曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型的制作方法

专利名称：：曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型的制作方法曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型发明领域用"C"指受试者血浆或血清中的药物浓度，常用质量/单位体积表示，通常为纳克/毫升。为方便起见，本文将该浓度称为"药物血浆浓度"、"血浆药物浓度"或"血浆浓度，，，包括在任何合适的体液或组织中测定的药物浓度。将给予药物后任何时间的血浆药物浓度称为C时间，如C9h或C24h等。用"脂肪酸"指通式CHg(C;HJCOOH的任何有机酸，其中烃链饱和(x二2n，如棕榈酸CH3C,4H^COOH)或者不饱和(单不饱和的，x=2n-2,如油酸CH3C,6H3。COOH)。100040]用"加巴喷丁"指加巴喷丁及其药学上可接受的盐。用"含加巴喷丁的物质"指物质内所含主要药理学实体是加巴喷丁的物质。因此，此类物质包括但不限于改善下G丄吸收的加巴喷丁与烷基硫酸盐的复合物；和力口巴喷丁前药。00041!用"加巴喷丁当量"指含加巴喷丁的物质中实际的加巴喷丁部分。因为各种形式含加巴喷丁的物质的分子量不同，所以根据物质重量描述剂型的剂量容易混淆。优选将剂量称为加巴喷丁当量，即该物质中加巴喷丁的重量当量。例如，月桂基硫酸加巴喷丁的分子量是437.64,但加巴喷丁的分子量是171.24。为了给予100mg重的加巴喷丁当量，人们需要给予255.6mg月桂基硫酸加巴喷丁。因此，本发明的某些实施方案可包括含加巴喷丁当量范围为约50mg至约2000mg，优选为约50mg至约900mg,更优选为约100mg至约600mg的剂型。具体剂型可将约40mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、多当量的重量比范围为约0.80:1至约5.5:1。16.权利要求12的口服剂型，其中口服剂型包括渗透口服剂型。17.—种口服控制递送剂型，包含含有可控制地递送以下物质的结构的口服控制递送给药结构(i)含加巴喷丁的物质，和(ii)曲马多;其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，其释放率满足以下关系Rate0-3=(1/F)*Rate3-I0其中Rate。，3代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate^代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F=X/Y，其中X=加巴喷丁的结肠生物利用度，Y-加巴喷丁的上胃肠道生物利用度。18.权利要求17的口服剂型，其中曲马多包括盐酸曲马多。19.权利要求17的口服剂型，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。20.—种方法，包括(l)提供一种口服剂型，包含包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；和其中口服剂型内加巴喷丁当量:曲马多当量的重量比范围为约0.75:1至约6.5:1;和其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，在口服剂型单次给予患者后，其递送率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25%加巴喷丁Cmax;和000501用药物的"释放的速率"或"释放率"指每单位时间从剂型内释放的药物量，如每小时释放的毫克药物(mg/hr)。通常测定的剂型的药物释放率是体外药物释放率，即在适当条件下和在合适的液体中测定每单位时间从剂型释放的药物量。用"平均释放率"指在特定时间段测定的平均释放率。在优选实施方案中，该时间段从给药后某点开始，在剂型内药物呈相对线性部分释放的过禾呈中持续。用于本文时，在特定时间4f到的药物释放率指在完成释放率测试后特定时间得到的体外释放率。A^所述剂型已经释放剂型内特定百分数药物的时间称为"Tx"值，其中"x"指已经释放的药物百分数。例如，评估从剂型释放药物的常用参考测量值是已经释放剂型内70%药物的时间。将该测量值称为剂型的"T70"。优选T70大于或等于约8小时，更优选T70大于或等于约12小时，还更优选T70大于或等于约16小时，最优选T70大于或等于约20小时。在一个实施方案中，T70大于或等于约12小时且小于约24小时。在另一个实施方案中，170大于或等于约8小时且小于约16小时。用"残基结构元件"指通过与另一种化合物、化学基团、离子、原子等相互作用或反应而改变的结构元件。例如，羧基结构元件(COOH)与钠相互作用形成羧酸钠盐，COO-是残基结构元件。00055]用"溶剂"指可完全或部分溶解各种其它物质的物质。在本发明中，优选溶剂包括水性溶剂和介电常数小于水的溶剂。优选介电常数小于水的溶剂。介电常数测量溶剂的极性，示例性溶剂的介电常数在表1显示。