纳米微粒甲磺酸伊马替尼制剂的制作方法

专利名称：：纳米微粒甲磺酸伊马替尼制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种汽车工业滤纸水溶性浸渍树脂及可聚合型乳化剂改性汽车工业滤纸浸渍乳液的方法。技术背景汽车工业滤纸浸渍树脂分为醇溶性树脂和水溶性树脂。醇溶性树脂存在滤纸脆性大、颜色深、成本高、^f顿工艺复杂等缺点，同时存在大量有机溶剂造成环境污染和安全隐患。近年来，汽车工业滤纸浸渍树脂逐步向水溶性树脂方向发展和过渡，水溶性树脂具有生产工艺简单、成本低、生产和使用过程中环境污染小，危害程度低，没有安全隐患等优点，但存在滤纸耐水耐溶剂性和强度性能较低等缺点。水溶性树脂主要包括醋丙乳液、苯丙乳液、纯丙烯酸酯乳液及其改性产品。近年来国内外对苯丙乳液、醋酸乙烯酯乳液的研究较多，主要以苯乙烯和丙烯酸酯、醋酸乙烯酯为主要单体，采用功能性单体和内交联单体对其进行共聚改性，目的是提高乳液稳定性、附着力、柔韧性以及成膜的耐水耐溶剂、强度、耐候耐久性等应用性能。功能性单体主要包括丙烯酸(甲基丙烯酸)、衣康酸、丙烯酸酯(除主要单体丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯外，丙烯酸羟基酯、甲基丙烯酸月桂酯)、丙烯腈等；内交联单体主要包括N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯醐安(亚甲基双丙烯酰胺)。这些单体改性苯丙？L液在乳液稳定性、成膜强度、成膜柔韧性等性能都有显著提高，对提高滤纸耐水耐溶剂性能以及耐破、抗张等强度性能也有很大作用，但在一定程度上还不能满足高档汽车滤纸的要求，使用时常常需要加入外交联剂(如三聚氰胺甲醛树脂)来提高其应用效果，也造成滤纸生产成本提高和工艺复杂。其原因是主要单体苯乙烯是硬单体乳液聚合后提供成膜硬度、强度和耐磨性、耐水性等性能，应用后相应提高滤纸挺度、耐破度等性能，另一主要单体丙烯酸酯是软单体乳液聚合后提高乳液成膜柔韧性、耐候、耐久性等，功能性单体和交联单体主要提高和改进上述性能，f跌用常规乳液聚合一般都使用1%4%的乳化剂，这些乳化剂乳液聚合后靠物理作用吸附在乳胶粒表面，当树脂固化成膜后，其游离在树脂膜中或约80%、至少约90%或至少约100%的甲磺酸伊马替尼组合物在约20分钟之内溶解。溶出度优选在有差别的介质中测定。该溶出介质对在胃液中具有非常不同的溶出度曲线的两种产品而言将产生两种非常不同的溶出度曲线；即该溶出介质对组合物的体内溶出度是可预测的。示范性的溶出介质是含0.025M表面活性剂十二烷基硫酸钠的水性介质。所溶解量的测定通过分光光度法进^f亍。转动刮板(rotatingblade)法(欧洲药典)可用于测定溶出度。6.本发明的曱磺酸伊马替尼组合物的再M性本发明的甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物的另外的特征是这些组合物可以再分散，使得再分散的甲磺酸伊马替尼颗粒的有效平均粒度小于约2微米。这一点是重要的，因为如果给药后本发明的曱磺酸伊马替尼组合物不再分散成基本上纳米微粒大小，那么该剂型可能失去将甲磺酸伊马替尼配制成纳米微粒粒度所提供的益处。这是因为纳米微粒活性剂组合物受益于活性剂的小的粒度；如果活性剂给药后不再分散成小的粒度，那么将形成"簇"或聚结的活性剂颗粒，原因是存在纳米微粒系统的非常高的表面自由能和实现自由能全面减少的热力学驱动力。由于此类聚结颗粒的形成，剂型的生物利用度可能下降。此外，本发明的纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物在给予哺乳动物，例如人或动物后显示出纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物颗粒的戏剧性再分散，如在生物相关水性介质中的溶解/再分散证明，再分散的甲磺酸伊马替尼组合物颗粒的有效平均粒度小于约2微米。该生物相关水性介质可以是显示形成该介质生物相关性基础的所期望离子强度和pH的任何水性介质。所期望的pH和离子强度是代表人体内发现的生理条件的那些pH和离子强度。该生物相关水性介质可以是例如显示所期望pH和离子强度的任何盐、酸或碱或其组合的水性电解质溶液或水性溶液。生物相关pH在本领域是众所周知的。例如在胃中，pH的范围从稍微小于2(但是通常大于1)至4或5。在小肠中，pH的范围可以为4-6，而在结肠中它的范围可以为6-8。生物相关离子强度在本领域也是众所周知的。禁食状态胃液的离子强度约为O.IM，而禁食状态的肠液的离子强度约为0.14。参见例如Lindahl等，"男性和女性中胃液和近玄场液的性质(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)",Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)。相信，测试溶液的pH和离子强度比具体的化学品含量更重要。因此，可通过强酸、强碱、盐、单个或多个共辄酸碱对(即弱酸及其相应的盐)、单质子和多质子电解质等的许多组合，得到合适的pH和离子强度值。代表性的电解质溶液可以为但不限于约0.001至约0.1N浓度的HCl溶液、约0.001至约0.1M浓度的NaCl溶液及其混合物。例如，电解质溶液可以为但不限于约0.1N或更低的HC1、约0.01N或更低的HC1、约0.001N或更低的HC1、约0.1M或更低的NaCl、约0.01M或更低的NaCl、约0.001M或更低的NaCl及其混合物。在这些电解质溶液中，因为近端肠胃道pH和离子强度条件的缘故，0.01MHCl和/或0.1MNaCl是最有代表性的人禁食生理条件。0.001NHCl、0.01NHC1和0.1NHCl的电解质浓度分别对应于pH3、pH2和pHl。因此，0.01NHCl溶液模拟胃中发现的典型酸性条件。0.1MNaCl溶液提供全身体液，包括肠胃液中发现的离子强度条件的合理近似值，尽管可使用大于0.1M的浓度才莫拟人GI道内进食条件。具有期望的pH和离子强度的示例性盐、酸、碱或其组合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化4丐盐；乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钓盐；碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐；和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化4丐盐。在本发明的其它实施方案中，通过光散射法、显微镜法或其它合适的方法测量，曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的再分散颗粒(再分散于水、生物相关性介质或任何其它合适的介质)的有效平均粒度小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400mn、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。