的， 在4吏用时再水合。这可以如美国专利5582587、 5533972、 5385543、 5320598 、 5310404和5288289所述实现。激动剂、拮抗剂和盐储库的 基质可以是适合在其中吸收和保持足量的液体以允许通过离子电渗 通过其转运药物的任何材料。例如，可以使用由棉花或其他吸收织物 制成的纱布以及垫和海绵，它们都是天然和合成的。更优选地， <诸库 的基质至少部分由亲水性聚合物材料组成。最优选地，储库的基质是 至少部分由亲水性聚合物组成的固体聚合物基质。天然和合成亲水性 聚合物都可以使用。合适的亲水性聚合物包括共聚多酯，如DuPont de Nemours & Co. of Wilmington, Del.销售的Hytrel ，聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯，如Union Carbide Corp.生产的 Polyox. RTM， BF Goodrich of Akron, 0hio生产的Carbopol⑧；聚氧 化乙烯或聚乙二醇与聚丙烯酸的掺合物，如与Carbopo 1@掺合的 Polyox ,聚丙烯酰胺，Klucel ,交联葡聚糖，如Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB， Uppsala, Sweden), Water Lock (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), 它是淀粉-接枝-聚(丙歸酸 钠-共聚-丙烯酰胺)聚合物，纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素和交联的羧曱基纤维素钠如 Ac-Di-Sol (FMCCorp. ， Philadelphia, Pa.)，水)疑月交如聚羟乙基曱 基丙烯酸酯(National Patent Development Corp.),天然树月交、壳聚 糖、果胶、淀粉、瓜尔胶、豆角胶等，及其掺合物。其中优选聚乙烯 p比咯烷酮。
任选地，储库的基质也可以含有疏水性的、优选可热熔的聚合 物，以增强储库层向相邻层(例如绝缘体、电极、离子交换膜和其他 任何任选的膜和/或粘合层)上的层压，这些层的粘合使其难以通过试图分开激动剂储库而滥用该系统。适合用于储库基质中的疏水性聚
合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯和聚烯烃、橡胶、 共聚物如Kratot^、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺 如尼龙、聚氨酯、聚氯乙烯、丙蹄酸或甲基丙烯酸树脂，如丙烯酸或 甲基丙烯酸酯与醇的聚合物，该醇例如是正丁醇、正戊醇、异戊醇、 2-曱基丁醇、1-甲基丁醇、l-曱基戊醇、2-曱基戊醇、3-甲基戊醇、
2-乙基丁醇、异辛醇、正癸醇或正十二烷醇，其单独或与烯键式不饱 和的单体共聚合，该烯键式不饱和的单体如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙
烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷氧基甲基丙烯酰胺、N-烷氧基曱基曱基 丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺和衣康酸、N-分支的烷基马来酰胺酸， 其中烷基具有10-24个碳原子、乙二醇二丙烯酸酯、及其掺合物。以 上所列的大多数疏水性聚合物是可热熔的。其中，优选乙烯乙酸乙烯 酯共聚物。当药物或电解质在水合前存在于储库基质中时，药物或电 解质与亲水性聚合物基质组分的掺合可以通过机械方式实现，例如通
过碾磨、挤出或热熔混合。
产生的储库层然后可以通过例如溶剂浇注、挤出或熔解法来制 备。除了药物和电解质外，储库还可含有其他常规物质，如染料、颜 料、惰性填料和其他赋形剂。在一些优选的实施方式中，与拮抗剂储 库接触的电极是多孔的，或者含有不连续的缺口或孔，以帮助在系统 的某些滥用模式中释放拮抗剂(例如，整个系统在水中释放)。
拮抗剂储库(或层)也可以用类似于制备药物储库的基质或凝胶 材料制成。与用于药物储库的基质或凝胶相似，优选水凝胶作为制备 拮抗剂储库的材料。可以用于拮抗剂储库的水凝胶的制剂例如可以包 括约IO-30 wt %的聚乙烯醇、约O. 1-0. 4 wt %的树脂緩冲液、和约40-90 wt%、更优选约50-85 wt。/。的水。也可以包括诸如湿润剂、增稠剂等成 分。通过在约90。C-95。C的升高的温度下，在一个容器内将所有材料 至少混合约O. 5小时，制备基于聚乙烯醇(PVOH)的水凝胶制剂。然后 将热混合物倾注到泡沫模具中，在约-35 。C的冷冻温度下保存过夜， 以交联PVOH。在升温至室温后，获得韧性弹性体凝胶。其他储库层，
20如含有卣素离子源的储库14 2,可以由本领域技术人员通过类似的方 法用水凝胶制成。
拮抗剂储库也可以由具有疏水性聚合物的基质组成，只要在组合 物中存在使电流流动的亲水性物质，如离子树脂。同样，药物储库或 含有其他离子或组分的其他储库也可以用含有疏水性物质的基质制 成，只要在基质中含有亲水性物质使电流流动即可。
