专利名称：：用于控制体外寄生虫包含氰氟虫胺的通用高载量浓缩组合物的制作方法
技术领域：
：无背景技木通常感染温血动物的节肢动物类体外寄生虫包括扁虱、螨、白虱、跳蚤、丽蝇、绵羊的体外寄生虫泰餚(L"c!7/a印.)、包括羊蜱蝇(绵羊虱蝇(MeZop/zflgwov!'mw))的叮咬昆虫和迁移性双翅目幼虫(诸如，牛身上的^艚慮訪^(//y/n^eAvna)和皮i存(DermafoWa)、马身上的,-存(GaWrap/u7iw)及啮齿动物身上的^^存(Cwfere&ras/;.))。氰氟虫胺(metaflumizone)可用于在温血动物中预防和控制由体外寄生虫引起的传染。此活性剂的局部投予是投予此化合物的优选方法。为在温血动物中提供抵抗体外寄生虫感染或传染的有用保护，需要使用具有相对高活性剂载量的调配物，但是所述调配物必须就物理性组成而言并且也就活性剂的化学稳定性而言是稳定的。氰氟虫胺是几种可用杀虫剂之一，已发现所述可用杀虫剂特别适用于控制动物(特别是伴侣动物，诸如狗、猫和马，以及家畜，诸如，牛、绵羊和山羊)身上的跳蚤和扁虱。因为其能在伴侣动物中提供不受跳蚤和扁虱影响的4-6周保护，所以其为特别有利的，但是如果能开发适当调配物，那么其将可能可用于许多其他生物种。可是，氰氟虫胺在许多溶剂中的不溶性和其在伯醇存在下的不稳定性使得其难以进行调配。本发明的一个目标是提供一种用于局部投予的通用组合物，其包含相对高的氰氟虫胺载量，而且其将提供不受体外寄生虫传染影响的保护。最有利的是调配物能起浓縮物作用，通过简单改变能将所述浓縮物延伸用于各种各样其他动物。因而，浓縮调配物能用作(例如)用于保护伴侣动物的小体积喷滴剂调配物，而进一步稀释物能用作用于家畜的常规浇泼剂产品，其中更进一步稀释物可用于通过气溶胶喷雾或泵喷雾用众多剂量体积传递的乳化喷雾且/或用于应用到饲料中。提供一种用于使用本发明组合物在动物且尤其为温血动物中预防或治疗螨或节肢动物类体外寄生虫传染的方法也为本发明的一个目标。本发明的另一个目标是通过局部应用活性剂长时段地减少或控制所述昆虫在温血动物中的增殖，其中调配物作用适度且温和足以避免投予后的有害皮肤反应，然而能在保护所需时间内保留在动物皮肤和/或皮毛中。根据以下所述的描述和所附权利要求书，本发明的这些目标和其他目标将变得更显而易见。
发明内容本发明提供用于局部投予的高载量浓縮组合物，其包含以重量体积比计的约5%至约25%的氰氟虫胺；约0%至约15%的桥接剂；约2%至约15%的表面活性剂；和约50%至约80%的载体溶剂。本发明进一步提供一种用于在温血动物中预防或治疗体外寄生虫感染或传染的方法，所述方法包含将杀螨或杀节肢动物类体外寄生虫有效量的本发明组合物局部投予所述动物。无具体实施例方式根据本发明，高载量浓縮组合物包含氰氟虫胺、可选桥接剂或穿透增强剂、表面活性剂和载体溶剂。本发明也提供一种通过局部应用前述调配物在温血动物中预防或治疗螨或节肢动物类体外寄生虫感染或传染的方法。本发明的优选高载量浓縮组合物包含以重量体积比计的约5%至约25%的氰氟虫胺；约0%至约15%的桥接剂；约2%至约15%且尤其为约2%至约8%的表面活性剂；和约50%至约80%的载体溶剂。在某些实施例中，组合物中包括约15%至约25%的氰氟虫胺，例如，约20%。在某些实施例中，包括约5%至约15%的桥接剂，例如，包括约10%。在某些实施例中，包括约50%至约60%的载体溶剂。尽管不希望受任何具体理论约束，但我们认为本发明组合物依靠表面活性剂与氰氟虫胺之间的物理和/或化学相互作用而具有必需的稳定性。还不知道相互作用的确切性质，但是显然表面活性剂使溶液中的氰氟虫胺稳定以便确保所得调配物随时间流逝保留所要物理特性，而不会丧失活性剂的效能。此外，调配物具有足够粘性以保留在动物皮肤和/或毛发上或其中，并且在所要时间段内释放。独特地，已发现能将这些高载量浓縮组合物进一步用来制备更稀的组合物以供以各种其他方式应用，即，用作用于大动物的浇泼剂、用作用于大动物或用于户外使用的喷雾剂及用作用于向处理下的动物添加饲料和/或供水的水可稀释的调配物。提供浓縮调配物具有双重优势，其能将所述浓縮调配物运往最终用户处以供稀释和使用，或运往中间调配者处以制备组合物。调配物中的高氰氟虫胺载量因而提供小体积的调配物以用作(例如)用于伴侣动物且尤其为猫的"喷滴剂"调配物。然后可将浓縮物通过适当有机溶剂稀释以供用作浇泼剂或用于喷雾中，或者将浓縮物用水进行稀释以提供饲料/水添加剂。在美国专利第5,543,573号和美国专利公开申请案第2004-0122075A1号中对氰氟虫胺以及其在兽医应用中的用途进行了描述，两专利案皆以引用的方式并入本文中。在化学上，氰氟虫胺已知为(EZ)-2-[2-(4-氰基苯基)-l-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰肼。适于用在本发明组合物中的桥接剂或穿透增强剂包括(但不限于)烷基甲基亚砜(诸如，二甲亚砜、癸基甲基亚砜和十四基甲基亚砜)；吡咯垸酮(诸如，2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯垸酮和N-(2-羟基乙基)吡咯垸酮)；月桂氮酮(laurocapram);和各种溶剂(诸如，丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和四氢糠醇)。其他桥接剂包括诸如L-氨基酸的两亲分子和脂肪酸。在We/nirtgfo":7TieSc/encetmd/Vacriceo//Via/vnacy,第19版(1995)，第1583页上对另外桥接剂进行了揭示。通常，在最终用途是用于局部应用的情况下以调配物的约10呢w/v的水平使用桥接剂，但是此水平可以变化，尤其当组合物的最终用途是用于口服投予时可以变化。用在本发明中的表面活性剂再次部分地视组合物的最终用途无论是局部还是口服皆可以为单一表面活性剂或者两种或两种以上表面活性剂的混合物。表面活性剂应无刺激性并且无毒。优选非离子低泡表面活性剂，诸如，醇烷氧基化物表面活性剂，其中由Uniqema以商品名SynperonicNCA810、830和850出售的那些醇烷氧基化物表面活性剂尤其适宜。其他可用表面活性剂为壬基酚乙氧基化物，其中优选由DowChemicalCompany以商品名TergitolNP出售的那些壬基酚乙氧基化物。包括适当选择的阴离子和阳离子表面活性剂在内的额外表面活性剂也能用在本发明调配物中。在诸如二辛基磺基丁二酸酯盐的阴离子表面活性剂中发现尤其可用的性质。通常，以组合物的约2%w/v至约15%w/v、尤其约2%w/v至约8%w/v的水平利用表面活性剂，但此在某种程度上可视组合物的最终用途而变化。在浓缩物的最终用途是作为喷雾调配物或作为水可分散饲料/水添加剂的状况下，可能需要添加另一种表面活性剂以确保稀释的调配物将为单一相。此确保喷雾将不堵塞喷嘴，并且活性剂将平均分散于整个稀释产物中。在所述状况下，可以将额外表面活性剂添加到浓缩调配物中或与稀释溶剂一起添加到最终用途调配物中。与有机溶剂稀释剂一起使用的特别可用表面活性剂为诸如以Cremophor③商品名出售的聚氧乙烯醚(polyoxyl)35蓖麻油的非离子表面活性剂。用于本发明组合物的载体溶剂可以为单一溶剂或溶剂的混合物。由于氰氟虫胺在伯醇存在下不稳定，所以优选溶剂为含有非羟基基团的溶剂，尤其为诸如Y-己内酯(也称为"羟基己酸内酯(caprolactone);乙基丁内酯；，乙基-正丁内酯；己内酯-l,4;4-羟基己酸Y-内酯或4-乙基-4-羟基丁酸内酯(tonkalide))的那些溶剂。视情况，诸如N，N-二乙基-间甲苯酰胺、桉树脑(eucalyptol)、二甲基异山梨醇、己二酸二异丙酯和/或乙酸l-甲氧基-2-丙基酯的其他所述溶剂能用于与，己内酯组合以构成载体溶剂。为制造本发明的高载量浓縮组合物，将氰氟虫胺溶解于载体溶剂以及如果需要添加到混合物中的表面活性剂和桥接剂中。所述组合物能接着用作高载量喷滴剂或进一步稀释以供另外使用。用于局部投予温血动物的尤其优选组合物包含以重量体积比计的约5%至约25%的氰氟虫胺；约10%的尤其为二甲亚砜的桥接剂；约2%至约8%的非离子低泡表面活性剂；和约50-60%的尤其为Y-己内酯的载体溶剂。本发明的高载量浓縮组合物可以进一步包含此项技术中己知的其他试剂，诸如，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、着色剂、抗氧化剂及其类似物。一般而言，这些试剂将以重量体积比计以达约2%的水平存在于所述组合物中。当局部投予时，在诸如牛、绵羊、马、骆驼、鹿、猪、山羊、狗、猫、鸟及其类似物的温血动物中，本发明组合物高度有效用于长时段地预防或治疗体外寄生虫感染和传染。用于应用于伴侣动物的典型剂量例如为用于狗的20mg/kg和用于猫的40mg/kg，但是将剂量降低到5mg/kg显示对诸如马和牛的大动物的功效。为帮助进一步理解本发明，呈现以下实例，主要为说明本发明的具体实施例。除如在权利要求书中所界定的外，不应认为本发明因此受到限制。实例1制备适于用作喷滴剂的氰氟虫胺高载量浓縮物将10gDMSO添加到40g7-己内酯中。将20g氰氟虫胺添加到这种溶剂混合物中。可以使用轻微加热(40'C)以促进溶解过程。在搅拌的同时，将6gSynperonicNCA830品牌的醇烷氧基化物表面活性剂添加到所得溶液中。用Y-己内酯使体积达到100ml。能将进行这样调配的组合物以"喷滴剂"(局部小剂量)处理形式应用于猫。