本领;或普通技术人员已知适合测量有效平均粒度的此类方法。可用本领域中已知的任何合适的方法测试再分散性。参见例如关于"SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"(舍聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛酯磺酸钠协同组合的固体剂量纳米微粒组合物)的美国专利号6,375,986实施例部分。7.与其他活性剂联合使用的曱磺酸伊马替尼组合物本发明的甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物组合物可另外包含一种或多种用于治疗慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病的化合物，或者甲磺酸伊马替尼组合物可与该化合物联合给药。此类化合物的实例包括但不限于抗癌药例如有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素和抗雄激素。例如，另外的化合物可包括吉非替尼(gefitimb)、pertuzamib、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、贝伐单抗、替莫唑胺、舒尼替尼(sutent)、来氟米特、多西他赛、伊马替尼、laptinib、卡纽替你(canertinib)、阿霉素、vatalanib、索拉非尼(sorafenib)、亚叶酸、卡培他滨、cetixuimab及其组合。B.纳米銜粒甲磺酸^尹马替尼组合物本发明提供包含甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的颗粒，及至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂优选吸附在甲磺酸伊马替尼颗粒的表面或者与其表面締合。本文中尤其有用的表面稳定剂优选物理粘结至纳米微粒曱石黄酸伊马替尼颗粒表面或与其表面締合，但不与甲磺酸伊马替尼颗粒或其本身化学反应。表面稳定剂的各被吸附的分子基本上没有分子间交联。本发明也包括曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物，以及一种或多种统称为载体的非毒性生理学上可接受的载体、助剂或溶媒的组合物。这些组合物可以配制成用于非肠道注射(例如静脉内注射、肌内注射或皮下注射)；以固体、液体口服乡会药；或气雾剂形式、阴道、鼻、直肠、眼、局部(散剂、乳膏剂或滴剂)、口颊、脑池内、腹膜内或局部给药等。1.曱磺酸伊马替尼衍生物本发明的组合物包含曱.磺酸伊马替尼、曱磺酸伊马替尼衍生物或其盐。曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的颗粒可以是结晶相、半结晶相、无定形相、半无定形相或其组合。曱磺酸伊马替尼具有以下分子式(式I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>曱磺酸伊马替尼衍生物可包括式II的任何化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在某些实施方案中，曱磺酸伊马替尼衍生物可包括具有式n的化合物，其中各取代基R、R"可相同或不同，并彼此独立选自以下基团-H;-OH;-F;-CI;-Br;-I;-NH2;烷基-和二烷基氨基；直链或支链Cw烷基、C2—6烯基和炔基；芳烷基；直链或支链C"烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；-(亚烷基)氧基(烷基)；-CN;-N02;-COOH;-COO(烷基)；-COO(芳基)；-CCCONHCd-s烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺酰基；(C"烷基)磺酰基；芳基磺酰基；氨磺酰基；(C!—6烷基)氨磺酰基；(C^烷基)硫基；(Cw烷基)磺酰胺基；芳基磺酰胺基；-NHNH2;-NHOH;芳基；和杂芳基；及其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基部分可任选被一个或多个独立选自以下的基团取代-OH;-F;-CI;-Br;-I;-NH2;烷基-和二烷基氨基；直链或支链Cw烷基；C2—6烯基和炔基；芳烷基；直链或支链d—6烷氧基、芳氧基；芳烷氧基；-(亚烷基)氧基(烷基)；-CN、-N02、-COOH、-COO(烷基)；-COO(芳基)；-C(O)NH(Cw烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺酰基；(Cw烷基)磺酰基；芳基磺酰基；氨磺酰基、(Cw烷基)氨磺酰基；(Cw烷基)硫基；(d—6烷基)磺酰胺基；芳基磺酰胺基；-NHNH2;和-NHOH。2.表面稳定剂多于一种表面稳定剂的组合可用于本发明。可用于本发明的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。示范性的表面稳定剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性离子化合物或表面活性剂。表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基曱基纤维素(现在称为羟丙曱纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂p粦脂)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸4丐、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如可从商业上获得的了\￥66113@产品，例如Tween20⑧和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如Carbowaxs3550⑧和934(UnionCarbide))、聚氧化乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐(酯)、羧甲基纤维素钙、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(l,l,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和曱醛的聚合物(也称为泰洛沙泊、四丁酚醛(supenone)和三硝基甲苯(triton))、泊咯沙姆(例如PluronicsF68⑧和F108,它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxammes(例如Tetronic908,也称为Poloxamme908,它是A't生自环氧丙烷和环氧乙烷与乙二胺的顺序加成的四官能团嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N丄))；