在某些方面，离子交换阻隔层基本上防止拮抗剂以及药物从其各 自的储库向另一个穿行。在阴离子交换膜中，固定的正电荷与膜结合， 并且抑制带正电荷的离子穿过膜，而允许带负电荷的离子通过。阳离 子交换膜排斥带负电荷的离子，而允许带正电荷的离子通过。尽管期 望离子交换膜阻断药物离子和拮抗剂离子，但是重要的是离子交换膜 允许与药物离子带相反电荷的离子通过，以使电流能够保持电转运过 程，并且该装置可以在一定时间内使用，优选地可达一天或更长。在 一些情况下，可以使用分子不紧密的离子交换膜或涂层，其中非电离 的药物分子(例如芬太尼碱)甚至非电离的拮抗剂分子(例如纳曲酮碱) 可以通过离子交换膜或涂层。在这些情况中，离子交换膜的离子性质 将阻止药物离子或拮抗剂离子通过。因此，使药物储库和拮抗剂储库 保持在适当pH下，在该pH下基本上所有拮抗剂、优选药物为离子形式。
优选地，拮抗剂制剂的pH使得拮抗剂几乎完全处于电离状态。实 际上在没有将离子驱动到皮肤的电场时，电离形式的皮肤渗透性远低 于中性或非电离形式的分子。带电拮抗剂的这种较差的皮肤渗透性使 得在带电拮抗剂存在于药物储库中，例如带正电荷的拮抗剂存在于阴 极储库中的实施方式中，拮抗剂储库能够直接与皮肤接触。在拮抗剂 与激动剂储库被离子交换膜分开的实施方式中，优选大多数拮抗剂是 电离的，因为非电离的分子能够自由通过离子交换膜。带电荷和不带 电荷种类的拮抗剂的分数与拮抗剂的pKa和制剂的pH直接相关。芬太 尼及其类似物的大多数拮抗剂呈现碱性pKa，范围为8到9.5 (例外的 是阿米苯唑，其pKa约为7)。在^氐于pKa约两个pH单位时，99%的麻醉 性拮抗剂分子带正电荷。在低于pKa大约三个pH时，99. 9%的分子带正电荷。优选地，拮抗剂储库制剂的pH至少比麻醉性拮抗剂的pKa低2个 pH单位，更优选比pKa低3个pH单位。甚至更优选地，为了与皮肤相容 并且不明显影响药物储库的pH，拮抗剂储库制剂的pH接近于药物储库 的pH。拮抗剂制剂的pH优选地低于约pH 6。更优选地，拮抗剂制剂的 pH在大约pH 2-6的范围内。甚至更优选地，拮抗剂制剂的pH在大约pH 3 - 6的范围内。类似的推理可以应用于其他药物和拮抗剂。
当激动剂是麻醉性止痛剂时，拮抗剂优选选自麻醉剂拮抗剂，优 选为盐形式，如HC1、 HBr、柠檬酸盐等。优选的化合物包括阿米苯唑、 环佐辛、左洛啡烷、曱基纳曲酮、辅酶I、纳美芬、纳洛酮、烯丙吗 啡、二烟酸烯丙吗啡和纳曲酮。可替代地，拮抗剂选自部分激动剂-拮抗剂。优选的化合物包括布托啡诺、纳布啡、那可汀和喷他佐辛。 这些拮抗剂在有关酸性pH下是离子的，带正电荷的。
当药物是阳离子时，例如是芬太尼或舒芬太尼盐时，可适用的离 子交换材料是具有侧链(pendent )阳离子基团的有机树脂，例如Rohm & Haas, Philadelphia, Pa出售的考来烯胺树脂。其他适用的氯化物 才对月旨是交联丙丈希酉臾才对月旨，^口Bio—Rod Laboratories, Richmond, Calif. 出售的Macroprep High Q Support树脂；交联聚苯乙烯树脂，如考来 烯胺树脂、Duolite A-7树脂、Amberlite IRA-68和IRA-958树脂，均 由Rohm & Haas, Philadelphia, Pa.出售；和表氯醇/四亚乙基三胺 冲对月旨，^口Upjohn Co. , Kalamazoo, Mich出售的考来^,〉发(Colestipol )。 这些离子交换材料可以制成在颗粒如含有被递送药物的拮抗剂的颗 粒上的膜、薄膜、片、涂层或沉积物。
当药物是阴离子时，离子交换材料也可以是具有侧链(pendent ) 阴离子基团的有才几树月旨( <列i口可乂人Rohm & Haas Corporation, Philadelphia, Pa购得的Amber 1 i te IRP-69磺酸化的笨乙烯和二乙烯 基苯的共聚物)。阳离子交换材料也可以制成在含有阴离子药物的拮 抗剂的颗粒上的膜、薄膜、片、涂层或沉积物。
阴离子和阳离子选择性膜的例子在Ballestrasse等人在 Journal of the Electrochemical Society, November 1987, Vol. 134No. 11， pp. 2745-2749上发表的文章"ACRYLIC ION-TRANSFER POLYMERS"中记载。另外一种合适的阴离子交换膜是苯乙蹄和二乙烯 基苯的共聚物与氯化三甲胺反应生成阴离子交换膜(见"Principles
of Polymer Systems" by F. Rodr iguez, McGraw-Hi 11 Book Co. ， 1979, pgs 382-390)。这些文章全文引入本文作为参考。对于阴离子交换膜 来说，高选择通透性特别需要强碱性阴离子官能性(如苯乙烯季铵型 阴离子交换树脂)，而对于阳离子交换膜来说，特别需要强酸性阳离 子官能性(如苯乙烯磺酸型阳离子交换树脂)。树脂通常与诸如聚乙 烯等聚合物和其他添加剂掺合，以生成离子交换膜。这种膜可以通过 供应商如Sybron Chemicals Inc获得。另外一种适合与带负电荷的药 物或拮抗剂一起使用的阳离子通透材料是磺酸化苯乙烯聚合物或磺 酸化氟碳聚合物，例如NafionTM。
