局部给药的凝胶组合物的制作方法

专利名称：：局部给药的凝胶组合物的制作方法
技术领域：
：本发明针对用于局部给药的凝胶组合物，以及其制备和给药方法。该凝胶组合物包含凝胶化促进剂，其至少能部分溶解活性成分并且在其中胶凝了聚合成分。
背景技术：
：常规的半固体局部制剂包含单相体系或两相乳化体系。在此使用的术语"半固体"被理解为指组合物本身的流变性质，如此组合物就能在外加力下流动但是在应用到任何可到达的体表后仍保持在原位。单相半固体体系可以是疏水性软骨或亲水性凝胶。两相半固体体系是乳剂，其中连续相可以是疏水的，如在油包水乳剂中，或是亲水的，如在水包油乳剂中。对这类制剂的药理学活性成分来说，优选这样的成分，其基本上在制剂的溶液中而不在混悬液中，这是因为药理学活性成分在溶液中有更好的释放速率。对水溶性相对较低的药理学活性成分来说，例如在水性制剂中有小于总载药量25%的药物是可溶解的，期望疏水性制剂或具有疏水相的制剂。因此，水溶性低的药理学活性成分可以被溶解在疏水性软骨或两相乳剂体系中，在两相乳剂体系中，其主要在油相的溶液里。常规软骨和油包水疏水制剂遭遇的问题是，它们是油腻的和/或非常难以施用，这归咎于主要的疏水性油或蜡成分。如果施用到皮肤上，这种制剂会弄脏衣服并且优选仅在非常千燥的皮肤条件下才使用。水包油制剂，有时在本领域中指"消散"乳骨，克服了油腻和弄脏衣服的问题。然而，水溶性较低的药理学活性成分却溶解在这种制剂的内部油性乳相中。因此，它们必须分配跨越外部水(连续)相到达其作用点。这可能限制了这种制剂中药理学活性成分的释放和随后的局部生物利用度。常规的凝胶组合物克服了很多前述的问题。在此所用的术语"凝胶"被理解为是被液体渗透的颗粒的半固体基质，其中结构相关的基质包含高比例的液体，通常是水。这种凝胶含有一个单相。当液相是水，或基本上是水时，低水溶性的药理学活性成分将基本上存在于混悬液中，由此释放和随后的生物利用度就可能被限制。已知的局部给药药物凝胶组合物通常包含聚合物，例如，改性纤维素醚，天然胶或聚合物，其中聚合物包含侧基羧酸基团，或其酯，或是具有侧基二羧酸酐，或其混合物。水性体系中的羧酸聚合物通常是从开始的约2.5到3.5的pH被中和到4.0或更高的pH，以便实现凝胶化。常规的中和剂包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、精氨酸、氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、PEG-15ct-组丝古柯碱、二异丙醇胺或三异丙醇胺。然而，所有的聚合物凝胶组合物，其示例如上所述，将要求存在增溶剂以充分溶解低水溶性的药理学活性成分。出于这个原因，已知的局部给药药物凝胶组合物可以通常包含含醇成分，乙醇，作为增溶剂。这也可能在某些临床条件下例如皮肤干燥时存在困难。更具体的是，已知的外用皮肤药物凝胶组合物包含Estrogel(Solvay，US)和Sandrena(0rga,，Netherlands)。Estroge^是包含0,06%雌二醇的水乙醇(hydro-ethanolic)凝胶；赋形剂是乙醇、卡波姆934和三乙醇胺，剩余是纯水。Sandrena⑧是另一个包含0.1%雌二醇的水醇凝胶；其赋形剂是卡波姆934、氢氧化钠、丙二醇、乙醇和水。很明显，这些药物凝胶组合物的基质是水和乙醇的混合物。乙醇意在提高雌激素在凝胶中的溶解度并有助于吸收到角质层中。NittoDenkoCorp.和TeikokuHormoneMfg.Co,的EP-B-435200涉及包含雌激素的皮肤外用凝胶。该凝胶是使用例如钛或铝螯合物进行共价交联的。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。LaboratoireInnothera的EP-B-813412涉及包含雌二醇的含有聚合物的阴道凝胶，其中聚合物已经被常规的中和剂中和成凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并在无水或基本上无水的环境下将聚合物凝胶化。HexalAG的DE-A-19945522涉及局部给药的组合物。该组合物是含有聚合物作为增稠剂的水包油乳剂。该组合物被DE-A-19945522错误地记载为是凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。因此，非常期望得到没有常规半固体局部组合物缺陷的局部给药的药物凝胶组合物。
