可涂覆的透皮给药微突起组合件的制作方法

专利名称：可涂覆的透皮给药微突起组合件的制作方法
技术领域：
本发明一般性涉及透皮给药系统。更具体地，本发明涉及易于 涂覆生物活性剂的适于穿过皮肤的微突起构件组合件。
背景技术：
如本领域所熟知的，透皮给药提供一种施用在其它情况下需 要经过皮下注射或静脉注入来递送的活性剂的方法。透皮药剂给药 对这两个领域提供改进。与口服给药相比，透皮给药避开消化道的 苛刻环境，绕过胃肠道的药物代谢，降低首过效应，并避免由消化 酶和肝酶引起的可能失活。如本文中所用的术语"透皮"是指在不需要实质性切开或穿 透皮肤例如用手术刀切割或用皮下注射针头刺穿皮肤的情况下将 活性剂(例如治疗剂，例如药物或免疫活性剂例如疫苗)经过皮肤 递送至局部组织或全身循环系统。还如本领域熟知的，透皮药剂通量取决于皮肤的状况、药剂 分子的尺寸和物理/化学性质以及跨越皮肤的浓度梯度。由于皮肤对 许多活性剂的低透过性，因此透皮给药具有有限的应用。这种低透 过性主要归因于角质层，即最外面的皮肤层，其由充满由脂质双分 子层包围的角蛋白纤维(即角质形成细胞)的扁平死细胞构成。这 种高度有序的脂质双分子层结构赋予角质层相对不可透过的特性。为增加透皮扩散的药剂通量，已经开发了许多技术和系统以 机械穿透或破坏最外面的皮肤层，由此产生进入皮肤的通路，从而 提高透皮给药的剂量。称为划痕器的早期疫苗接种装置一般包括多 个尖端或针头，其应用于皮肤以在应用区域擦伤皮肤或制造小的切口。疫苗局部应用在皮肤上，如美国专利No. 5,487,726所公开的， 或作为涂覆于划痕器尖端的润湿液体，如美国专利No.4,453，926、 4,109,655和3,136,314中所/>开的。其它系统和设备采用微小的皮肤刺穿元件以增强透皮药物递 送。在美国专利5,879,326、3，814,097、5，279，54、5，250,023、3，964,482，再公布号25,637和PCT公开WO 96/37155、 WO 96/37256、 WO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 WO 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365中公开的 系统和i殳备是示例性实例；所有内容通过引用全部并入本文。已公开的系统和设备采用各种形状、尺寸和阵列的元件来刺 透皮肤的最外层(即角质层)。在一些这类装置中的刺穿元件极小， 一些具有仅约25 ~ 400微米的微突起长度和仅约5~50微米的微 突起厚度。如在通过引用全文并入本文的美国专利申请序号10/045,842 中所公开的，待给药的生物活性剂可以涂覆在微突起或微突起阵列 上。这消除了对单独物理储槽和开发特定用于该储槽的药剂配方或 组成的需要。当微突起阵列用于透皮递送生物活性物质时，期望一致、完 全和可重复的穿透。手动应用微突起阵列经常导致沿阵列长度和宽 度方向的刺穿深度的明显偏差。此外，手动应用在应用之间会产生 大的刺穿深度变化，从而导致不一致的药剂给药量。为克服手动应用的这些缺陷和其它缺陷，可以使用自动涂药 器来使微突起以高度可重现的方式在微突起阵列的长度和宽度上 一致地刺透角质层。例如，通过引用全文并入本文的美国专利No. 6,855,131公开了一种弹簧加载的适于通过使阵列冲击皮肤来应用 微突起阵列的涂药器。该微突起阵列安装在适于与涂药器配合的定 位器环内。该定位器环允许将微突起阵列安装到涂药器上，而不需 要操作人员接触该阵列。在许多透皮给药系统中的重要考虑是实现合适的无菌水平以 满足相关的生物负荷(bioburden)技术要求。尽管对微突起和定 位器灭菌是相对容易的，但是在微突起阵列涂有生物活性剂后对其 灭菌可能是复杂的，并可能导致药剂降解。涂覆后无菌生产条件的 使用避免了终端灭菌的困难。因此，期望在组装微突起阵列和定位 器环之后进行生物活性剂涂覆，以使必须在无菌条件下实施的生产 步骤数最小化。但是，在，131专利中公开的定位器环将微突起阵列置于凹陷 位置中。这种布置使其难以在将微突起阵列安装在定位器中之后用 生物活性剂涂覆微突起阵列。因此，期望提供一种有助于在将微突 起阵列安装到定位器中之后涂覆微突起阵列的微突起阵列和定位 器组合件。因此，本发明的一个目的是提供一种微突起构件或阵列和定 位器组合件，其基本减少或消除与现有技术的微突起装置相关的缺 点和不足。本发明的另一个目的是提供一种具有微突起构件的透皮给药 组合件，该组合件可以在所述微突起构件安装至定位器上之后用生 物活性剂涂覆。本发明的另一个目的是提供一种透皮给药装置，其使在将具 有生物活性剂的涂层涂覆至微突起构件之后所需的生产步骤数最 小化。发明内容根据上述目标和下文将提及并将变得显而易见的目标，本发明 的透皮给药组合件一般包括微突起构件和定位器，所述微突起构件具微突起，并且所述定位器具有第一和第二端以及中央开口，其中在将 微突起构件固定于定位器的中央开口内，并且其中微突起构件位于定 位器的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出由定位器的第一端 形成的平面以外。优选地，该组合件还包括粘合贴片，其中微突起构件固定至贴 片上并且贴片固定至定位器上。在一个实施方案中，贴片通过易碎薄 片(frangible tab )固定至定位器上。在本发明的一个实施方案中，贴片具有第一和第二侧，并且微 突起构件固定于笫一侧。在所提及的实施方案中，用于固定孩t突起构 件和粘贴至患者皮肤的相同的粘合剂被用于将贴片固定至定位器上。 