本领域技术人员应当能够使用适当的离子交换膜制造本发明的 电极/储库部分。
为了在该系统的某些滥用模型(即试图从系统中分离激动剂储 库)过程中适当地释放拮抗剂，膜优选地构建有弱点(weak spot)， 弱点在这种尝试中容易破裂、断开或泄漏(与不是弱点的其他区域相 比)。例如，在膜的弱点处，阻隔层更容易破裂，因此当受试者试图 (例如采用应力或溶剂)滥用该药物递送系统时，弱点将优先破裂， 而使拮抗剂掺到激动剂储库中。然而，当系统在正常使用时，弱点具 有足够的完整性来防止拮抗剂释放，而导致在正常使用中的拮抗剂皮 肤吸收可以忽略。有许多方法可以产生弱点。例如，可以在制造过程 中容易地生成较薄的区域。较薄的点不会象膜其余部分那样有效地防 止离子迁移，但是这些较薄的点可能占离子膜总面积的极小部分，因 此其导致的拮抗剂通过该膜向与之相邻的激动剂或盐储库的扩散可 以忽略。例如，较薄区域沿一条线分布(其方式与容易撕开的穿孔纸 片相同)导致当存在分离激动剂储库的任何企图时膜将破裂。另夕卜， 膜可以含有向激动剂和/或拮抗剂储库内的物理延伸，以进一步防止 潜在滥用者试图在不掺杂拮抗剂的情况下分离(或取出)激动剂储库。本领域技术人员应当能够使用适当的离子交换膜制备本发明的电极/ 储库部分。
如前所述，在某些实施方式中，可以利用聚合非离子交换阻隔层 分离拮抗剂。例如，使用分子量截断值小于拮抗剂分子量的非离子微 孔膜(如透析膜)代替离子交换膜。典型地，拮抗剂的分子量至少为
约200 Da,通常大于300 Da。优选地，膜的分子量截断值应当为300 或更低，更优选200或更低，甚至更优选100或更低。因为激动剂药物 (例如芬太尼或其类似物)的分子量至少也为大约200 Da,通常大于 300 Da,因此相同的透析膜也抑制激动剂向拮抗剂储库内的扩散。当 拮抗剂为颗粒形式时，该实施方式也可以实施。此外，当^f吏用透析膜 作为阻隔层将激动剂区室与拮抗剂区室分开时，透析膜的分子量截断 值应当大到足以使小离子通过，从而使电流能够通过电极/储库部分， 以长时间保持离子转运效率，允许通过电转运递送激动剂。不同极性 的小无机离子的这种选择性通过可使电流流动，但是阻止拮抗剂和激 动剂通过。小无机离子的分子量通常小于IOO，通常小于50。优选地， 该膜的分子量截断值应当介于大约50和300之间，更优选约50至200。 使用透析膜能够防止拮抗剂渗漏，从而防止基本的拮抗剂释放，因而 在正常使用过程中拮抗剂的皮肤吸收被最小化/可以忽略。用来制造 透析膜的材料的例子包括火棉胶、玻璃纸、纤维素、再生纤维素、纤 维素酯如乙酸纤维素、其他纤维素衍生物、铜纺、和基于聚砜的聚合 物。各种分子量截断值的透析膜的制造在本领域中公知。
一种合适的电转运装置包括优选由银制成的阳极供体电极，和优 选由氯化银制成或者包括氯化银的阴极对电极。供体电极与含有阳离 子药物的盐(如芬太尼盐或舒芬太尼盐)的水溶液的供体储库电接触。 如上所述，供体储库优选为水凝胶制剂。对应储库优选地也包括含有 生物相容性电解质(例如水)溶液如柠檬酸緩沖液的水凝胶制剂。阳极 和阴极水凝胶储库优选地均具有约1至5 cm2、更优选约2至3 cm'的皮 肤接触面积。阳极和阴极水凝胶储库优选地具有约O. 05至0. 25 cm、 更优选约O. 15 cm的厚度。施加的电转运电流为约15 0ju A至约240ju A,这取决于所需的止痛效果。最优选地，施加的电转运电流在给药间期 是基本上恒定的DC电流。
在某些情况中，可能优选进一步将激动剂与拮抗剂分开，以避免 激动剂和拮抗剂在贮存、运输、处理和给患者应用药物递送系统过程 中可能的混合，以及减少滥用的可能性。 一种方法是使激动剂的位置 难以辨别。为了提取激动剂，滥用者必须提取阳极和阴极凝胶或者整 个系统。因此，这提供了将拮抗剂置于药物储库所处的电极/储库部 分以外的优点。
在一种优选实施方式中，以一种方式制造该系统，使得如果不参 照并追溯电连接来找出哪一 个是阳极哪 一 个是阴极的话，电转运系统 的阳极和阴极侧在视觉上不容易区别。该系统的几何形状优选地沿阳 极/储库部分和阴极/储库部分之间的轴对称。为了提高阳极和阴极的 相似性，两个电极优选地是银和氯化银的复合混合物来代替纯银和氯
化银。图8示出了这种系统，例如，其中麻醉性止痛剂存在于阳极区 室中，拮抗剂存在于阴极区室中。在图8中，阳极/储库部分150包括 与供体侧阳离子药物储库154接触的阳极电极l 52,而阴极/储库部分 156包括与对侧拮抗剂储库157接触的阴极电极158。阳极/储库部分 150和阴极/储库部分l56在外壳设置中可以类似于图2所示间隔。
更优选地，在正常使用中拮抗剂不直接接触皮肤，而是用阴离子 交换膜与皮肤接触胶分开。图9示出了这种实施方式，其中阴极/储库 部分160包括阴离子交换膜162，阴离子交换膜162将拮抗剂储库164 与含有缓冲液或盐的储库166分开。图10示出了另一种替代实施方式， 其中阴离子交换膜168也存在于阳极侧，将药物储库170与含有卣素来 源、緩沖液等的储库172分开，以提高阳极和阴极之间的相似性。