发明内容本发明针对于局部给药的药物凝胶组合物，其包含(a)至少一种药理学活性剂，其量为组合物重量的约0.00001%到约10%;(b)至少一种氢键键合凝胶化聚合物；和(c)至少一种凝胶化促进剂，其量为有效使至少部分溶解药理学活性剂并使聚合物凝胶化，其中至少部分药理学活性剂在15*€下是溶解在组合物中的。令人期望的是由一个或多个适宜的氢键键合凝胶化聚合物形成凝胶，以便提高产品中药物的释放速率并得到更好的可水洗产品，其中聚合物在至少一种凝胶化促进剂的存在下能提高粘度，凝胶化促进剂能促进凝胶化并至少部分溶解至少一种药理学活性剂。在优选的实施方案中，氢键键合凝胶聚合物以以下量存在，其足以形成在20匸下粘度为约25Pa.s到约1000Pa.s的凝胶。在另一个优选的实施方案中，至少25%,更优选至少50%，最优选至少75%的药理学活性剂在15t:下是溶解的。在本发明特定的实施方案中，至少一种药理学活性剂选自在以下化妆、治疗和预防方面具有化妆、治疗或预防学活性的药剂妇科、尿路疾病、感染控制、炎性病症、中枢神经系统疾病和皮肤疾病。在特定的实施方案中，至少一种氢键键合凝胶化聚合物是均聚物、共聚物或互聚物，其具有侧基羧酸基团、具有侧基二羧酸酐、或是都有(或其中任意的酯)。在特定的实施方案中，至少一种凝胶化促进剂是至少一种多元醇、至少一种聚二醇、或者其组合。在特定的实施方案中，凝胶化促进剂包含凝胶化促进剂的含水溶液。本发明进一步针对制备局部给药的药物凝胶组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0.00001%到约10%的药理学活性剂、至少一种氢键键合凝胶化聚合物、和至少一种凝胶化促进剂或其含水溶液混合的步骤，以便形成药物凝胶组合物，其中凝胶化促进剂的量为使至少部分药理学活性剂溶解并使聚合物凝胶化的有效量，其中至少部分药理学活性剂在15"C下是溶解在组合物中的。在优选的实施方案中，混合包含(a)至少部分地将药理学活性剂溶解在凝胶化促进剂(或凝胶化促进剂的含水溶液)中以形成至少部分溶解的药理学活性剂制剂；和(b)将至少部分溶解的药理学活性剂制剂和氢键鍵合凝胶化聚合物组合以形成药物凝胶组合物。本发明还针对于根据本发明的方法形成的药物凝胶组合物以及给予本发明药物凝胶组合物的方法。具体实施方式在此使用的术语"局部给药"指的是给到任何人或动物种属、优选人种的任何可以到达的体表，例如皮肤或粘膜上皮如鼻或直肠上皮。在本发明特定的实施方案中，"局部"指外用到皮肤表面。在此使用的"药理学活性剂，，或"药剂"或"药物"或"活性剂"或"活性成分，，等指的是，能抵抗或治疗人或动物体疾病或化妆状态的任何药剂，或其前药。这种药理学活性剂可以是有机或无机物并且可以具有预防或治疗活性。任选地或另外地，这种药理学活性剂可以具有化妆活性。在此使用的"预防学活性"指的是在人或动物体中，优选人体，在抵抗疾病状态下的药剂(或其前药)的有效性。在此使用的"治疗学活性"指的是在人或动物体中，优选人体，在治疗疾病状态下的药剂(或其前药)的有效性。在此使用的"化妆学活性，，指的是在人或动物体中或在人或动物体上，优选人体，在抵抗或治疗化妆学疾病下的药剂(或其前药)的有效性。不囿于任何理论，在此使用的"氢键键合凝胶化聚合物，，指的是能参与和凝胶化促进剂官能基的氢键键合的聚合物。这种聚合物也可以通过中和而凝胶化，但是在本发明的組合物中，凝胶化通过氢键键合实现。在此使用的"氢键键合"指的是在氢和其它原子间，通常是氮或氧，形成非共价键。氢键键合不包括在键合原子间共用电子，因此，就不满足任意一个原子的原子价。在此使用的"凝胶化促进剂"指的是这样的物质或其含水溶液，其具有至少两个官能基，认为其能参与和凝胶化聚合物的氢键键合以实现聚合物链的开解和/或交联，并能作为至少一种药理学活性剂的增溶剂。这种官能基包含羟基或乙氧基(定义为-o-或醚链)，或其混合物。术语"凝胶化促进剂"排除具有一个官能基的任何物质，其也可能参与氢键键合。这种被排除的物质包括乙醇。本发明的第一个实施方案是局部给药的药物凝胶制剂，其包含至少一种、至少部分被溶解的药理学活性剂，至少一种氢键键合凝胶化聚合物，和至少一种凝胶化促进剂。在此使用的"至少部分溶解"指的是至少一部分药理学活性剂是溶解的，更具体的是，指至少25%，更优选至少50%，最优选至少75%的药理学活性剂在15C下是溶解的。在本发明的优选实施方案中，药理学活性剂是"基本上溶解的，，，更具体的是指，至少50%,更优选至少60%，最优选至少90%的药理学活性剂在15X:下是溶解的。单位。/。指的是。/。w/w，这样，"至少25%"要求至少四分之一重量的被添加药理学活性剂在15。