在以下功效表中给出了此种调配物的功效处理后的天数<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实例2制备来自高载量浓缩物(实例l)的氰氟虫胺浇泼剂将足量的100mlY-己内酯添加到实例1中制备的25ml高载量浓縮物中。此提供具有充足氰氟虫胺和体积以在5mg/kg剂量率下处理5头各重200Kg的牛的浇泼剂调配物。实例3制备用作制备氰氟虫胺喷雾剂或饲料/水补充剂的浓縮物的高载量浓縮物将12.59g氰氟虫胺添加到使用轻微加热(大致40'C)的二甲基异山梨醇中。在搅拌的同时，向此溶液中添加109.92gCremophorEL(聚乙氧基蓖麻油，由BasfAktiengesellschaft出售)，接着添加足量的200ml乙酸l-甲氧基-2-丙基酯。存储所得溶液直至准备使用，此后能将其用水稀释以供用作喷雾剂(用水将17ml浓縮物稀释到3500ml)或用水稀释以供用作饲料/水添加剂(以大致相同比率)。将所述调配物用水稀释到氰氟虫胺浓度为10mg/kg(体重)，并且以1500毫升/动物应用于绵羊以测试氰氟虫胺对叮咬白虱的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实例4制备使用各种表面活性剂化学物质和溶剂系统(％w/v)的喷滴剂调配物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.一种用于局部投予的组合物，其包含以重量体积比计的约5％至25％的氰氟虫胺；约0％至约15％的桥接剂；约2％至约15％的表面活性剂；和约50％至80％的载体溶剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其包含约15%至25%的氰氟虫胺。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述表面活性剂为非离子低泡表面活性剂。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述表面活性剂以约2%w/v至约8%w/v的水平存在。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述桥接剂为二甲亚砜。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，其中所述载体溶剂为Y-己内酯。7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，其中所述载体溶剂为乙酸1-甲氧基-2-丙基酯。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的组合物，其另外含有达2%的一或多种防腐剂、着色剂、抗氧化剂或稳定剂。9.一种预防或治疗温血动物体外寄生虫感染或传染的方法，所述方法包含将有效量的根据权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物局部投予所述动物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述动物是选自由牛、绵羊、马、骆驼、鹿、猪、山羊、狗、猫和鸟组成的群组。11.根据权利要求9或权利要求IO所述的方法，其中所述组合物包含约5%至25%的氰氟虫胺；约10%的桥接剂；约2%至约8%的非离子低泡表面活性剂；和约50-60%的载体溶剂。12.根据权利要求9至11中任一权利要求所述.的方法，其中所述组合物包含Y-己内酯作为所述载体溶剂。13.根据权利要求9至12中任一权利要求所述的方法，其中将所述组合物进一步稀释以用作浇泼剂组合物。14.根据权利要求9至11中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含乙酸1-甲氧基-2-丙基酯作为所述载体溶剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述组合物进一步稀释以用作喷雾剂或词料/水添加剂。全文摘要本发明涉及包含氰氟虫胺(metaflumizone)、可选桥接剂、表面活性剂和适当载体溶剂的高载量浓缩组合物。所述组合物可以局部投予动物并且可用于在温血动物中长时间地预防或治疗体外寄生虫传染。另外，其可以进一步稀释以提供其他类型的可用于局部和口服投予的调配物。文档编号A61K31/175GK101180043SQ200680018133公开日2008年5月14日申请日期2006年5月18日优先权日2005年5月24日发明者罗伯特·B·奥尔布赖特,肖芭恩·萨布尼斯申请人:惠氏公司