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-200,它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas);CrodestasF-l10,它是庶糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为01in-IOG⑧或表面活性剂10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);及SA90HCO,它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);脊酰基-N-曱基葡糖酰胺；正癸基(3-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-p比喃麦芽糖苷；正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麦芽糖苦；庚酰基-N-曱基葡糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡糖苷；正庚基p-D-硫葡萄糖苷；正己基P-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；正壬基p-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-曱基葡糖酰胺；正辛基-P-D-他喃葡糖苷；辛基e-D-吡喃硫葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物如PlasdoneS630等。有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素类、藻酸盐、磷脂及非聚合化合物例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶镜、氯化蒽基吡啶锚、阳离子磷脂、壳聚糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、溴化聚异丁稀酸甲酯三甲基铵溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三甲基铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二曱基氨基乙基异丁稀酸酯二曱基硫酸酯。其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂质、锍、辚及季铵化合物，例如氯化硬脂基三甲基铵、溴化苄基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化或溴化椰子三曱基铵、氯化或溴化椰子曱基二羟乙基铵、氯化癸基三乙基铵、氯化或溴化癸基二甲基羟乙基铵、氯化或溴化dws二甲基羟乙基铵、氯化或溴化椰子二甲基羟乙基铵、十四烷基三甲基硫酸曱酯铵、氯化或溴化十二烷基二曱基苄基铵、氯化或溴化十二烷基二甲基(乙烯氧基)4铵、氯化N-烷基(dw8)二甲基苄基铵、氯化N-烷基((:14-18)二甲基苄基铵、氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物、氯化二曱基二癸基铵、氯化N-烷基和(dw4)二甲基1-萘基甲基铵、卤化三甲基铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、氯化十二烷基三甲基铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二曱基铵、氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物、氯化N-烷基(d^4)二甲基1-萘基甲基铵和氯化十二烷基二曱基千基铵、氯化二烷基苯烷基铵、氯化十二烷基三曱基铵、氯化烷基千基甲基铵、溴化烷基千基二甲基铵，C12、C15、d三甲基溴化铵、氯化十二烷基千基三乙基铵、氯化聚-二烯丙基二甲基铵(DADMAC)、氯化二曱基铵、由化烷基二甲基铵、氯化三十六烷基甲基铵、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化曱基三辛基铵(ALIQUAT336TM)、POLYQUAT10、溴化四丁基铵、溴化千基三甲基铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、氯化硬脂烃铵化合物(例如氯化硬脂基三曱基铵(stearyltrimonium)和氯化二-硬脂基二曱基铵(stearyldimonium))、溴化或氯化十六烷基吡啶输、季铵化聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、MIRAPOLTM和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡咬翁1盐；胺类，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯及乙烯基吡啶、胺盐，例如十二烷基胺乙酸盐、硬脂胺乙酸盐、烷基吡啶镜盐及烷基咪唑锁盐和胺的氧化物；酰亚胺唑镥盐；质子化的季丙烯酰胺；曱基化的季聚合物，例如聚[氯化二烯丙基二曱基铵]和聚[氯化N-甲基乙烯基吡啶翁1];及阳离子瓜尔胶。此类示例性的阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定剂在J.Cross禾口E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994);P.andD.Rubingh(编辑)，CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991);及J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)中有戶斤描述。非聚合物表面稳定剂为任何非聚合化合物，例如苯扎氯铵、碳镜化合物、辚化合物、氧镜化合物、卣镞化合物、阳离子有机金属化合物、季磷化合物、吡咬锁化合物、苯胺输化合物、铵化合物、羟基铵化合物，式NR!R2R3R4W的伯4妄化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和季铵化合物。对于式NRtR2R3R4W的化合物(i)R广R4无一为CH3;(ii)R广R4之一为CH3;(iii)RrR4中的三个为CH3;(iv)所有R广R4均为CH3;(v)R广R4中的两个为CH3,R广R4之一为C6H5CH2,R广R4之一为七个碳原子或更少的烷基链；(vi)R广R4中的两个为CH3,R广R4之一为C6H5CH2,R广R4之一为十九个^^原子或更多的烷基链；(vii)R广R4中的两个为CH3,并且R广R4之一为C6Hs(CH2)n基团,其中n>l;(viii)R广R4中的两个为CH3,R广R4之一为C6H5CH2,且R广R4之一包含至少一个杂原子；(ix)R广R4中的两个为CH3,R广R4之一为C6H5CH2,且R广R4之一包含至少一个卣素；(x)R广R4中的两个为CH3,R广R4之一为C6H5CH2,且R广R4之一包含至少一个环状片段；(xi)R广R4中的两个为CH3,且R广R4之一为苯基环；或(xii)R广R4中的两个为CH3，且R广R4中的两个为纯脂族片段。