在一种替代实施方式中，为了进一步增加识别阳极区室的困难， 阳极区室由看起来象是或者就是图l中电转运系统下壳体的组成部分 的材料组成。激动剂药物位于阳极区室中，拮抗剂不存在于电极区室 中，而是存在于该系统的其他一些部件如电路板外壳中。更优选地， 拮抗剂位于患者无法直接接近的部件中。拮抗剂可以作为涂层或者作为压缩丸状物或其他任何制剂存在。
在 一 种替代实施方式中，拮抗剂存在于包装中而不是电转运系统中。
防止拮抗剂释放的阻隔层在将系统安置在病人上可达l天或更长
时间后，基本上防止拮抗剂从系统的释放；使在正常使用中拮抗剂的 皮肤吸收基本上最小化；并且在系统受到滥用时，例如在摄入或将该 系统的供体储库部分基本上浸入溶剂中时，提供拮抗剂与激动剂 一起 释放。该阻隔层允许水/溶剂进入拮抗剂储库，从而使得在系统受到 滥用时拮抗剂与激动剂一起释放。拮抗剂释放控制装置包括物理装置 如层、膜、薄膜、涂层、片、沉积物。在某些实施方式中，拮抗剂释 放的阻隔层结合在拮抗剂储库内，其释放速率受到Gale等人所述的 渗透爆发机制的支配。拮抗剂的释放速率受到多种因素的控制，如拮 抗剂储库内拮抗剂的量、拮抗剂的粒径、拮抗剂盐的渗透压、和拮抗
剂储库的聚合物基质的物理特性。
将拮抗剂与药物分开的阻隔层如离子交换膜可以具有0,01mm至
约2 mm、优选约O. 05 mm至约l mm、更优选约O. 1 mm至约O. 5 mm的厚度。
如前所述，在某些实施方式中，拮抗剂储库包括多粒子形式的拮 抗剂，其中每个拉子各自涂覆有基本上防止拮抗剂释放的聚合物材
料，其中聚合物材料优选为可热成型的材料。在另外的实施方式中， 拮抗剂储库包括涂覆有拮抗剂的小珠，其中，小珠可由玻璃或惰性或 不溶性聚合物形成，并且另外其中覆层小珠可任选地被基本上防止拮 抗剂释放的聚合物材料覆膜或分散在该聚合物材料中，其中该聚合材 料优选地是可热成型的材料。优选地这种涂覆有拮抗剂的颗粒与离子 交换阻隔层一起使用，该离子交换阻隔层将药物储库与拮抗剂储库分 开。小珠可具有任何形状、尺寸或形式，但是优选为小尺寸的，优选
酸甲酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。优选地，用于包封拮抗剂的聚合物材料具有低熔点，以允许固相 下拮抗剂的加工并且防止拮抗剂的降解。基本上防止拮抗剂释放的聚 合物材料的例子包括但不限于聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙 烯酸曱酯、聚丙烯酸曱酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯聚合物、及其共
聚物和混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯系嵌段共聚物(SIS、 SBS、 SEBS)、乙烯类共聚物如聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、 乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等、及其组合。
在另外的实施方式中，拮抗剂与离子树脂络合。离子树脂的例子 包括但不限于磺化聚苯乙烯树脂等。优选地，树脂含有磺酸官能团， 其在用拮抗剂碱中和时生成拮抗剂的磺酸盐。
拮抗剂储库包括当透皮止痛剂系统受到滥用时足以对抗药物 (即，止痛剂)和止痛剂的愉悦效果的量的拮抗剂。在激动剂储库中 激动剂(药物)的浓度优选为O. 05 wt %至20 wt %,更优选O. 1 wt °/。至 10 wt %。类似地，在拮抗剂储库中拮抗剂的浓度优选为O. 05 wt %至 20 wt %,更伊O选O, 1 wt %至10 wt %。
当水合时，拮抗剂储库可以具有大约O. 02 mm至大约2 mm、优选 0. 05至大约1 mm、更优选O. l至大约O. 5 mm的厚度。
在其他实施方式中，药物储库任选地可以含有其他成分如添加 剂、渗透增强剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、 载体、惰性填料、抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩 剂、和透皮领域公知的其他材料，只要这些材料在储库中以低于饱和 浓度存在。本领域技术技术人员可以添加这些材料。
优选地，本发明的药物递送系统包括使用材料的说明，对如何使 用电转运系统给出了说明，说明该系统含有药物的拮抗剂，以及如果 该系统受到滥用，则该拮抗剂将会释放。这种说明可以作为随装置提 供的插件、印刷在装置表面上、印刷在装有装置的包装上、或者以电 子形式提供，在调出时显示，例如在数据库中、在计算机中提供等。 这种说明将对潜在的滥用者提出警告或作为威慑，于是他们更可能设法发现替代者，而不是冒险接触拮抗剂。 药物的给药
本发明提供一种电转运透皮药物递送系统，其具有降低的滥用可 能性而不削弱将系统应用于皮肤时止痛剂的治疗性或有益效果。
该电转运透皮药物系统如以下的实施例所述制成。拮抗剂{诸库和 止痛剂储库如下文详述的按照已知方法制成。进行以下的实施例是为 了证明在正常使用中具有充分的止痛效果以及基本上可以忽略的拮 抗剂释放。然而，当实施例中的系统用模拟滥用的过程处理时，该系 统将以足以减少滥用潜力的速度释放拮抗剂。