表l:示例性溶剂的特征<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>用"结构元件"指(i)大分子的部分和(ii)具备可分辨的化学官能度的化学基团。例如，化合物上的酸性基团或碱性基团是结构元件。f00058用"物质"指具有具体特征的化学个体。用"紧密离子对"指在生理pH和在含水环境下，不容易与紧密离子对环境中可能存在的其它疏松配对或游离的离子互换的一对离子。可用放射性标记和NMR或质i普在生理pH和水环境中检测紧密离子对成员与另一个离子互换的缺乏，用实验发现紧密离子对。还可用反相HPLC在生理pH和水环境中检测离子对分离的缺乏，用实验发现紧密离子对。用"转运部分"指能够与药物形成复合物的化合物或者是已经形成的化合物的残基，其中与未复合的药物相比，转运部分可改善药物跨上皮组织的转运。转运部分包含疏水段和一种(多种)酸性、碱性或两性结构元件或者一种(多种)酸性、i成性或两性残基结构元件。在优选实施方案中，疏水段包含烃链。在一个实施方案中，碱性结构元件或碱性残基结构元件的pKa大于约7.0,优选大于约8.0。根据它们的个体碱性结构元件或碱性残基结构元件或者它们的酸性结构元件或酸性残基结构元件分析两性结构元件或两性残基结构元件，取决于如何与药物部分形成复合物。000641在更优选的实施方案中，转运部分包含药学上可接受的酸，包括但不限于羧酸及其盐。在实施方案中，转运部分包含脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯曱酸或其盐、富马酸或其盐或者水杨酸或其盐。在优选实施方案中，脂肪酸或其盐包含6-18个碳原子(C6-C18),更优选8-16个碳原子(C8-C16),甚至更优选10-14个碳原子(C10-C14),最优选12个碳原子(C12)。在另一个更优选的实施方案中，转运部分包含药学上可接受的伯胺或其盐，特别是脂族伯胺(饱和及不饱和)或其盐、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因、胆碱、三羟曱基氨基曱烷、葡曱胺、镁、铝、钙、锌、烷基三曱基氬氧化铵、烷基三曱基溴化铵、苯扎氯铵和千索氯铵。还可用其它药学上可接受的化合物，包l舌仲或叔胺及其盐和阳离子表面活性剂。100067]用"加巴喷丁的上胃肠道生物利用度，，指将含加巴喷丁的物质给予上胃肠道得到的AUCmf除以将含加巴喷丁的物质静脉内给药得到的AUCinf。用"窗"指持续时间明确的一段时间。窗优选在将剂型给予患者的时间或者其后任何时间开始。例如，在一个实施方案中，窗的持续'时间可以为约12小时。在优选实施方案中，窗可以在不同时间开始。例如，在优选实施方案中，窗可以在给予剂型后约1小时开始，持续时间可以为约12小时，指该窗将在纟^予剂型后约1小时开放和在给予剂型后约13小时关闭。用"0级血浆分布图，，指在特定时间间隔中特定药物在患者血浆中的量基本平坦或不变。通常，表现0级血浆分布图的药物的血浆浓度从一个时间间隔至后续时间间隔的改变不超过约30%且优选不超过约10%。II.改善神经性疼痛的治疗本发明者已经意外发现用本文提出的控制递送方法用递送曲马多和加巴喷丁的物质、组合物、剂型和方法可解决上文讨论的本领域的问题。此类物质、组合物、剂型和方法治疗神经性疼痛可能还对其它形式疼痛特别有用。已经报道(Cundy等，2004)将单剂量25mg/kg加巴喷丁给予6只雄性Sprague-Dawley大鼠后所得下列加巴喷丁药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>治疗神经性疼痛的平均剂量是每天210mg(Harati等，1998)，但在另一项研究中个体剂量在每天200-400mg之间变动(Sindrup等,1999)。作为优选实施方案的一部分，已经回顾/概述人药动学数据(Grond和Sablotzki2004)。多数在200mg或以下研究曲马多药动学。在一项指定400mg曲马多的药动学研究中，药动学参数、C匪和AUCinf显得与剂量成比例。每天2次给予100mg曲马多5天之后，稳态的C隨是414昭/L和AUC。^是2970pg*h/L。在对曲马多立即释放胶嚢(每天4次给予50mg)和曲马多的新调节释放制剂(每天1次给予200mg)的研究(Makmne等.2004)中，已报道(+)和(-)曲马多的稳态药动学<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在Codd公开的Chung模型中，盐酸曲马多和加巴喷丁的ED50分别是94.47和439.50mg/kg。对于人，曲马多和加巴喷丁治疗神经性疼痛的平均有效剂量是200和1800mg/天。因此，曲马多在大鼠和人中都比加巴喷丁有效，但比率不同。发现对于Chung模型有益的0.9:0.1EDf!O数值比是加巴喷丁:曲马多质量比为0.52，或者加巴喷丁:盐酸曲马多质量比为0.455。因此，本发明者已经制备将Codd的质量比调节成包括相对种间功效的模型，改变Codd报道的曲马多当量和加巴喷丁当量的相对质量。本发明者已经选择一系列相对功效用于选择本发明的重量比。