专利名称：多利培南水溶液的制备方法
多利培南水溶液的制备方法
,页域
本发明涉及制备多利培南水溶液的方法。更具体地，本发明涉及包,续
加热以溶解多利培南(doripenem) 7jC悬浮液的制备多利培南7K溶液的方法。
背景技术：
作为抗菌剂，已知具有如下结构的化合物(下文中称为多利培南，(+)-(4R， 5S, 6S)-6-[(lRH-羟乙蜀斗甲基7-氧代-3-[[(3S, 53"-氨磺酰氨基甲掛比咯烷-3-蜀硫]-1-驗双环[3.2.0庚-2-膝2-羧酸)(专利文献1 )。
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通常，为了溶解化合物的悬浮液(也称作浆液(sluny))，通过加热对悬浮 、 行溶解的方法是已知的。
在加热步骤中，连续加热方法以及间歇式加热方法都是已知的。连续加热 方法是一种仅使所需的量通过加热到目标温度而溶解，而大部分置于冷却环境 下，将其依次重复，最终收集加热和溶解的产物的加热方法。相反，间歇式加 热方法是一种使该悬浮液，经历热负荷以至 达到目标温度的加热方法。
例如，对于对热不稳定的化合物，其，量会受到温度和在'M环境下暴 露时间的影响。即，当制备溶解了热不稳定的化，的溶液时，在间歇式的情 况下，全部浆液经历热负荷，该化合物的，进行至该化合物达到目标温度， 并溶解。相反，在连续方式的情况下，通过将全部浆液置于冷却环境下，防止 了化合物的，早，使浆液一点一点地快速升温、溶解，溶解后糊七合物快速冷
却和结晶，因此该化合物的爐可被限制到劇氐。
如果舰以间歇方式升高驗将桨、 #溶解，与连续升高鹏相比，例
如，根据娜莫，浆液至哒目标as^需的时间约为i/20。
另外，作为育滩通皿续加热方法加热溶液的连续加热和溶解设备，可以 ^ffl市售机器。
另外，在专禾忟献2中，作为含有药物悬浮液的药物组合物的灭菌方法，
描述了包括下述步骤的方法快速将该药物组合物从环境温度加热到髙温的步
骤、在该高温或更高、温度下保持药物组合物一定时间的步骤、以及快速冷却该 药物组合物到环境，的步骤。 [专利文献1]
日本特许第2,542,773号 [专利文献2]
日本特表2004-513749号
发明内容
本发明人发现多利培南是热不稳定的。因此，制备多利培南7K溶液时，防 止多利培南的，是重要的。也就是说，需要一种在防止多利培南热，的同 时制备多利培南水溶液的方法。
作为在防止多利培南热爐的^(牛下制备多利培南水溶液的方法，本申请 人做出了以下的发明。
也就是说，本发明涉及
(1) 制备多利培南水溶液的方法，其包括M使用由盛装悬浮液的容器、 连续加热和溶解设备和用于回收水溶液的容器构成的溶解装置，用连续加热和 溶解设备加热以使多利培南的7K悬浮液溶解，
(2) (1)所述的制备多利培南水溶液的方法，其中将所述水悬浮液， 有多利培南水悬浮液的盛装容器连续供给到连续加热和溶解设备中，在该连续 加热和溶解设备中将该水悬浮液加热和溶解，并从该连续加热和溶解设备3^卖 回收多利培南水溶液，
(3) (2)所述的制备多禾IJ培南水溶液的方法，其中所述多利培南水悬浮 液以4^8 L/min通过具有50 70。C的加热源的内径为20~26 mm、长度为25 30 m
的连续加热和溶解设备，
(4) 制备多利培南一水合物的方法，其包括通过上述(1) (3)中任 —项所述的方法制备多利培南水溶液的步骤、和从该水溶液中结晶多利培南二
7K合物的步骤；以及干燥该二水合物晶体的步骤，
(5) 制备多利培南水溶液的方法，其包括ii^续加热多利培南7jC悬浮液。 根据本发明，肖,防止加热导致的多禾峭南的分解，肖辦有效地制备多利
培南水溶液。
图1显示在连续加热和溶解设备的各位置的多利培南残留率。