或者，通过第二侧上的单独粘合剂将贴片固定至定位器上。在本发明的一个实施方案中，定位器的第一端^L置为与定位器 的第二端嵌套，使得具有已安装的微突起构件的多个定位器可以堆叠。优选地，微突起构件固定至定位器上，使得在堆叠多个组合件时，微 突起构件不接触相邻的微突起构件和軲合贴片。根据本发明的另一个实施方案，透皮给药组合件还包括具有第 一和第二端以及中央开口的外壳，其中外壳适合于在外壳的中央开口内容纳和定位定位器，并且其中定位器布置在外壳内。优选地，外壳 的第一端适合于可释放地连接到冲击式涂敷器上。还优选地，定位器 位于外壳内，使得微突起构件与外壳的笫一和第二端间隔开。优选地，微突起构件涂覆有包括至少一种生物活性剂的药剂配方。在一个实施方案中，生物活性剂选自生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降 钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、 NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧-2-吖丁 "^^J^-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素、hGH、 HMG、 醋酸去氨加压素、卵泡类黄体素、aANF、生长因子、生长因子释放 因子(GFRF)、 bMSH、 GH、促生长素抑制素、緩激肽、促生长素、 血小板衍生生长因子释放因子、天门冬酰胺酶、硫酸争光霉素、木瓜 凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依 前列醇(血小板凝集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质 酸酶、干扰素a、干扰素p、干扰素y、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-IO)、促红细胞生成4 (EPO)、胰淀素、促胰岛素、GLIP1、粒 细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、 LHRH 类似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林 和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、 链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8
精氨酸加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、 ACTH类 似物、ACTH(l-24)、 ANP、 ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗 剂、抗利尿激素激动剂、緩激肽拮抗剂、西利酶(ceredase)、 CSI，s、 降钩素基因相关肽(CGRP )、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、 神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激 素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、 PTH类似物、前列腺素拮抗剂、 喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺激素oi-l、溶血栓药、TNF、加压素拮抗剂类似物、a-l抗胰蛋白瞰重组体)、TGF-p、 aMSH、 VEGF、 PYY和hBNP。在本发明的另一个实施方案中，活性剂是免疫活性剂，选自 蛋白质、多糖缀合物、寡糖、脂蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素、 肉毒菌类毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重组体PT accince -无细胞的)、破伤风梭菌(纯化重组体)、 白喉棒状杆菌(纯化重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚单元)、A组 链球菌(糖蛋白亚单元、具有破伤风类毒素的糖缀合物A组多糖、 连接至毒性亚单元载体的M蛋白质/肽、M蛋白、多价型特异性表 位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre-Sl、 Pre-S2、 S、重组体核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体-表达的表面 蛋白和表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和 E源自HPV誦61 )、源自HPV-ll的MEDI-501重组体VLP Ll、四 价重组体BLP Ll[源自HPV-6]、 HPV-ll、 HPV-16和HPV-18、 LAMP-E7 [源自HPV-16)、嗜肺性军团病杆菌(纯化的细菌表面 蛋白)、脑膜炎奈氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、铜绿假 单胞菌(合成肽)、风渗病毒(合成肽)、肺炎链球菌(与脑膜炎球 菌B OMP缀合的糖缀合物[l， 4, 5, 6B， 9N, 14, 18C, 19V, 23F、与 CRM197缀合的糖缀合物[4， 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F、与CRM 1970缀合的糖缀合物[1, 4, 5， 6B， 9V, 14， 18C, 19F, 23F)、苍白密 螺旋体(表面脂蛋白)、带状疱瘆病毒(亚单元，糖蛋白)和霍乱 弧菌(缀合脂多糖)。