C下溶解在组合物中。对于本发明的第一到第四个实施方案的任一个，应该理解"溶解"指的是溶解在作为整体的组合物中，或是溶解在凝胶化促进剂或凝胶化促进剂的含水溶液中，或者两者都是。测定药理学活性剂溶解比例的示例性方法基于15'C下凝胶化促进剂(或其含水溶液)中药理学活性剂的溶解度。凝胶化聚合物中的溶解度通过制备15。C下于凝胶化促进剂中的药理学活性剂的饱和溶液来计算(计算三次)。这些饱和溶液的制备如下，将药理学活性剂在15T加入到凝胶化促进剂中直至达到饱和(即没有更多的药理学活性剂溶解在凝胶化促进剂中)。然后将饱和溶液在15。C下放入振荡器中12小时，该时间之后，如果需要，就加入更多的药理学活性剂。最后，将饱和溶液在15X:下离心，并用HPLC对上清液进行分析以便测定凝胶化促进剂或其含水溶液中溶解的药理学活性剂的量。15"C下组合物中药理学活性剂溶解度的测定如下，在足以除去任何混悬的药理学活性剂的离心条件下对组合物进行第一次离心，然后用适当的溶剂或溶剂混合物从上清液中提取药理学活性剂。然后用HPLC分析溶剂提取物以便测定15'C下组合物中溶解的药理学活性剂的量。至少一种药理学活性剂的用量为组合物重量的约0.00001%到约10%,优选的量为约0.0025%到约6%，更优选的量为约0.0045%到约5%。适宜的药理学活性剂包括但不限于，归类为在以下化妆、治疗和预防方面具有化妆、治疗或预防学活性的药剂妇科、尿路疾病、感染控制、炎性病症、中枢神经体系疾病和皮肤疾病。更具体的是，适宜的药理学活性剂(预防、治疗和/或化妆)包括但不限于在妇科领域中有活性的药物例如去氧孕烯、依托孕烯、甲羟孕酮、曱羟孕酮乙酸酯、美雌醇、壬苯醇醚-9、替勃龙、其盐或酯；避孕和/或激素替代疗法药物例如硫酸脱氢表雄酮、己二烯雌酚、己烯雌酚；雌激素例如雌二醇、雌三醇、雌二醇-3-醋酸酯和炔雌醇、孕二烯酮、左炔诺孕酮、促黄体生成激素释放的激素、炔诺酮、炔诺酮乙酸酯、诺孕酯、黄体酮、ST-1435、睾酮、睾酮醋酸酯、其盐或酯；使子宫颈成熟/诱导分娩的药物例如米索前列醇、缩宫素、PGE2、地诺前列酮，其盐或酯；治疗子宫内膜异位的药物例如达那唑、其盐或酯；骨质疏松症和/或激素替代疗法药物例如选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，例如，雷洛昔芬、其盐或酯；在中枢神经体系疾病领域中具有活性的药物，包括疼痛和偏头痛药物，例如5HT-1受体阻断剂，例如舒马普坦，其盐或酯；用于焦虑、抑郁和月经前期综合征的药物例如选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRIs),例如氟西汀，止吐药例如昂丹司琼，其盐或酯；在尿路疾病领域中有活性的药物例如托特罗定酒石酸盐、奥昔布宁，其盐或酯；在感染控制领域有活性的药物，例如，抗菌药，如克林霉素、多西环素、红霉素，其盐或酯；抗真菌药例如克霉唑、氟康唑、特康唑，其盐或酯；抗痴剂；抗原虫剂；抗病毒药，包括抗逆转录病毒药例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、沙奎那韦、奈韦拉平，其盐或酯；在皮肤病领域有活性的药物例如氢化可的松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他索、氟轻松、曲安西龙、维生素和维生素类似物、节基过氧化物，其盐或酯；在炎性病症领域中有活性的药物，包括非甾体抗炎药例如布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬，其盐或酯。除了包括以上具体所列的药理学活性剂，即落入以上列举种类的其它没有列出的药理学活性剂，或是落在以上列举种类外的没有列出的药理学活性剂的使用都预期且被认为适于用在本发明中。换言之，本发明不限于所列的具体药理学活性剂。在适当的时侯，适宜的药物还包括它们的前药、盐和酯。一些上文提及的药物可以用在化妆、治疗或预防领域中的不止一个领域，例如，在感染控制中有活性的药物也可以用于皮肤疾病。在本发明的特定实施方案中，至少一种药理学活性剂是雌激素，更优选选自以下物质的雌激素17P-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、或炔雌醇、或其盐、酯或前药。其它适宜的雌激素包括以下每个文献中记载的雌激素美国专利申请号11/009,617和11/009,618[代理人案巻号(AttorneyDocketNos.)