图2显示40度下多利培南的， 曲线。 图3显示50度下多利培南的，曲线。 图4显示60度下多利培南的^^曲线。 图5显示在间歇式的情况下多利培南的残留率。
具体实施例方式
本发明是制备多利培南水溶液的方法，包括Mil^续加热溶解设备加热以 溶解多利培南的水悬浮液。
"多利培南"是一种在日本纟射午第2，542，773号中描述的有下述结构的化合 物，已知是一种抗菌剂。化学名称为(+>(4民53,65>6-[(111)-1-羟乙闺4-甲基7-氧代-3-[[(3S, 5S)-5-氨磺酰氨基甲蜀吡咯烷-3-基]硫]-1-驗双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
羧酸)。
多利培南水悬浮液"是指多利培南悬浮于水中形成的液体，例如，以50
60 g/lL水的比例混合多利培南的7jC悬浮液。，用于本发明的多利培南7尺悬浮 液储存在室温(约15 25°C)鞭低的Mit以抑制多利培南的儘。例如，优 选将该水悬浮液7賴卩到1(TC^低皿。另外，本发明适M由大量多利培南 水悬浮液制备大量多利培南水溶液。例如，〗顿200 500 L的水悬浮液。另外， 该水悬浮液可以含有水以外的有机自lj，只要该悬浮液处于多利培南悬浮的状 态即可。在这种情况下，最终得到的多利培南7jC溶液也可以含有水以外的有机 翻。
"用连续加热和溶解设备加热和溶解"是指并不一次加热大量的水悬浮液， 而是从大量的水悬浮液分离出一部分水悬浮液，用连续加热和溶解设备加热该 分离出的水悬浮液，使多利培南依次溶解，以及溶解后立即从该连续加热和溶 解设备中排出多利培南的水溶液。通过连续加热、及回收和冷却水溶液，可以 抑制多利培南的^ ，并有效地制备多利培南水溶液。
例如，可以通过如下方法制备多利培南水溶液将多利培南7j^悬浮液^A 盛装容器中，从存放在可以抑制分解的低温环境中的盛装容器将多利培南水悬 浮液连续供给至连续加热和溶解设备中，在该连续加热和溶解设备中加热所供 给的多利培南水悬浮液以使多利培南溶解，并从该连续加热和溶解设备中连续 排出多利培南水溶液。
加热和溶解时的温度优选为50 70°C，特别优选为50 60°C，更,为 50 55°C。水悬浮液在连续加热和溶解设备中的滞留时间优选为130 160秒。 另外，最佳的滞留时间根据加m度而变化。
作为连续加热和溶解设备，可以使用市售的。通过使用该连续加热和溶解 设备，可以制备多利培南水溶液，同时避免导致不可接受的多利培南^早的过 度加热。也就是说，通过^ffi连续加热和溶解设备，M在高温但在短时间内 对多禾赔南进行加热，可以抑制多利培南的儘。用于盛装多利培南7K悬浮液 的盛装容器可由例如不锈钢构成，以及可以盛装例如280 L的容积。可供替代 选择的，可以使用肖,盛装同样程度容积的反应容器。该盛装容器可以具有温 度调节功能以抑制多利培南在水悬浮液中的分解。作为连续加热和溶解设备， 优选内径为20 26mm (例如25mm)、长度为25 30m (例如28m)的连续加 热和溶解设备。可以使用不锈钢制的连续加热和溶解设备。用于回收多利培南 水溶液的回收容器由不鄉构成，可以盛装例如280 L的容积。另外，可在回
收容器中进行多利培南的结晶。回收容器可以具有温度调节功能以抑制多利培 南在水溶液中的懒军。
向连续加热和溶解设备供给多利培南水悬浮液可以通过加压供给或泵进
行。例如，当^ffi直径为23mm、长度为28 m的连续加热和溶解设备时，水悬 浮液的流速可以为约4 8L/min (例如6L/min)。
可供替代的选择是，多利培南水悬浮液的盛装容器设置在连续加热和溶解 设备的上部，多利培南水溶液的回收容器设置在连续加热和溶解设备的下部， 向连续加热和溶解设备供给多利培南水悬浮液可以通过自然下落进行。此时， 下落的速度可以与使用加压供给或泵时的程度相同。.