此类化合物包括但不限于氯化二十二烃铵(behenalkonium)、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶镥、二十二烷基三曱基氯化铵(behentrimoniumchloride)、氯化十二烷基烃铵、氯化十六烷基烃铵、西曲溴铵、西曲氯铵、氢氟酸十六烷基胺(cethylamine)、氯化氯代烯丙基六亚甲基四胺(Quatemium-15)、氯化二硬脂基二甲基铵(Quaternium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基千基铵(Qimteraium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18水辉石、二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、磷酸二乙醇铵POE(10)油基醚、磷酸二乙醇铵POE(3)油基釅、教fc牛贈凝餘、.,二甲基二-十八烷基铵膨润土、氯化硬脂烃铵、度米芬、'地砵餘:苯甲酸盐、氯化十四烷烃铵、氯化月桂基三曱基铵、i二胺二盐酸盐'、胍盐酸盐、吡p多辛HCl、碘非他胺盐酸盐、盐酸葡曱胺、甲牛索氯铵、溴化十四烷基三曱基铵(myrtrimonium)、氯化油基三甲基铵、polyq加ternium-l、盐酸普鲁卡因、可可甜菜碱、硬脂烃铵膨润土、硬脂烃铵hecton;te、硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟酸盐、氯化牛脂三曱基铵及溴化十六烷基三曱基铵。表面稳定剂可从商业上获得和/或可以通过本领域已知的技术制备。这些表面稳定剂中的大多数是已知的药物赋形剂，并且在美国药学会和英国药学会联合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册)(ThePharmaceuticalPress,2000)中有详细描述，该手册通过引用结合到本文中。甲磺酸伊马替尼成分和表面稳定剂可以任何合适的比例(w/w)存在于本文中公开的药用组合物中。例如，在某些实施方案中，药用组合物包括比例为约20:1、15:1、10:1、8:1、7:1、6:1、5:、4:1、3:1、2:1(w/w)，或者由所述比例限定的任何范围(例如但不限于约20:1-2:1、约10:1-4:1和约8:1-5:l)的曱磺酸伊马替尼成分和表面稳定剂。3.其他药物赋形剂本发明药用组合物也可包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、緩沖剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。此类赋形剂在本领域中众所周知。填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纤维素和硅酸化微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。包括对待压缩粉末流动性起作用的试剂在内的合适的润滑剂是胶体二氧化硅例如Aerosil200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸4丐和硅胶。甜味剂的实例是任何天然或人造甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环拉酸盐、阿司帕坦和acsulfame。矫味剂的实例是Magnasweet(MAFCO的商标)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐剂的实例是山梨酸钾、尼泊金曱酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐；对羟基苯甲酸的其它酯例如尼泊金丁酯；醇例如乙醇或千醇；酚类化合物例如苯酚；或四元4七合物例如苯4L氯4妄。合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或J壬何前述物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氢钙例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。合适的崩解剂包括轻度交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠及其混合物。泡腾剂的实例是泡腾剂对例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸式盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，可以只存在泡腾剂对的碳酸氢钠组分。4.纳米微粒曱磺酸伊马替尼粒度本发明的组合物包含纳米微粒甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物颗粒，这些颗粒通过光散射法、显微镜法或其他适当的方法测定的有效平均粒度小于约2000nm(即2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。"有效平均粒度小于约2000nm"表示基于重量(或基于其他合适的测量技术例如基于体积、数目等)计，至少50%的曱磺酸伊马替尼颗粒的粒度小于有效平均值，即当通过上述技术测量时，小于约2000nm、1900nm、1800nm等。在本发明的其他实施方案中，至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的甲磺酸伊马替尼颗粒的粒度小于有效平均值，即小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。在本发明中，纳米微粒甲石黄酸伊马替尼组合物的D50值是50%重量(或基于其他合适的测量技术例如基于体积、数目等)的曱磺酸伊马替尼颗粒落入其下的粒度。类似地，D90是90。/q重量(或基于其他合适的测量技术例如基于体积、数目等)的曱磺酸伊马替尼颗粒落入其下的粒度。5.甲磺酸伊马替尼和表面稳定剂的浓度甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物及一种或多种表面稳定剂的相对量可以宽范围地变化。各组分的最佳量可取决于例如所选择的特定甲磺酸伊马替尼、亲水亲油平衡值(HLB)、熔点及表面稳定剂水溶液的表面张力等。基于曱磺酸伊马替尼和不包括其他赋形剂的至少一种表面稳定剂的总干重量计，曱磺酸伊马替尼的浓度可以在约99.5%-约0.001%、约95%-约0.1%或约90%-约0.5%重量之间变化。