分别为02911.004500和02911.004400]，每一个的申请日为2004年12月10日，以及美国临时专利申请号60/698，865和60/698，866[代理人案巻号分别为02911.006500和02911.006900]，每一个的申请日为2005年7月12日。在此将各个申请的公开文件全部以参考方式并入本文。雌激素，如果存在的话，在本发明药物组合物中的量为组合物重量的约0.00001%到约2°/。，更优选约0.0005%到约0.05%,还更加优选约0.00075%到约0.025%。当至少一种药理学活性剂是雌激素时，本发明的药物凝胶组合物可以包含其它的药理学活性剂。其它的这种适宜的活性成分包括但不限于，其它的类固醇例如孕激素(例如，孕激素及其衍生物例如17-羟基孕激素酯类和19-去甲-17-羟基孕激素酯类、炔诺孕酮、诺孕酯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮及其酯例如甲羟孕酮醋酸酯、norethesterone、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮等)或是雄激素(例如睾酮、其酯、甲基-睾酮及其前药和组合)，量为临床有效的适宜量。适用于本发明中的氢键键合凝胶化聚合物包括但不限于均聚物、共聚物和互聚物(interpolymers)，其具有侧基羧酸基团和/或具有侧基二羧酸酐，或是它们任意之一的酯，例如聚丙烯酸衍生物或丙烯酸和长链丙烯酸烷基酯的共聚物(例如以商品名为卡波谱@(Noveon，US)出售的物质)或是聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如商品名为Gantrez(ISP，US)的可商购物质)以及它们的组合。氢键键合凝胶化聚合物可以是交联或不交联的。尽管丙烯酸是最普通的主要单体，但是其它适宜的单体还包括具有羧基侧基或二羧酸酐的所有a-P不饱和单体(参见美国专利号5,349,030,在此通过参考的方式将其内容引入本文)。本发明的药物凝胶组合物可以包含，作为氢键键合凝胶化聚合物的至少一种聚(丙烯)酸(卡波姆)或其混合物。轻度交联的聚(丙烯)酸聚合物，商业上可获的粘度范围与卡波镨⑧一样的是比较适宜的。交联度较高的聚(丙烯)酸聚合物，商业上可获得的是Noveon,也是适宜的。前述聚合物的混合物也是适宜的。优选卡波谱@聚合物。同时很显然许多这种聚合物都可以用在本发明中，优选具有3，000到15，000cP布氏粘度的卡波谱@聚合物(在20rpm下使用0.5%(w/w)含水溶液测定)，适宜的例子是卡波谱@941肝、卡波谱⑧981NF、卡波谱@971肝和卡波il^ETD2050。卡波谱⑧974P是最优选的。氢键键合凝胶化聚合物以一定量包含在药物凝胶组合物中，以便得到20X:下约25Pa.s到约1000Pas的粘度，更优选20X:下约40Pa.s到约500Pas的粘度。本发明的凝胶化促进剂，理论上，通过提供官能基(羟基或醚链)而解开聚合物的链，从而有助于凝胶的形成，其中官能基能参与和氢键键合凝胶化聚合物骨架上的羧酸基团的氢键键合。不囿于任何理论，凝胶化随后被认为通过直链的缠结或交联而出现，这取决于凝胶化聚合物的性质。根据本发明，凝胶化促进剂必须具有至少两个能参与和氢键键合凝胶化聚合物的氢键键合的官能基。因此适宜的凝胶化促进剂包括但不限于，多元醇、聚二醇及其组合。优选的凝胶化促进剂包括甘油、丙二醇和低分子量的在室温下保持液态的聚乙二醇，即聚乙二醇200到700，例如聚乙二醇400。多元醇的实例包括但不限于，1，2-丁二醇、1,3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、1，2-己二醇、1，2，6-己三醇、3-甲基-1，5-戊二醇、2-甲基-l，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1,5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇和丙二醇。此外，也能使用固态多元醇的溶液。聚二醇的实例包括但不限于，丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇单乙醚、二甘醇二乙醚、二丙二醇、二丙二醇二甲醚、泊洛沙姆、曱基二甘醇、甲基三甘醇、曱基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚(triethylglycoldimethylether)、三丙二醇和二醇-硅烷共聚物。