用于模型中的参考文献包括Cundy,K.C,T.Annamalai,L.Bu,J.DeVera,J.Estrela,W.Luo,P.Shirsat,A.Torneros,F.Yao,J.Zou,R.W.Barrett和M.A.Gallop(2004)."XP13512[(士)-l-([(-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl)-l-cyclohexaneAceticAcid]，ANovelGabapentinProdrug:II.ImprovedOralBioavailability,DoseProportionality,andColonicAbsorptionComparedwithGabapentininRatsandMonkeys."JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics311(1):324-33.Gidal，B.E,,J.DeCerce，H.N.Bockbrader,J.Gonzalez,S.Kruger,M.E.Pitterle,P.Rutecki和R.E.Ramsay(1998)."GabapentinBioavailability:EffectofDoseandFrequencyofAdministrationinAdultPatientswithEpilepsy."EpilepsyResearch31(2):91-9.Grond,S.和A.Sablotzki(2004)."ClinicalPharmacologyofTramadol."ClinicalPharmacokinetics43(1":879-923.Harati,Y.,C.Gooch,M.Swenson,S.Edelman,D.Greene,P.Raskin,P.Donofrio,D.Cornblath,R.Sachdeo,C.Siu和M.Kamm(1998)."Double-BlindRandomizedTrialofTramadolfortheTreatmentofthePainofDiabeticNeuropathy."Neurology50(6):1842-6.Liu,H,C,S,M.Jin和Y,L.Wang(2003)."Gender-relateddifferencesinPharmacokineticsofenantiomersoftrans-tramadolanditsmetabolite,trans-O-demethyltramadol,inrats."ActaPharmacologicaSinica24(12):1265-9.Malonne，H.,B.Sonet,B.Streel,S.Lebrun,S.D.Niet,A.Sereno和F.Vanderbist(2004)."PharmacokineticEvaluationofaNewOralSustainedReleaseDosageFormofTramadol."BritishJournalofClinicalPharmacology57(3):270-8.Sindmp,S.H.,G.Andersen,C.Madsen,T.Smith,K.Br0sen和T.S.Jensen(1999)."TramadolRelievesPainandAllodyniainPolyneuropathy:aRandomised,Double-Blind,ControlledTrial."Earn83(1):85-90.这些意外的结果已经被发现应用于许多种类药物部分，包括含碱性结构元件或i成性残基结构元件的药物部分。本发明的意外结果还应用于含两性结构元件或两性残基结构元件的药物部分。此类药物部分的实例包括加巴喷丁，总体公开于2004年10月29日提交的美国专利申请序列号10/978,136。OOOlOlj尽管不希望受具体机制的约束，但本发明者有下列理由当极性(以溶剂的介电常数表示)增加时，这种效应更明显。根据Coulomb's定律，在介电常数(e)的介质中分开距离(r)的电荷为(ql)和(q2)的两个离子之间的力是F=—(方程2)其中s。是空间的电容率常数。该方一呈显示介电常数(s)对疏松离子对在溶液中的稳定性的重要性。在高介电常数(e=80)的水溶液中，如果水分子攻击离子键并分离反电荷离子，则,争电吸引力明显减少。本发明复合物可由各种药物和转运部分组成。一般来讲，首先选择药物部分，然后选择适当的转运部分形成本发明的复合物。技术人员在选择转运部分时要考虑多种因素，包括但不限于转运部分的毒性和耐受性、药物部分的结构元件或结构元件残基的极性、药物部分的结构元件或结构元件残基的强度、转运部分的结构元件或结构元件残基的强度、转运部分可能的治疗优点。在某些优选实施方案中，转运部分的疏水段包含疏水链，更优选烷基链。这种烷基链通过从立体上保护离子键免受极性溶剂分子的攻击，可有助于促进复合物的稳定性。