实施例l
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH将pH调节为pH 5; 2)拮抗剂储库，含 有20 wt %聚乙烯醇、2 wt °/。盐酸纳曲酮和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64) 的水溶液；用NaOH将pH调节为pH 5; 3)在不连续区域中弱化的阴离子 交换膜(强碱性阴离子官能性，0. 2匪厚)(弱化区的厚度为O. 02mm， 占总膜面积的不到0. 1%，形成将膜分为4份的点线)，其将拮抗剂储库 与止痛剂储库分开；和4)银阳极，穿有3个孔(直径lmm)，并且接触 拮抗剂储库。阴极区室包括1)阴极储库，含有20 wt %聚乙烯醇、 0. 1 wt °/。氯化钠、0. 4 wt %杵檬酸三钠盐、0. 2 wt %柠檬酸和0. 2 wt% 氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4.5;和2)接触阴极储库的氯化银/ 碳黑/PIB (聚异丁烯)复合阴极。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶) 大小均为大约O. 600 mL,并且具有大约3 cn^的皮肤4妄触表面积。电极 与电源相连，当电源连通时，才是供在O. 17mA或0. 057 mA/cm2范围内的 稳定的电流。
实施例2
28制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20 wt %聚乙烯醇和2 wt %柠檬酸芬太尼的水溶液，pH 4; 2)拮抗剂储库，含有20 wt °/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸纳曲酮和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液；将pH调节为pH 4; 3)在不连续区域 中弱化的阴离子交换膜(强碱性阴离子官能性，0.2mm厚)(弱化区 的厚度为O. 02 mm，占总膜面积的不到O. 1%,形成将膜分为4份的点线)， 其将拮抗剂储库与止痛剂储库分开；和4)银阳极，穿有3个孔(直径l mm),并且接触拮抗剂储库。阴极区室包括1)阴极储库，含有20wt %聚乙烯醇、0.1 wt %氯化钠、0.4 wt %柠檬酸三钠盐、0.2 wt °/^宁 檬酸和O. 2 wt%氯化十六烷基吡咬的水溶液，其中用NaOH或HCl调节 pH为pH4.5;和2)接触阴极储库的氯化银/碳黑/PIB复合阴极。储库 凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小均为大约O. 600 mL，并且具有大 约3 cm2的皮肤接触表面积。电极与电源相连，当电源连通时，提供在 0.17 mA或O. 057 mA/cm2范围内的稳定的电流。
实施例3
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20 wt %聚乙烯醇、2 wt °/。盐酸芬太尼和2 wt % His-Glu二 肽的水溶液，pH5. 2; 2)拮抗剂储库，含有20 wt °/。聚乙烯醇、2 wt % 盐酸纳曲酮和2 wt 。/。的His-Glu二肽的水i容液，pH 5.2; 3)在不连续 区域中弱化的阴离子交换膜(强碱性阴离子官能性，0.2mm厚)(弱 化区的厚度为O. 02 mm，占总膜面积的不到O. 1%，形成将膜分为4份的点 线)，其将拮抗剂储库与止痛剂储库分开；和4)银阳极，穿有3个孔(直 径l mm)，并且接触拮抗剂储库。阴极区室包括1)阴极储库，含 有20 wt %聚乙烯醇、0.1 wt %氯化钠、0.4 wt %4宁檬酸三钠盐、0.2 wt %柠檬酸和0. 2 wt%氯化十六烷基吡啶的水溶液，其中用NaOH或HCl 调节pH为pH 4.5;和2)接触阴极储库的氯化银/碳黑/PIB复合阴极。 储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小均为大约O. 600 mL，并且具 有大约3 cm2的皮肤接触表面积。电极与电源相连，当电源连通时，提供在O. 17 mA或O. 057 mA/cn^范围内的稳定的电流。 实施例4
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，用NaOH将pH调节为pH 5;和2)接触激动剂储库的 银阳极。阴极区室包括1)拮抗剂储库，含有20wty。聚乙烯醇、2wt y。杵檬酸纳曲酮，pH 4;和2)接触拮抗剂储库的氯化银/碳黑/PIB复 合阴极。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小均为大约O. 600 mL, 并且具有大约3 cm2的皮肤接触表面积。电极与电源相连，当电源连通 时，提供在O. 17 mA或O. 057 mA/cm'范围内的稳定的电流。
实施例5