在特定的优选实施方案中，凝胶化促进剂是聚乙二醇。在其它优选的实施方案中，凝胶化促进剂是泊洛沙姆，即聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。在其它优选的实施方案中，凝胶化促进剂选自丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400)、甘油和二甘醇单乙醚。本发明的药物凝胶组合物中存在至少一种凝胶化促进剂，其量为有效使氢键键合凝胶化聚合物凝胶化并至少部分(优选基本上)溶解药理学活性剂。凝胶化促进剂可以包含上述物质之一，或是上述物质之一的含水溶液，或是它们的混合物。当凝胶化促进剂被形成含水溶液时，水性溶剂可以是水(最优选)或是一些水和能与水混合的溶剂的组合。考虑到在本发明药物凝胶组合物中不使用常规药物增溶剂的重要性，因此药物组合物基本上不含药物增溶剂例如乙醇。在此使用的术语"基本上不含"被理解为所述的药物增溶剂小于组合物重量的约0.05%，优选所述的药物增溶剂小于约0.005%,还更优选所述的药物增溶剂小于约0.001%。在特别的实施方案中，术语"基本上不含，，可以被理解为基于组合物重量，乙醇小于约0.05%，优选乙醇小于约0.005%,还更优选乙醇小于约0.001%。所有的。/。单位都是w/w。不希望囿于理论，据信氢键键合凝胶化聚合物与凝胶化促进剂形成了氢键，结果是不借助于常规中和剂而使基质变稠。如此得到的凝胶基质是澄清，或基本上澄清的透明基质。从使用者的角度讲，这是令人期望的。如此得到的凝胶基质本身是具有生物粘性的，更具体为具有粘膜粘附性，因为凝胶基质具有能保持在上皮表面的性质，据信这通过聚合物与表面粘蛋白缠结和/或在凝胶基质聚合物与表面粘蛋白间形成非共价键来实现。这是局部给药所期望的。本发明的药物组合物还可以包含任何药学上可接受的赋形剂，如所期望的那样。当存在这种药学上可接受的赋形剂时，其以本领域普通技术人员易于决定的量存在。适宜的赋形剂包括但不限于，蜡(例如白软石蜡)、聚(乙烯醇)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，适宜的防腐剂包括但不限于，对-羟基苯甲酸酯化合物，緩冲剂(例如含有弱有机酸例如乳酸或醋酸的緩冲剂)及其组合。第二个实施方案包括制备局部给药的药物凝胶组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0.00001°/。到约10%的药理学活性剂、至少一种氢键键合凝胶化聚合物、和至少一种凝胶化促进剂或其含水溶液混合的步骤，以便形成药物凝胶组合物，其中凝胶化促进剂的量为使至少部分药理学活性剂溶解并使聚合物凝胶化的有效量，其中至少部分药理学活性剂在15x:下是溶解在组合物中的。各组份能使用任何适宜的方法进行混合。典型的是，在伴有剧烈搅拌的适宜容器中完成任何一个混合步骤，即高剪切混合。根据本发明方法的优选实施方案，混合通过以下方法完成，将至少部分药理学活性剂溶解在凝胶化促进剂(或其含水溶液)中以便形成至少部分(优选基本上)溶解的药理学活性剂制剂，然后将至少部分溶解的药理学活性剂制剂与氢键键合凝胶化聚合物组合以便形成药物凝胶组合物。任选的额外步骤包括能加入一种或多种其它药理学活性剂和药学上可接受赋形剂的步骤。关于药理学活性剂、氢键键合凝胶化聚合物和凝胶化促进剂的详细内容，即类型和含量，以及关于其它可能成分的详细内容，如在本发明的第一个实施方案中的说明。本发明的其它实施方案针对的是根据本发明第二个实施方案的方法制备的药物凝胶组合物。本发明的另一个实施方案针对的是局部给予人或动物药理学活性剂的方法，其包含将本发明的药物凝胶组合物给予到人或动物可到达的体表的步骤，例如皮肤或粘膜上皮如鼻或直肠上皮。本发明的具体实施方案现将通过参考以下实施例的方式进行说明。应该理解，这些实施例仅是通过示例本发明的方式而被公开，而不应该被认为是以限制本发明范围的任何方式。实施例1无水凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇制剂制备包含下表1所列组份的单相药物凝胶组合物表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>将17P-雌二醇溶解在甘油储备溶液中，然后加入剩余的甘油。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。