基于甲磺酸伊马替尼和不包括其他赋形剂的至少一种表面稳定剂的总千重量计，至少一种表面稳定剂的浓度可以在约0.5%-约99.999%、约5.0%-约99.9%或约10%-约99.5%重量之间变化。6.示范性纳米微粒甲磺酸伊马替尼片剂制剂下面给出了几种示范性的甲磺酸伊马替尼片剂制剂。这些实例无意在任何方面限制权利要求，而是提供可用于本发明方法中的示范性甲磺酸伊马替尼片剂制剂。此类示范性片剂也可包含包衣剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>示范性纳米微粒甲磺酸伊马替尼片剂制剂#3组分g/Kg甲磺酸伊马替尼约200-约225羟丙甲纤维素，USP约42-约46多库脂钠，USP约2-约6蔑糖，NF约200-约225十二烷基好u酸钠，NF约12-约18乳糖一水合物，NF约200-约205硅酸化微晶纤维素约130-约135交联聚维酮，.NF约112-约118硬脂酸镁，NF约0.5-约3示范性纳米微粒曱磺酸伊马替尼片剂制剂#4组分g/Kg甲磺酸伊马替尼约119-约224羟丙曱纤维素，USP约42-约46多库脂钠，USP约2-约6蔗糖，NF约119-约224十二烷基硫酸钠，NF约12-约18乳糖一水合物，NF约119-约224硅酸化微晶纤维素约129-约134交联聚维酮，NF约112-约118硬脂酸镁，NF约0.5-约3c.制备纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物的方法纳米微粒甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物可用例如研磨、匀化、沉淀、低温冷冻或模板乳化技术制备。制备纳米微粒活性剂组合物的示范性方法在'684专利中有描述。制备纳米微粒活性剂组合物的方法也在下列专利中有描述美国专利号5,518，187"研磨药用物质的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利号5,718，388"研磨药用物质的连续方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利号5,862,999"研磨药用物质的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利号5,665,331"纳米微粒药物与晶体生长调节剂的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)";美国专利号5,662,883"纳米微粒药物与晶体生长调节剂的共《鼓量;兄〉定(Co國MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)";美国专利号5,560,932"纳米微粒药物的微量沉淀(MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents)";美国专利号5,543，133"制备含有纳米微粒的X-射线对比组合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)";美国专利号5,534,270"制备稳定的药物纳米微粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)，，；美国专利号5,510,118"制备含有纳米微粒的治疗用组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNan叩articles)";及美国专利号5,470,583"制备含有减少聚集的带电荷磷脂纳米微粒组合物的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)",所有这些专利均通过引用具体结合到本文中。所得纳米微粒曱磺酸伊马替尼组合物或分散体可以固体或液体剂量制剂使用，例如液体分散剂、凝胶、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、控释制剂、速融制剂、冻干制剂、片剂、胶嚢剂、緩释制剂、延迟释放制剂、脉冲释放制剂、混合即释和控释制剂等。1.研磨法获得纳米微粒甲磺酸伊马替尼^t体研磨曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物以获得纳米微粒分散体，包括将曱磺酸伊马替尼颗粒分散在其中甲磺酸伊马替尼溶解性差的液体分散介质中，接着在研磨介质的存在下通过采用机械手段将曱磺酸伊马替尼的粒度减小到所期望的有效平均粒度。分散介质可以是例如水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。优选的分散介质为水。曱磺酸伊马替尼颗粒可以在至少一种表面稳定剂的存在下减小其大小。或者，曱磺酸伊马替尼颗粒可以在研磨后与一种或多种表面稳定剂接触。其他化合物，例如稀释剂可以在大小减小过程中加入到曱磺酸伊马替尼/表面稳定剂组合物中。分散体可以连续地或以批的方式制备。2.沉淀法获得纳米微粒曱磺酸伊马替尼组合物形成所期望的纳米微粒甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物的另一种方法是微量沉淀法。这是一种在一种或多种表面稳定剂和一种或多种无任何痕量毒性溶剂或溶解的重金属杂质的提高胶体稳定性的表面活性剂存在下，制备溶解性差的活性剂的稳定分散体的方法。该方法包括例如(I)将甲石黄酸伊马替尼溶解在合适的溶剂中；(2)将步骤(l)的制剂加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；及(3)用适当的非溶剂使步骤(2)的制剂沉淀。该方法可随后通过透析或渗滤和由常规方法浓缩分散体，除去任何所形成的盐(如果有盐存在)。3.匀化法获得纳米微粒曱磺酸伊马替尼组合物制备活性剂纳米微粒组合物的示范性匀化法在美国专利号5,510,118，"制备含有纳米微粒的治疗用组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)"中有所描述。该方法包括将甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的颗粒分散在液体分散介质中，接着将该分散体进行匀化，使甲磺酸伊马替尼的粒度减小到所期望的有效平均粒度。甲磺酸伊马替尼颗粒可以在至少一种表面稳定剂的存在下减小其大小。或者，甲磺酸伊马替尼颗粒可以在研磨之前或之后与一种或多种表面稳定剂接触。其他化合物，例如稀释剂可以在大小减小过程之前、其间或之后加入到甲磺酸伊马替尼/200680028329.2说明书第35/39页表面稳定剂组合物中。分散体可以连续地或以批的方式制备。4.低温冷冻法获得纳米微粒曱磺酸伊马替尼组合物形成所期望的纳米微粒曱石黄酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物的另一种方法是喷雾冷冻成液体(SFL)法。该技术包括采用含有稳定剂的曱^5黄酸伊马替尼有机溶液或有机水性溶液，将该溶液注入低温冷冻液体，例如液氮中。