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH将pH调节为pH 5;和2)接触激动剂储 库的银阳极。阴极区室包括1)阴极储库，含有20 wt %聚乙烯醇、 0. 1 wt %氯化钠、0. 4 wt %柠檬酸三钠盐、0. 2 wt %柠檬酸和0. 2 wt% 氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4.5;和2)拮抗剂储库，含有"wt %聚乙烯醇、2 wt %盐酸纳曲酮、和O. 2 wt % polacrilin (IRP-64) 的水溶液；将pH调节为pH4.5; 3)在不连续区域中弱化的阴离子交换 膜(强碱性阴离子官能性，0. 2讓厚)(弱化区的厚度为O. 02 mm，占总 膜面积的不到0. 1%,形成将膜分为4份的点线)，其将拮抗剂储库与止 痛剂储库分开；和4)氯化银/碳黑/PIB复合阴极，穿有3个孔(直径l mm),并且接触拮抗剂储库。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大 小均为大约O. 600 mL,并且具有大约3 cm'的皮肤接触表面积。电才及与 电源相连，当电源连通时，才是供在O. 17 mA或O. 057 mA/cni2范围内的稳 定的电;庇。实施例6
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt °/。盐酸芬太尼和0. 2 wt % pol acri1 in (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH将pH调节为pH 5; 2)盐储库，包括20 wt %聚乙烯醇、2 wt % NaCl和0.2 wt % polacrilin (IRP-64)的水 溶液，其中用NaOH将pH调节为pH 5; 3)阴离子交换膜 (Sybron Chemicals Inc.),其将盐储库与止痛剂储库分开；和4)接触盐储库 的纟艮阳极。阴极区室包括1)阴极储库，含有20wt。/。聚乙烯醇、0.1 wt %氯化钠、G. 4 wt %柠檬酸三钠盐、Q. 2 wt 。/。柠檬酸和G. 2 wt"/。氯 化十六烷基吡啶的水溶液，pH4.5; 2)拮抗剂储库，含有20 wt %聚 乙烯醇、2 wt 。/。盐酸纳曲酮，0.2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶 液；将pH调节为pH4.5; 3)在不连续区域中弱化的阴离子交换膜(强 碱性阴离子官能性，0.2 mm厚)(弱化区的厚度为O. 02 mm，占总膜面 积的不到0. 1%，形成将膜分为4份的点线)，其将拮抗剂储库与止痛剂 储库分开；和4)氯化银/碳黑/PIB复合阴极，银阳极，穿有几个小孔， 并且接触拮抗剂储库。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小均为 大约O. 600 mL，并且具有大约3 cm'的皮^^妄触表面积。电^l与电源相 连，当电源连通时，提供在O. 17 itiA或O. 057 mA/cm2范围内的稳定的电 、'六
/"u 。
实施例7
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH将pH调节为pH 5;和2)接触激动剂储 库的银阳极。阴极区室包括1)阴极储库，含有20 wt °/。聚乙烯醇、 0. 1 wt %氯化钠、0. 4 wt 。/"宁檬酸三钠盐、0. 2 wt 。M宁檬酸和0. 2 wt% 氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH 4.5;和2)与阴极储库接触的氯化 银/碳黑/PIB复合阴极。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小均 为大约O. 600 mL，并且具有大约3 cm'的皮肤接触表面积。电极与电源相连，当电源连通时，提供在O. 17mA或0. 057 mA/cm2范围内的稳定的 电流。 一种含有IO wt %盐酸纳曲酮、20 wt %羟丙基甲基纤维素(HPMC) 和10wt %甘油水溶液的制剂(0. 2 g)作为薄膜施加到电路板外壳内部， 并在组装系统前干燥。
实施例8
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸芬太尼、0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，和微包封在呈现强碱性阴离子官能性的聚合树脂 中的l wty。盐酸纳曲酮，其中用NaOH将pH调节为pH 5;和2)^接触激动 剂储库的银阳极。阴极区室包括1)阴极储库，含有20 wt %聚乙烯
醇、o. i wt %氯化钠、o. 4 wt y^宁檬酸三钠盐、0, 2 wt %一宁檬酸和0. 2
wt。/。氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4. 5;和2)与阴极储库接触的氯 化银/碳黑/PIB复合阴极。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小 均为大约O. 600 mL，并且具有大约3 cm'的皮肤接触表面积。电极与电 源相连，当电源连通时，提供在O. 17 mA或O. 057 mA/cm2范围内的稳定 的电流。