凝胶的粘度使用TA高级流变仪AR550在分级流动模式下测定，时间常数为10秒。将样本(重复3次)置于一套40mm标准平行板中，板间距1000微米。应用切应力前将每个样本都平衡2分钟。将新鲜的样本用于每个重复的分析中。切应力从50提高到250Pa，粘度由幂律^=莫型(PowerLawModel)测定以得出流动流变图。所有的分析都在20。C的受控温度下进行。得到在20'C下粘度为199.2±17.1Pa.s的药物凝胶组合物。实施例2无水凝胶化促进剂/卡波姆/睾酮制剂制备包含下表2所列组份的单相药物凝胶组合物表2成分%w/w卡波姆(卡波语974P)2.500丙二醇97.485睾酮0.015将睾酮溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在2ox:下粘度为187.8±7.7Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例3无水凝胶化促进剂/卡波姆/黄体酮制剂制备包含下表3所列组份的单相药物凝胶组合物表3成分%w/w卡波姆(卡波镨974P)2.50丙二醇97.48黄体酮0.020将黄体酮溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在2ox:下粘度为215.2±24.3Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例4无水凝胶化促进剂/卡波姆/炔诺酮乙酸酯/雌二醇制剂制备包含下表4所列组份的单相药物凝胶组合物表4_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>将17P-雌二醇和炔诺酮乙酸酯溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20匸下粘度为196.6±16.2Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例5无水凝胶化促进剂/卡波姆/奥昔布宁制剂制备包含下表5所列组份的单相药物凝胶组合物表5<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>将奥昔布宁溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20C下粘度为401.0±15.6Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例6无水凝胶促进剂/卡波姆/多西环素制剂制备包含下表6所列组份的单相药物凝胶组合物表6成分%w/w卡波姆(卡波镨974P)2.5甘油96.5多西环素游离碱1.0将多西环素溶解在甘油储备溶液中，然后加入剩余的甘油。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在2ox:下粘度为308.1±4.6Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例7无水凝胶化促进剂/卡波姆/多西环素制剂制备包含下表7所列组份的单相药物凝胶组合物表7成分%w/w卡波姆(卡波i普974P)2.5丙二醇97.4多西环素游离碱0.1将多西环素溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20C下粘度为120.2±13.9Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例8无水凝胶化促进剂/卡波姆/盐酸克林霉素制剂制备包含下表8所列组份的单相药物凝胶组合物表8<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表9成分0/ow/w<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表10成分%w/w卡波姆(卡波镨974P)2.5丙二醇97.4倍他米松17，21二丙酸酯0.1将倍他米松17,21二丙酸酯溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20。C下粘度为208.0±6.4Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例11无水凝胶化促进剂/卡波姆/特康唑制剂制备包含下表11所列组份的单相药物凝胶组合物表11成分%w/w卡波姆(卡波镨974P)2.5甘油96.5特康峻游离碱1.0将特康唑溶解在甘油储备溶液中，然后加入剩余的甘油。