aminomethyl)-l-cyclohexaneaceticacid],anovelgbapentinprodrug:I.Design,synthesis,enzymaticconversiontogabapentin,andtransportbyintestinalsolutetransporters."JPharmacolExpTher.2004Oct;311(l):315-23,和KCCundy等，"XP13512[(+/-)-l-([(a-isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl)-l-cyclohexaneaceticacid],anovelgbapentinprodrug:II.Improvedoralbioavailability,doseproportionality,andcolonicabsorptioncomparedwithgabapentininratsandmonkeys."JPharmacolExpTher.2004Oct;31l(l):324-33。许多剂型都适用于本发明。可根据递送需要剂量曲马多和含加巴喷丁的物质的任何设计构成和配制剂型。在某些实施方案中，剂型可口服给药，大小和形状呈常规片剂或胶嚢。可根据各种不同方法制备口服给药的剂型。例如，可将剂型制备成扩散系统(如储罐装置或骨架装置)、溶解系统(如胶嚢化溶解系统(包括例如，"微时丸剂(tinytimepills)"和珠))和骨架溶解系统，以及组合扩散/溶解系统和离子交换树脂系统，如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，1682-1685页(1990)。本发明提供曲马多和含加巴喷丁的物质的控制递送液体制剂，用于口服渗透装置。本领域已知递送液体制剂的口服渗透装置和使用它们的方法，例如，描述和要求于ALZA公司拥有的下列美国专利中6,419,952、6,174，547、6,551,613、5,324,280、4,]11,201和6,174,547。使用以上升的释放率递送治疗剂的口服渗透装置的方法可参阅国际申请号WO98/06380、WO98/23263和WO99/62496。1000126本发明的示例性液体载体包括亲脂溶剂(如油和脂质)、表面活性剂和亲水溶剂。示例性亲脂溶剂例如，包括但不限于CapmulPG-8、CaprolMPGO、Capryol90、PlurolOleiqueCC497、CapmulMCM、LabrafacPG、N-DecylAlcohol、Caprol10G100、油酸、维生素E、Maisine35画l、Gelucire33/01、Gelucire44/14、月桂醇、Captex355EP、Captex500、Capylic/CaplicTriglyceride、Peceol、CaprolET、LabrafilM2125CS、LabrafacCC、LabrafilM1944CS、Captex8277、Myvacet9-45、IsopropylNyristate、CaprolPGE860、橄榄油、PlurolOleique、花生油、Captex300LowC6和癸酸。示例性表面活性剂例如，包括但不限于维生素ETPGS、CremophorEL-P、Labrasol、Tween20、CremophorRH40、PluronicL-121、AccononS-35、PluronicL-31、PluronicL-35、PluromcL-44、Tween80、PluronicL腸64、SolutolHS國15、Span20、CremophorEL、Span80、PluronicL-43和Tween60。示例性亲水溶剂例如，包括但不限于异山梨醇二甲醚、聚乙二醇400(PEG画3000)、TranscutolHP、聚乙二醇400(PEG國4000)、聚乙二醇400(PEG-300)、聚乙二醇400(PEG-6000)、聚乙二醇400(PEG画400)、聚乙二醇400(PEG-80O0)、聚乙二醇400(PEG-600)和丙二醇(PG)。000127技术人员将理解包含足量溶解于适合给予受试者和用于渗透口服剂型的液体载体中的曲马多和含加巴喷丁的物质的任何制剂都可用于本发明。在本发明的一个示例性实施方案中，液体载体是PG、Solutol、CremophorEL或其组合。药物层46包含与药用赋形剂混合的曲马多和含加巴喷丁的物质。示例性剂型可具有由曲马多和加巴喷丁組成的药物层，聚(氧化乙烯)为载体，氯化钠为渗透剂，羟丙基甲基纤维素为粘合剂和硬脂酸镁为润滑剂。还可将渗透剂加入渗透剂型的药物层和/或推动层内。渗透剂的存在建立^争半透壁的渗透活性梯度。示例性渗透剂包括盐(如氯化钠、氯化钾、氯化铝等)和糖(如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖和碳水化合物)。使用时，由于渗透活性剂存在产生的跨壁22渗透梯度引起胃液被渗吸通过壁，使药物层溶胀，在内隔室中形成可递送的曲马多和含加巴喷丁的物质制剂(如溶液、混悬液、浆料或其它流动的组合物)。随着液体继续进入内隔室，可传递的制剂通过出口38释放。即使在药物制剂从剂型中释放时，液体也继续被吸入内隔室中，从而驱动继续释放。这样，以持续方式将曲马多和含加巴喷丁的物质释放一段延长的时间。摄入剂型80后，带88、90、92之间的骨架82区开始溶蚀，如图5B显示。骨架的溶蚀启动曲马多和含加巴喷丁的物质释放入G.I.