甲^t酸^尹马替尼溶液的液滴以足够使结晶和颗粒生长最小化的速度冷冻，从而形成纳米结构的甲磺酸伊马替尼颗粒。根据溶剂系统和加工条件的选择，纳米微粒曱磺酸伊马替尼颗粒可以具有不同的颗粒形态。在分离步骤中，在避免使甲磺酸伊马替尼颗粒聚结或熟化的条件下除去氮和溶剂。作为SFL的补充技术，超快冷冻(URF)也可用于产生的表面积大大提高的等同纳米结构甲磺酸伊马替尼颗粒。URF包括在低温冷冻基体上含有稳定剂的曱磺酸伊马替尼的有机溶液或有机水性溶液。5.乳化法获得纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物形成所期望的纳米微粒甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物的另一种方法是4莫板乳化法。4莫板乳化法产生具有控制的粒度分布和速释性能的纳米结构甲磺酸伊马替尼颗粒。该方法包括制备水包油乳液，然后该乳液与包含甲磺酸伊马替尼和稳定剂的非水溶液一起膨胀。在该方法中，在赋予曱磺酸伊马替尼可控制和可优化的性质之前，曱磺酸伊马替尼颗粒的粒度分布是乳液液滴大小的直接结果。此外，通过溶剂和稳定剂的选择使用，在无或抑制的奥斯特瓦尔德熟化的情况下实现了乳液的稳定。随后，除去溶剂和水，并回收稳定化纳米结构的曱磺酸伊马替尼颗粒。通过加工条件的适当控制，可获得各种形态的甲磺酸伊马替尼颗粒。1997年4月24日公布的Pace等的国际专利申请号WO97/144407，公开了平均大小为100nm-300nm的水不溶性生物活性化合物的颗粒，通过将化合物溶解于溶液中，然后在适当的表面改性剂存在下，将该溶液喷入压缩气体、液体或超临界流体中制备该颗粒。D.使用本发明的纳米銜艮甲磺酸伊马替尼组合物的方法
技术领域：
：本发明提供了增加患者甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物血浆水平的方法。该方法包括给予患者有效量的本发明组合物，该组合物包含纳米微粒曱磺酸伊马替尼组合物。在本发明的一个实施方案中，按照标准药代动力学实践，甲磺酸伊马替尼组合物优选在组合物的初始剂量后小于约6小时内、小于约5小时内、小于约4小时内、小于约3小时内、小于约2小时内、小于约1小时内或小于约30分钟内产生最大血浆浓度曲线。本发明的组合物可用于治疗慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病。本发明的曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物化合物可通过任何常规方式给予患者'，这些方式包括但不限于经口、直肠、目艮、眼睛(ocularly)、非肠道(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(例如散剂、乳膏剂或滴剂)或口腔或鼻喷雾给药。如本文中使用，术语"患者，，用于指动物，优选哺乳动物，包括人或非人。术语患者和受试者可相互交换地使用。适用于非肠道注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，及用于重新构成无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用例如卵磷脂的包衣剂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度，及通过采用表面活性剂可维持适当的流动性。纳米微粒甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物也可包含助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物生长。也可能需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。注射用药用形式的延长吸收可通过延缓吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶的使用实现。经口给药的固体剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性剂与至少一种以下组分混合(a)—种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二4丐；(b)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐(酯)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)润湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钓、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些络合的硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(i)吸收剂，例如高岭土和膨润土；及(j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对胶嚢剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含緩冲剂。经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，除了甲磺酸伊马替尼外，液体剂型可包含通常在本领域使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示范性的乳化剂有乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基甲酰胺，油类例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了此类惰性稀释剂外，组合物也可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。本文中有关曱磺酸伊马替尼使用的"治疗有效量"应表示在相当数量的有此治疗需要的患者中给予甲磺酸伊马替尼提供特定药理学反应的剂量的剂量。'应强调的是，在特定的情况下给予特定患者的"治疗有效量"对治疗本文中描述的疾病将不总是有效的，即使该剂量被本领域技术人员认为是"治疗有效量"。还应理解，在特定的情况下，曱磺酸伊马替尼的剂量以口服剂量或者根据血液中测定的药物水平测定。普通技术人员将认识到甲磺酸伊马替尼的有效量可凭经验确定并可以纯形式使用，或者如果此类形式存在的话，以药学上可接受的盐、酯或前药形式使用。可改变本发明的纳米微粒组合物中曱磺酸伊马替尼的精确剂量水平，以获得有效获得特定组合物和给药方法所期望的治疗反应的甲磺酸伊马替尼的量。因此所选择的剂量水平取决于所期望的治疗作用、给药途径、所给予曱磺酸伊马替尼的效力、所期望的治疗持续时间及其他因素。剂量单位组合物可含有可用于组成日剂量的其约数的量。