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20x:下粘度为436.4±3.9Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例12无水凝胶化促进剂/卡波姆/阿昔洛韦制剂制备包含下表12所列组份的单相药物凝胶组合物表12成分%w/w卡波姆(卡波镨974P)2.5二甘醇单乙醚92.5阿昔洛韦游离碱5.0将阿昔洛韦溶解在二甘醇单乙醚储备溶液中，然后加入剩余的二甘醇单乙醚。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20C下粘度为176.1±41.0Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例13无水凝胶化促进剂/卡波姆/多西环素/千基过氧化物制剂制备包含下表13所列组份的单相药物凝胶组合物表13__成分__%w/w卡波姆(卡波谱974P)2.5丙二醇91.5多西环素游离碱1.0苄基过氧化物5.0将多西环素和节基过氧化物溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20n下粘度为162.3±34.9Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例14无水凝胶化促进剂/卡波姆/昂丹司琼制剂制备包含下表14所列组份的单相药物凝胶组合物表14成分%w/w卡波姆(卡波镨974P)2.5丙二醇95,5昂丹司琼游离碱2.0将昂丹司琼溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20。C2下粘度为43.9±16.6Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。实施例15无水凝胶化促进剂/卡波姆/布洛芬制剂制备包含下表15所列组份的单相药物凝胶组合物表15<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>将布洛芬溶解在丙二醇储备溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到具有期望规格粘度的药物凝胶组合物。尽管已经参考本发明具体实施方案对本发明进行了以上说明，但是很显然，在不背离在此公开的本发明的构想下可以作出许多改变、修饰和变化。因此，预期落入附加权利要求的精神和宽范围内的所有这种改变、修饰和变化都被包含在内。权利要求1.局部给药的药物凝胶组合物，其包含(a)至少一种药理学活性剂，其量为组合物重量的约0.00001％到约10％；(b)至少一种氢键键合凝胶化聚合物；和(c)至少一种凝胶化促进剂，其量为有效使聚合物凝胶化并使至少部分药理学活性剂溶解，其中至少部分药理学活性剂在15℃下溶解在所述组合物中。2.权利要求1的药物凝胶组合物，其中局部给药是外用到皮肤上。3.权利要求1或2的药物凝胶组合物，其中至少一种药理学活性剂选自在以下化妆、治疗或预防方面有活性的药剂妇科、尿路疾病、感染控制、炎性病症、中枢神经体系疾病和皮肤疾病。4.权利要求1至3任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种药理学活性剂是雌激素。5.权利要求4的药物凝胶组合物，其中雌激素选自17p-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、和炔雌醇，及其任意的盐、酯和前药。6，权利要求4或5的药物凝胶组合物，其进一步包含至少一种其它的药理学活性剂，其选自孕激素类和雄激素类。7.权利要求6的药物凝胶组合物，其中孕激素选自孕激素、17-羟基孕激素酯类、19-去曱-17-羟基孕激素酯类、炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟孕酮乙酸酯、norethesterone、炔1^若酮、炔诺酮乙酸酯、左炔诺孕酮、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮、及其组合。8.权利要求6的药物凝胶组合物，其中雄激素选自睾酮、其酯、甲基-睾酮、其前药及其组合。9.