实施例9
制造类似于图l所示的电转运系统。阳极区室包括1)激动剂储 库，含有20 wt °/。聚乙烯醇、2 wt %盐酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH将pH调节为pH 5; 2)拮抗剂储库，包 括20 wt %聚乙烯醇、2 wt %盐酸纳曲酮和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64) 的水溶液，用NaOH将pH调节为pH 5; 3)阴离子交换膜(强碱性阴离 子官能性，0. 2mm厚)，其将拮抗剂储库与止痛剂储库分开；和4)接 触拮抗剂储库的银阳极。阴极区室包括1)阴极储库，含有20 wt % 聚乙烯醇、0.1 wt %氯化钠、0.4 wt %柠檬酸三钠盐、0.2 wt %柠檬 酸和O. 2 wt。/。氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4. 5;和2)与阴极储库 接触的氯化银/碳黑/PIB复合阴极。储库凝胶(即阳极凝胶和阴极凝胶)大小均为大约O. 600 mL,并且具有大约3 ，2的皮肤接触表面积。 电极与电源相连，当电源连通时，才是供在O. 17 mA或O. 057 mA/cm'范围 内的稳、定的电流。
实施例IO
在每组6人的几组年龄为25-35岁的高加索男性志愿者中进行体 内实验。实施例1-9的电转运系统应用于受试者的上臂，以及从上面 除下。应用部位在系统应用之前用酒精擦拭。在系统应用后，每4小 时将电路连通(启动)IO分钟，总共16小时20分钟。就在应用系统之 前(O小时)以及在应用系统后的17小时内每小时从每名患者中采集 血样(10mL)。通过LC/MS测定芬太尼和纳曲酮的血浆浓度。与在不同 实验中对相同受试者静脉输注芬太尼或纳曲酮后的AUC相比较，通过 AUC (曲线下面积)计算来推断递送的剂量。结果证明每个20分钟的启 动期递送了标称40 (ig剂量的芬太尼(碱当量)。未观察到可检测的纳 曲酮递送(检测限度为标称5 pg的剂量)。
实施例ll
使用按照实施例1 -9制成的电转运系统研究在室温下浸入水中后 纳曲酮和芬太尼从系统中的释放。将整个透皮止痛剂系统浸入300 mL 蒸馏水中。在选择的时间间隔后，将系统转移到新的提取介质中。重 复该-捧作总共2 4小时。通过HPLC测定该提取介质中的纳曲酮和芬太尼 浓度。到24小时时，芬太尼的释放几乎是完全的。发现从实施例1-7 所述的系统释放显著量的纳曲酮(即大于剂量的20W 。
实施例12
利用根据实施例1-8制成的电转运系统的阳极和阴极储库部分研 究在室温下浸入水中后纳曲酮和芬太尼的释放。将阳极和阴极储库从 每个系统上分离下来，并一起浸入50 mL的蒸馏水中。在选择的时间 间隔后，将储库转移到新的提取介质中。该操作重复总共24小时。通过HPLC测定该提取介质中的纳曲酮和芬太尼浓度。到24小时时，芬太 尼和纳曲酮几乎完全从实施例1 -6所述的系统中释》文。
实施例13
利用根据实施例8制成的电转运系统的阳极和阴极储库部分研究 在尝试模拟滥用咀嚼模式后纳曲酮和芬太尼的释放。将阳极和阴极储 库置于玛瑙研钵中，用玛瑙扦对着研钵反复研磨。然后将阳极和阴极 储库一起浸入50 mL的蒸馏水中。在24小时温育后，通过HPLC测定4是 取介质中的纳曲酮和芬太尼浓度。到24小时时，芬太尼的释放几乎是 完全的。发现从储库中已经释放显著量的纳曲酮(即大于剂量的20%)。
实施例14
将按照实施例1-9制成的电转运系统以及不含拮抗剂的芬太尼电 转运系统呈现给一组大约24名男性及女性滥用者罪犯，他们自愿参与
这项调查。另外，给志愿者展示被动芬太尼透皮递送系统(011^§63^@)
和违禁药物(快克古柯碱)。当要求他们将喜欢滥用的系统/物质排序 时，大多数志愿者喜欢违禁药物。Duragesic系统较少有人喜欢，然 后是不含拮抗剂的电转运系统。当被问到他们是否试图滥用实施例1 到8所述的任一种系统时，大多数志愿者回答说不。只有少部分被调 查者提到只有在无法获得其他替代选择时才会尝试滥用这些系统。该 实施例是为了证明仅仅在系统中存在拮抗剂是对滥用的有力威慑。
而
不是限制本发明。因此，在具体实施中本发明能够进行许多改变，本 领域技术人员能够从本文的记载中推导出这些改变。所有这些改变和 修改被认为包括在本发明的范围内。本文件中引用或描述的每个专 利、专利申请和出版物的完整公开内容都引入本文作为参考。实施方 式从各个方面来说都是用来说明本发明，而不是限制本发明。应当理 解，在不背离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以实现本文公开方案的各个部分和组成的各种组合和变换。
权利要求