道的流体性环境中。随着剂型继续穿过G丄道，骨架继续溶蚀，如图5C显示。这里，骨架的溶蚀已经进展到这样的程度，即剂型分成3片94、96、98。溶蚀将继续，直至每片的骨架部分都完全被溶蚀。然后带94、96、98将从G.I.道排出。i000169j在实施方案中，本发明的控制递送剂型包括胃停留剂型。1991年4月16日授予Shell的美国专利5,007,790，题为"Sustained-releaseoraldrugdosageform("Shell")公开用于实施本发明的胃停留剂型。Shell公开持续释放口服药物剂型，以由药物溶解度控制的速率释放溶液中的药物。剂型包括片剂或胶囊剂，包含溶解度有限的药物在亲水性、水溶胀性、交联聚合物中的分散体的大量颗粒，在给药期维持其物理完整性但其后迅速溶解。一旦摄入后，颗粒i^胀促使胃停留，让胃液渗透颗粒，溶解药物并从颗粒中沥滤。实施本发明时可将曲马多和含加巴喷丁的物质加入此类或其它本领域已知的胃4f留剂型内。本发明还涉及一种治疗方法，包括给予有需要的患者含曲马多和含加巴喷丁的物质的口服控制递送剂型，其中曲马多和含加巴喷丁的物质以基本0级释放率优选0级释放率从剂型释放。本文公开的多种控制递送剂型都能够提供基本0级的释放率，优选0级释放率。此类剂型包括初级渗透泵、骨架和双层渗透剂型，以及本领域技术人员已知的其它剂型。000174]在其中下G.I.吸收仍小于上G.I.吸收的环境中释放率上升的实施方案特别有效。在这种情况下，上升的释放率可部分补偿下G.I.吸收减少或者不具备高水平活性转运体的上G.I.吸收减少，所述转运体可能负责主要转运加巴喷丁。在一个释方文率上升的实施方案中，给予本发明剂型后大约前3小时的释放率是给药后约3小时后释放率的1/F倍，其中F=X/Y其中X-加巴喷丁释放至下G丄的生物利用度,Y-加巴喷丁释放至上G.I.放率分布图。例如，本领域技术人员可调节图5显示的剂型以改变释放率，以便获得需要的上升释放率分布图。本领域技术人员已知这种调节。在另一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量曲马多当量的重量比范围为约0.75:1至约6.5:1;其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt。/。至约20wt%,约0至约8小时为约20wt。/。至约50wt%,在约0至约14小时为约55wt。/。至约85wt%，在约0至约24小时为约80wt。/。至约100wt%,其中wt。/。是以控制递送剂型内曲马多的总重量为基础。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；口服剂型内加巴喷丁当量:曲马多当量的重量比范围为约0.80:1至约5.5:1;或者口服剂型包括渗透口服剂型。在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种口服控制递送剂型，包含含有可控制地递送(i)含加巴喷丁的物质和(ii)曲马多的结构的口服控制递送给药结构；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，释放率满足以下关系Rate。.3=(1/F)*Rate3.1()，其中Rate。-3代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate，代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F=X/Y,其中X=加巴喷丁的结肠生物利用度，丫=加巴喷丁的上胃肠道生物利用度。1000181]优选曲马多包括盐酸曲马多；或者含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。000182]在实施方案中，本发明涉及一种方法，包括(l)提供一种口服剂型，包含包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量:曲马多当量的重量比范围为约0.75:1至约6.5:1;其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中在将口服剂型单次给予患者之后，口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，递送率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内将加巴喷丁血浆药物浓度始终维持在至少约25%加巴喷丁Cmax;和(2)将口服剂型给予患者。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；窗在加巴喷丁Cmax出现时间后的持续时间为至少约18小时；口服剂型内加巴喷丁当量:曲马多当量的重量比范围为约0.80:1至约5.5:1;或者口服剂型包括渗透口服剂型。至约5.5:1;或者口服剂型包;^舌渗透口服剂型。虽然为了清楚理解的目的通过举例的方式详细描述了上述发利要求范围内不需过度实验即可实施，通过非限制性例证的方式提出。