权利要求1至3任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种药理学活性剂是非甾体抗炎化合物。10.权利要求1至9任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种药理学活性剂的量为组合物重量的约0.0025%到约6%。11.权利要求1至10任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种药理学活性剂的量为组合物重量的约0.0045%到约5%。12.权利要求1至11任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种氢键键合凝胶化聚合物选自均聚物、共聚物和互聚物，其具有侧基羧酸基团、具有侧基二羧酸酐或二者都有、以及它们任意的酯。13.权利要求1至12任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种氢键键合凝胶化聚合物以足以形成在20t:下具有约25Pas到约1000Pas粘度范围的凝胶的量存在。14.权利要求1至13任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种凝胶化促进剂包含凝胶化促进剂的含水溶液。15.权利要求1至14任意之一的药物凝胶组合物，其中至少一种凝胶化促进剂选自多元醇、聚二醇、及其组合。16.权利要求15的药物凝胶组合物，其中多元醇选自1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、1，2-己二醇、1,2,6-己三醇、3-甲基-l，5-戊二醇、2-甲基-l，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1，5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇、丙二醇、及其组合。17.权利要求15的药物凝胶组合物，其中所述的聚二醇选自丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇二曱基醚、二甘醇单甲基醚、二甘醇二乙醚、二甘醇单乙醚、二丙二醇、二丙二醇二曱醚、泊洛沙姆、曱基二甘醇、甲基三甘醇、甲基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚、三丙二醇、二醇-硅烷共聚物、及其组合。18.权利要求15的药物凝胶组合物，其中所述的聚二醇选自聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、及其组合。19.权利要求1至18任意之一的药物凝胶組合物，其中至少25%的药理学活性剂在151C下溶解在所述的组合物中。20.权利要求1至19任意之一的药物凝胶组合物，其中至少50%的药理学活性剂在15C下溶解在所述的组合物中。21.权利要求1至20任意之一的药物凝胶组合物，其中至少75%的药理学活性剂在15C下溶解在所述的组合物中。22.权利要求1至21任意之一的药物凝胶组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。23.制备局部给药的药物凝胶组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0.00001%到约10%的药理学活性剂、至少一种氢键键合凝胶化聚合物、和至少一种凝胶化促进剂或其含水溶液混合的步骤，以便形成药物凝胶组合物，其中凝胶化促进剂的量为有效使至少部分药理学活性剂溶解并使聚合物凝胶化，其中至少部分药理学活性剂在15"C下溶解在所述组合物中。24.权利要求23的方法，其中混合的步骤包含(a)将药理学活性溶解的i理学活性剂制剂，以及(b)^至少部分溶解的药理学活性;j制剂与氢键键合凝胶化聚合物组合以便形成药物凝胶组合物。25.根据权利要求23或24的方法制备的药物凝胶组合物。26.局部给予人或动物药理学活性剂的方法，其包含将权利要求1至22以及25任意之一的药物凝胶组合物给予人或动物可到达的体表的步骤。全文摘要本发明公开了用于局部给药的包含药理学活性剂的药物凝胶组合物，及其制备方法。文档编号A61K47/32GK101232869SQ200680028084公开日2008年7月30日申请日期2006年6月16日优先权日2005年6月16日发明者D·伍尔夫森,J·麦基尔罗伊申请人:沃纳奇尔科特公司