1.一种用于通过皮肤施用止痛剂的透皮电转运系统，该系统具有降低的止痛剂滥用潜力，包括(a)用于传导电流以驱动可电离止痛剂的止痛剂离子的电极；(b)含有止痛剂离子的止痛剂储库；(c)含有所述止痛剂的拮抗剂的拮抗剂源；和(d)阻隔层，所述阻隔层将所述拮抗剂源与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层对所述止痛剂离子和所述拮抗剂是基本上不可透过的，其中在系统受到滥用时，拮抗剂与止痛剂离子一起释放。
2. 权利要求l的系统，其中所述阻隔层是将阳离子拮抗剂与阳离 子止痛剂分开的阴离子交换阻隔层和将阴离子拮抗剂与阴离子止痛 剂分开的阳离子交换阻隔层中的 一 种。
3. 权利要求1-2中任一项的系统，其中所述止痛剂是阳离子药物， 所述阻隔层包括阴离子交换材料，所述止痛剂储库的pH为2至6。
4. 权利要求l-3中任一项的系统，其中所述止痛剂是阳离子药物， 所述阻隔层包括阴离子交换膜，所述止痛剂储库的pH为3至5，并且所 述止痛剂选自芬太尼及其类似物的盐。
5. 权利要求1-4中任一项的系统，其中所述阻隔层是不与电极或使用者的皮肤接触的离子交换膜。
6. 权利要求l-5中任一项的系统，其中所述阻隔层是离子交换材料，选自在拮抗剂储库上的层、膜、薄膜、涂层、片和沉积物，该阻 隔层具有弱区和欠弱区，当处于应力下或置于溶剂中时，弱区在欠弱 区之前优先-皮裂。
7. 权利要求l-3中任一项的系统，其中所述拮抗剂源包括含有拮 抗剂的颗粒，阻隔层是包裹拮抗剂的颗粒拮抗剂的涂层。
8. 权利要求l-3中任一项的系统，其包括拮抗剂层，该拮抗剂层 包括溶解在拮抗剂层中溶解的拮抗剂或者包括含有拮抗剂的颗粒，该 拮抗剂层比药物储库更靠近使用者的皮肤。
9. 权利要求1-8中任一项的系统，其中所述止痛剂是芬太尼及其 类似物的盐，并且所述止痛剂储库包含具有水凝胶的聚合物。
10. 权利要求1-6中任一项的系统，其中所述止痛剂储库包含芬 太尼的盐或舒芬太尼的盐，并且所述阴离子交换材料是设置在近层的 止痛剂储库与较远层的拮抗剂储库之间的阴离子交换膜，该阴离子交 换膜不接触皮肤或电极。
11. 权利要求1-10中任一项的系统，其中所述止痛剂是芬太尼或 其类似物的盐，该类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬 太尼和曲芬太尼；所述拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳 布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环 唑星及其药学上可接受的盐。
12. 权利要求1-ll中任一项的系统，其中所述止痛剂是芬太尼或 其类似物的盐，该类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬 太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；所述拮抗剂选自阿米苯唑、纳曲酮、甲 基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、 辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其药学上可接受的盐，并且其中所述阻 隔层选自在拮抗剂储库上的层、膜、薄膜、涂层、片和沉积物，该阻 隔层具有弱区和欠弱区，当处于应力下或置于溶剂中时，弱区在欠弱 区之前优先破裂。
13. 权利要求l-6中任一项的系统，其中所述阻隔层是透析膜。
14. 一种制造用于通过皮月夫施用止痛剂的透皮电转运系统的方 法，该系统具有降低的止痛剂滥用潜力，包括(a) 提供用于传导电流以驱动可电离止痛剂的止痛剂离子的电极；(b) 提供从电极到含有止痛剂离子的止痛剂储库的离子流动 路径；和(c) 提供含有所述止痛剂的离子拮抗剂的拮抗剂源，使该拮抗 剂源和止痛剂储库被基本上不能透过所述止痛剂离子和所述拮抗 剂的阻隔层分开，其中在系统受到滥用时，拮抗剂与止痛剂离子—起释放
15. 权利要求15的方法，包括如果所述离子拮抗剂是阳离子拮 抗剂则使用阴离子交换阻隔层将拮抗剂源和止痛剂储库分开，如果所 述离子拮抗剂是阴离子拮抗剂则使用阴离子交换阻隔层将其分开。
16. 阻隔层在含有适合电转运递送形式的可电离止痛剂的系统中 的应用，该系统包括用于传导电流以驱动可电离止痛剂的止痛剂离子 的电极、含有止痛剂离子的止痛剂储库、和含有所述止痛剂的离子拮 抗剂的拮抗剂源，使得拮抗剂源和止痛剂储库被基本上不能透过所述 止痛剂离子和所述离子拮抗剂的阻隔层分开，其中在系统受到滥用 时，离子拮抗剂与止痛剂离子一起释放。
全文摘要
本发明公开了具有低滥用潜力的透皮电转运药物递送系统。该系统使用离子阻隔层(112，124，130，140，162，168)，优选使用离子交换材料，来将药物(110，122，136，148，154，170)和拮抗剂分开，并且在系统受到滥用时提供拮抗剂(116，128，132，138，164)与激动剂一起释放。在一个优选实施方案中，阻隔层具有在应力下或置于溶剂中时破裂的弱区。在另一个优选实施方案中，阻隔层是透析膜。
文档编号A61N1/30GK101309724SQ200680006023
公开日2008年11月19日 申请日期2006年2月24日 优先权日2005年2月24日
发明者M·J·N·科米尔, R·V·帕德马纳布汉 申请人:阿尔扎公司