1000189本发明的组合物通常被配制成无菌、基本等渗，完全符合美国食品和药品管理局的全部药品生产质量管理规范(GMP)。根据需要给予的药物剂量，可给予一种或多种口服剂型。到本文中，如同它们各自被个别引用。剂型如下制备(100mg盐酸曲马多"nmg加巴喷丁月桂基硫酸盐即200mg加巴喷丁当量)000194]剂型中的加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物和盐酸曲马多层如下制备。首先，将7.78克按实施例1描述制备的加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物、1.52克盐酸曲马多、0.50g分子量为5,000,000的聚氧化乙烯、0.10g分子量约38，000的聚乙烯吡咯烷酮在常规混合器中干混20分钟，得到均匀混合物。接着，将变性无水乙醇緩慢加入混合物内，继续混合5分钟。使混合的湿组合物通过16目筛，在室温下干燥过夜。然后，使干燥粒料通过16目筛，加入O.IOg硬脂酸镁，将所有干燥成分都干混5分钟。该组合物由77.8wt%加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物、l5.2wt%盐酸曲马多、5.0wt%分子量5,000,000的聚氧化乙烯、1.0wt%分子量约35,000-40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt%硬脂酸镁组成。第四，在45。C用声处理6小时使l加0mg按实施例2制备的加巴喷丁-癸基硫酸盐复合物(500mg加巴喷丁当量)和500mg盐酸曲马多溶于约3500mg丙二醇(PG)中。接着，将明胶胶嚢(O号)用SureleaseTM内包衣。这将在系统运行时抑制水渗入胶嚢化的液体制剂内。内包衣是以水分散液形式应用的乙基纤维素膜。分散体包含25wt。/o固体，加入纯水稀释为含15wt。/。固体。SureleaseTM的膜重是17mg。接着，将渗透/阻挡片剂置于填充的胶嚢体内。在将引擎((engine)片剂)插入胶嚢内之前，将一层封闭溶液完全涂覆明胶包衣的双层片剂的阻挡层。插入片剂之后，将一层粘合溶液沿周径涂在胶嚢和片剂界面上。这种封闭和粘合溶液相同，由水/乙醇50/50wt。/。组成。0002081接着，使含80%乙酸纤维素398-10和20%PluromcF-68的膜组合物溶于丙酮中，包衣溶液内固体量为5%。在12"LDCSHi-包衣器中将溶液喷在预包衣部件上。膜包衣之后，在45。C烘箱中将系统干燥24小时。将部件用131mg速率控制膜包衣。本发明的骨架剂型如下制备。使143.7克按实施例2描述制备的加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物、56.3克盐酸曲马多、25克羟丙基甲基纤维素(每摩尔平均分子量为9,200克)和15克羟丙基曱基纤维素(每摩尔分子量242,000克)通过每英寸含40条钢丝的筛网。各纤維素的平均羟基量为8。/。重f和平均曱氧基量为22%重量。将所得大小的粉末翻滚混合。边搅拌边w将无水乙醇緩慢加入混合粉末中，直至得到面团样粘度。然后用20目筛挤压湿块，风干过夜。将所得干燥材料用20目筛再过筛，形成终粒料。然后将用80目筛过筛的2克压片润滑剂硬脂酸镁在粒料中翻滚。1000215j将860mg所得成粒置于内径为9/32英寸的冲莫槽内，用2吨压力头用深凹形冲模压制。这形成纵向嚢心，包括圓形末端在内总长0.691英寸。圆柱形胶嚢体从片剂一边至另一边的跨距为12mm。每个嚢心包含的单位剂量为511mg加巴喷丁月桂基硫酸盐复合物(200mg加巴喷丁当量)和200mg盐酸曲马多。实施例7:控制递送加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物和盐酸曲马多的调节骨架剂型(200mg盐酸曲马多/511mg加巴喷丁月桂基硫酸盐，即200mg加巴喷丁当量)1000216}首先，提供实施例6的剂型。接着，制备内径9/32英寸、壁厚0.013英寸和宽2mm的聚乙烯环。将这些环或带压在实施例6的剂型上完成剂型。实施例8:递送加巴喷丁前药和盐酸曲马多的固体渗透剂型(440mg加巴喷丁前药和150mg盐酸曲马多)至约6.5:1;和其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，其递送剂量4莫式为在约0至约4小时为约0wt%至约20wt%,在约0至约8小时为约20wt。/。至约50wt%,在约0至约14小时为约55wty。至约85wt%,在约0至约24小时为约80wty。至约100wt%,其中wt。/。是以控制递送剂型内含加巴喷丁的物质的总重量为基础；和(2)将口服剂型给予患者。27.权利要求26的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。28.权利要求26的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基^L酸盐的复合物。29.