然而，可理解任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素将获得的细胞或生理反应的类型和程度；所采用的具体药物或组合物的活性；所采用的具体药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；给药时间、给药途径及药物排泄的速度；治疗持续时间；与具体药物联合或同时使用的药物；及在医疗领域熟知的类似因素。给出以下预示性实施例以举例说明本发明。然而应理解，本发明的宗旨和范围不限于这些实施例中所描述的具体条件或细节，而是仅应由权利要求的范围限定。本文中引用的所有参考文献，包括美国专利均通过引用而结合到本文中。实施例1该实施例的目的是制备包含纳米微粒甲磺酸伊马替尼或其盐或书亍生物的组合物。可将与一种或多种表面稳定剂，例如羟丙基纤维素(HPC-SL)和磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)混合的5%(w/w)曱磺酸伊马替尼水分散体，以及500微米PolyMilf研磨介质(DowChemicalCo.)(例如以89%的介质负荷)在NanoMill0.01(NanoMillSystems,KingofPrussia,PA;参见例如美国专利号6,431,478)的10ml室中研磨。在示范性的方法中，该混合物可以2500rpm的速度研磨60分钟。研磨后，可在去离子蒸馏水中，用HoribaLA910粒度分析仪测量所研磨的曱磺酸伊马替尼颗粒的粒度。对成功的组合物而言，预期初始平均和/或D50研磨曱磺酸伊马替尼的粒度小于2000nm。对本领域技术人员而言，可对本发明的方法和组合物进行各种修改和变化，而不背离本发明的宗旨或范围将是显而易见的。因此，本发明将包括本发明的各种修改和变化，条件是它们在权利要求及其等同权利要求的范围内。权利要求1.一种甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的稳定纳米微粒组合物，所述组合物包含(a)甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的颗粒，这些颗粒的有效平均粒度小于约2000nm；及(b)至少一种表面稳定剂。2.权利要求1的组合物，其中所述甲磺酸伊马替尼颗粒选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相及其混合物。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述甲磺酸伊马替尼颗粒的有效平均粒度选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nrn、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm及小于约50nm。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中将所述组合物配制成(a)用于经选自以下的给药途径给药口、肺、直肠、结肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、目艮、眼睛、局部、口颊、鼻和局部给药；(b)选自以下的剂型液体分散剂、凝胶剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、冻干制剂、片剂和胶囊剂；(c)选自以下的剂型控释制剂、速融制剂、緩释制剂、延迟释放制剂、脉冲释放制剂及混合即释和控释制剂；或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。5.权利要求1-4中任一项的组合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中(a)基于曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物和不包括其他赋形剂的至少一种表面稳定剂的总干重量计，曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物存在的量选自约99.5%-约0.001%、约95%-约0.1%及约90%-约0.5%重量；(b)基于甲磺酸伊马替尼、其盐或衍生物和不包括其他赋形剂的至少一种表面稳定剂的总干重量计，所述表面稳定剂存在的量选自约0.5%-约99.999%重量、约5.0%-约99.9%重量及约10%-约99.5%重量;或(c)其组合。7.权利要求1-6中任一项的组合物，所迷组合物还包含至少一种初级表面稳定剂和至少一种第二表面稳定剂。8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、非离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂及离子表面稳定剂。9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶输、明胶、酪蛋白、磷脂类、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三曱基铵、聚氧化乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐(酯)、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙曱纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙曱纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊咯沙姆；poloxamines、带电荷的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、琥珀酸二烷基酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、磺酸烷基芳基聚醚、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、癸酰基-N-曱基葡糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基(3-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-13-D-吡喃葡糖苷；正庚基P-D-硫葡萄糖苷；正己基P-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；正壬基(3-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-曱基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基p-D-吡喃硫葡萄糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素类、阳离子藻酸盐、阳离子非聚合化合物、阳离子-岸脂、阳离子脂质、溴化聚异丁稀酸曱酯三曱基铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