本发明包括制备多利培南一水合物的方法，该方法包括通iih述方法制备 多利培南水溶液，和进一步地，从所得到的多利培南水溶液中结晶出多利培南 二水合物，以及干燥该二水合物结晶(例如在5(TC减压干燥)的步骤。结晶在 室温或冷却下完成。结晶前，可以进行j顿过滤器过滤多利培南水溶液的过滤 作业。在W001/072750中公开了ffiil从多利培南水溶液中结晶出多利培南二水 ，、和千燥二水合物晶体(例如在5(TC鹏千燥)帝恪多利培南一水合物。
本发明包括多利培南水溶液的制备方法，该方法包括连续加热多利培南7乂 悬浮液。本发明的方法是指将多利培南水悬浮液Mil^续加热方法而不是间歇 式加热方法而过度加热，从而制备多利培南水溶液的方法。具体地，实施例包 括通过用连续加热和溶解设备进行加热而连续加热多利培南水悬浮液制备多利 培南水溶液的方法，但是本发明的方法并不特别限定于使用连续加热和溶解设 备，只要^ilii连续加热方法即可。
实施例1
将多利培南7R悬浮液(15.5 kg的多利培南与280 L水混合得到的水悬浮液) 冷却至1(TC或更低温叟，以抑制在等待过程中的，。该7jC悬浮液以约6 L/min ilil具有约6(TC的加热源的内径为约23 mm、长度约为28 m的连续加热和溶 解设备，在通过该机器的过程中进疗温度的升高和溶解，在溶解机器的出口得 到约55。C的多利培南水溶液。在连续加热和溶解设备的28m，，多利培南分 解度约为0.2%。图1显示在连续加热和溶解设备^h位置处的多利培南残留率。
参考例1
在40。C、 50。C或6(TC研究多利培南在多利培南7K溶液中的爐。结果，在 这些温度下多利培南随时间推移分解。图2、图3和图4显示在各温变下多利培 南的懒早曲线。
参考例2
将多禾U培南7乂悬浮液(15.5 kg的多利培南与280 L 7JC混合得到的水悬浮液) y辨瞎l(TC或更低鹏，以抑帝赃等待ill呈中的儘。将该7乂悬浮M接用约 6(TC的载热体进行溶解，得到约为55"C的多利培南7K溶液。在多利培南溶解后 立即测定多禾鹏南的懒军度，约为7%。图5显示在间歇式的情况下多利培南的
残留率。
权利要求
1.制备多利培南水溶液的方法，其包括通过使用由盛装悬浮液的容器、连续加热和溶解设备和用于回收水溶液的容器构成的溶解装置，用连续加热和溶解设备加热以使多利培南的水悬浮液溶解。
2. 权利要求1所述的制备多禾鹏南水溶液的方法，其中从盛有多利培南7jC 悬浮液的盛装容器将该水悬浮液连续供给到连续加热和溶解设备中，在该连续 加热和溶解设备中将该水溶液加热和溶解，并从该连续加热和溶解设备中连续 回收多利培南水溶液。
3. 权禾腰求2所述的伟恪多利培南水溶液的方法，其中多利培南水悬浮液 以4 8 L/min通过具有50 70"C的加热源的内径为20 26 mm、长度为25 30 m 的连续加热和溶解设备。
4. 制备多利培南一水合物的方法，其包括通过权利要求1 3中任一项所 述的方法制备多利培南水溶液的步骤、和从该水溶液中结晶多利培南二水合物 的步骤、以及干燥该二水合物晶体的步骤。
5. 制备多利培南水溶液的方法，其包括连续加热多利培南水悬浮液。
全文摘要
本发明发现了制备多利培南水性溶液同时抑制多利培南热分解的方法。发现通过连续加热多利培南水悬浮液能够抑制多利培南的热分解，并发现能够制备多利培南的水溶液。
文档编号A61K31/407GK101180051SQ20068001808
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月25日 优先权日2005年5月26日
发明者中西勇夫 申请人:盐野义制药株式会社