权利要求26的方法，其中口服剂型内加巴喷T当量:曲马多当量的重量比范围为约0.80:1至约5.5.丄30.权利要求26的方法，其中口服剂型包括渗透口服剂型。31.—种方法，包括(1)提供一种口服剂型，包含含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量:曲马多当量的重量比范围为约0.75:1至约6.5:1;和其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，其递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt%至约20wt%,在约0至约8小时为约20wt。/。至约50wt%,在约0至约14小时为约55wt。/。至约85wt%,在约0至约24小时为约80wt。/。至约100wt%，其中wt。/。是以控制递送剂型内曲马多的总重量为基础；和(2)将口服剂型给予患者。32.权利要求31的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。33.权利要求31的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基^^u酸盐的复合物。34.权利要求31的方法，其中口服剂型内加巴喷丁当量:曲马多当量的重量比范围为约0.80:1至约5.5:1。35.权利要求31的方法，其中口服剂型包括渗透口服剂型。36.—种方法，包括(l)提供一种口服控制递送剂型，包含含有可控制地递送以下物质的结构的口服控制递送给药结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(i)含加巴喷丁的物质，和(ii)曲马多；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，其释放率满足以下关系Rate0-3=(1/F)*Rate3-10其中Ratew代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate^代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释i文率，F=X/Y，其中X=加巴喷丁的结肠生物利用度和Y-加巴喷丁的上胃肠道生物利用度；和(2)将剂型给予患者。37.权利要求36的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。38.权利要求36的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。39.—种药用组合物，包含含(i)力。巴喷丁和(ii)转运部分的复合物的物质；和曲马多。40.权利要求39的药用组合物，其中转运部分包括烷基^L酸盐。41.权利要求40的药用组合物，其中烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。42.权利要求39的药用组合物，前提是所述物质不包括含加巴喷丁前药的物质，其中所述加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收大于加巴喷丁的化学结构。43.—种包含权利要求39的药用组合物的口服剂型。44.权利要求43的口服剂型，其中口服剂型包括口服控制递送剂型。45.权利要求44的口服剂型，其中口服剂型包括渗透口服控制递送剂型。46.权利要求45的口服剂型，其中渗透口服控制递送剂型包括固体渗透口服控制递送剂型。47.权利要求45的口服剂型，其中渗透口服控制递送剂型包括液体渗透口服控制递送剂型。48.—种方法，包括(1)提供一种药用组合物，包含含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分的复合物的物质；和曲马多；和(2)将药用组合物给予患者。49.权利要求48的方法，其中转运部分包括烷基硫酸盐。50.权利要求48的方法，其中;^基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。51.权利要求48的方法，前提是所述物质不包括含加巴喷丁前药的物质，其中所迷加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收大于加巴喷丁的化学结构。52.—种方法，包括(1)提供权利要求43的口服剂型；和(2)将口服剂型给予患者。53.权利要求52的方法，其中口服剂型包括口服控制递送剂型。54.权利要求53的方法，其中口服剂型包括渗透口服控制递送剂型。55.权利要求54的方法，其中渗透口服控制递送剂型包括固体渗透口服控制递送剂型。56.权利要求54的方法，其中渗透口服控制递送剂型包括液体渗透口服控制递送剂型。全文摘要公开了包含曲马多和含加巴喷丁的物质的物质、组合物、剂型和方法。文档编号A61K9/20GK101232868SQ200680022037公开日2008年7月30日申请日期2006年4月13日优先权日2005年4月19日发明者D·阿布拉汉,D·颜,S·S·黄,S·查普兰,帕特里克·S·L·王申请人:阿尔扎公司