基异丁稀酸酯二曱基硫酸酯、溴化十六烷基三甲基铵、辚化合物、季铵化合物、溴化苄基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化椰子三甲基铵、溴化椰子三甲基铵、氯化椰子甲基二羟乙基铵、溴化椰子甲基二羟乙基铵、氯化癸基三乙基铵、氯化癸基二曱基羟乙基铵、氯化溴化癸基二甲基羟乙基铵、氯化dw5二甲基羟乙基铵、氯化溴化C!W5二甲基羟乙基铵、氯化椰子二甲基羟乙基铵、溴化椰子二甲基羟乙基铵、十四烷基三曱基硫酸曱酯铵、氯化十二烷基二甲基千基铵、溴化十二烷基二曱基苄基铵、氯化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4铵、溴化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4铵、氯化N-烷基(dw8)二曱基千基铵、氯化N-烷基(C^8)二甲基-千基铵、氯化N-十四烷基二曱基千基铵一水合物、氯化二曱基二癸基铵、氯化N-烷基和(dw4)二曱基1-萘基甲基铵、卣化三甲基铵、烷基-三曱基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、氯化十二烷基三甲基铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二曱基铵、氯化N-十四烷基二甲基千基铵一水合物、氯化N-烷基(dw4)二曱基1-萘基甲基铵、氯化十二烷基二甲基千基铵、氯化二烷基苯烷基铵、氯化十二烷基三曱基铵、氯化烷基千基曱基铵、溴化烷基千基二甲基铵、溴化C!2三甲基铵、溴化C!5三曱基铵、溴化Cn三甲基铵、氯化十二烷基千基三乙基铵、氯化聚-二烯丙基二甲基铵、氯化二甲基铵、由化烷基二曱基铵、氯化三十六烷基曱基铵、溴化癸基三曱基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵、溴化四丁基铵、溴化千基三甲基铵、胆碱酯、苯扎氯铵、氯化硬脂烃4要化合物、溴化十六烷基吡啶镜、氯化十六烷基吡啶镜、季铵化聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、烷基吡啶镜盐；胺类、胺盐、胺氧化物、酰亚胺唑镜盐、质子化季丙烯酰胺、曱基化季聚合物及阳离子瓜尔胶。10.权利要求1-9中任一项的组合物，所述组合物具有生物粘附性。11.权利要求1-10中任一项的组合物，所述组合物在进食条件下给药时与在禁食条件下相比不产生显著不同的吸收水平。12.权利要求l-ll中任一项的组合物，所述组合物向禁食状态的患者给药与所述组合物向进食状态的患者给药是生物等效的。13.—种包含甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物，其中在进食条件下给药时与在禁食条件下相比，在给予人后所迷组合物不产生显著不同的吸收水平。14.权利要求15的组合物，所述组合物向禁食状态的患者给药与所述组合物向进食状态的患者给药是生物等效的。15.—种甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的稳定纳米微粒组合物，所述组合物包含(a)曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的颗粒，这些颗粒的有效平均粒度小于约2000nm;及(b)至少一种表面稳定剂，其中向哺乳动物给药后，所述组合物在小于相同曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的非纳米微粒剂型的剂量下产生治疗结果。16.—种甲石黄酸伊马替尼或其盐或衍生物的组合物，所述组合物包含曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物，其中所述组合物具有(a)甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的Cmax，当测试给药后哺乳动物患者的血浆时，所述Cmax大于以相同剂量给药的相同曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的非纳米微3粒制剂的Cmax;(b)曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的AUC,当测试给药后哺乳动物患者的血浆时，所述AUC大于以相同剂量给药的相同曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的非纳米微粒制剂的AUC;(c)曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的Tmax，当测试给药后哺乳动物患者的血浆时，所述Tmax小于以相同剂量给药的相同甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的非纳米微粒制剂的Tmax;或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。17.权利要求1-16中任一项的组合物，所述组合物另外包含一种或多种可用于治疗慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病的活性剂。18.权利要求17的组合物，其中所述活性剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗敢素和抗雄激素。19.权利要求1-18中任一项的组合物在制备药物中的用途。20.权利要求19的用途，其中所述药物可用于治疗慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病。21.—种制备曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的方法，所述方法包括将曱磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的颗粒与至少一种表面稳定剂，在足够提供有效平均粒度小于约2000mn的纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物的时间和条件下接触。22.权利要求21的方法，其中所述接触包括研磨、湿法研磨、匀化、冷冻、^t板乳化、沉淀或其组合。全文摘要本发明涉及甲磺酸伊马替尼或其盐或衍生物的纳米微粒组合物，这些组合物具有改善的药代动力学曲线和减少了进食/禁食可变性。该组合物中的纳米微粒甲磺酸伊马替尼颗粒的有效平均粒度小于约2000nm，并且可用于治疗慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病。文档编号A61K31/506GK101232870SQ200680028329公开日2008年7月30日申请日期2006年6月5日优先权日2005年6月3日发明者G·G·利弗西奇,S·詹金斯申请人:伊兰制药国际有限公司