在本发明的另一个实施方案中，生物相容性涂层包括选自通道 开放调节剂和血管收缩剂的至少 一种额外药剂。根据另一个实施方案，本发明是一种用于生产透皮给药组合件 的方法，其包括下列步骤i)提供微突起构件，所述微突起构件具有微突起；ii)提供具有第一和第二端以及中央开口的定位器；和m) 将微突起构件固定到定位器的中央开口内以形成透皮给药组* ，其 中微突起构件位于定位器的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸 出由定位器第一端形成的平面以外。在本发明的一个实施方案中，该方法还包括提供粘合贴片的步骤，并且将微突起构件固定到定位器上的步骤包括将微突起构件固定 到贴片上和将贴片固定到定位器上。在本发明的另一个实施方案中，该方法包括对透皮给药组合件 灭菌的步骤。在本发明的又一个实施方案中，在对透皮给药组件灭菌后，将 含有至少一种生物活性剂的生物相容性涂层涂覆到微突起构件上。优 选地，通过辊涂将生物相容性涂层涂覆到微突起构件上。或者，通过 浸涂将生物相容性涂层涂覆到微突起构件上。才艮据本发明的另一方面，所述方法还包括下列步骤i)提供具 有第一端和第二端以及中央开口的外壳，其中外壳适合于容纳定位器 并将其定位在外壳的中央开口内和ii)在涂覆生物相容性涂层后将定 位器置于外壳内。


从如附图示出的下列和更多具体的本发明优选实施方案的说 明，其它特征和优点将变得显而易见，并且在附图中，整个视图中 相同的参考符号一般指相同的部件或元件，其中图l是现有技术的定位器的截面正视图；图2是图2所示的定位器的透视图；图3是根据本发明的微突起构件组合件的分解图；图4是图3所示的微突起构件组合件的透视图；图5是根据本发明的备选微突起构件组合件的分解图；图6是图5所示的微突起构件组合件的透视图；图7是根据本发明的利用辊涂覆图4所示微突起构件組合件 的示意图；图8是根据本发明的处于堆叠构型的图6所示类型的微突起 构件组合件的透视图；图9是根据本发明的还包括外壳的图4所示类型的微突起构 件组合件的分解图；图IO是图7所示的微突起构件组合件的透视图；和图11是根据本发明的微突起构件一个实施例的一部分的透视图。
具体实施方式
在详细说明本发明之前，应该理解本发明不限于具体示例的 材料、方法或结构，因为这些当然可以变化。因此，尽管在本发明的实践中可以使用许多与文中描述的材料和方法类似或等效的材 料和方法，但是本文中描述优选的材料和方法。还应该理解本文中所用的术语仅用于描述本发明的具体实施 方案而非意图限制。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有 与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。此外，上文和下文中所引用的全部出版物、专利和专利申请 通过引用全文并入本文。最后，如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式包 括复数个对象，除非文中另有清楚的指示。因此，例如，"肽"的含义包括两个或更多个这种肽；"微突起，，的含义包括两个或更多 个这种微突起等。定义本文所用术语"透皮'，是指将药剂递送到皮肤内和/或经过皮 肤给药以用于局部和全身性治疗。因此，术语"透皮"意指并包括 通过被动扩散以及基于能量的扩散给药例如离子电渗疗法和超声 透入疗法将例如肽的药剂递送进入皮肤和/或经过皮肤给药的皮内、 真皮内和表皮内给药。本文所用术语"透皮通量"指透皮给药的速率。本文所用术语"活性剂"指含有药物的物质或混合物的组合 物，所述药物在以治疗有效量施用时具有药学或生物学有效性。术 语"药剂"还具有最宽的解释，并用于包括任意治疗剂或药物。术 语"药物"、"治疗剂"、"活性剂"和"生物活性剂"可互换使用以 指递送至活体以产生期望的通常有益的效果的任何治疗活性物质。本发明的生物活性剂还可以具有各种形式，例如游离的碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子配位化合物成分或无刺激性的药学可接受的盐。此外，可以采用在身体pH、酶等条件下容易水 解的活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、胺等)。应该理解，可以将多于一种生物活性剂引入本发明的涂层中， 并且术语"活性剂，，的使用决不排出使用两种或多种这类活性剂或 药物。本文所用术语"共同给药"指在递送主要活性剂之前、在活 性剂透皮流动之前和期间、在活性剂透皮流动期间、在活性剂透皮 流动期间和之后、和/或在活性剂透皮流动之后透皮施用佐剂。本文所用术语"微突起"指刺穿元件，其适合于刺穿或切开 活体动物(具体指哺乳动物，更具体指人)皮肤的角质层进入下表 皮层或表皮和真皮层。本文所用术语"微突起构件" 一般指包括排列成阵列用于刺 穿角质层的多个微突起的微突起阵列。微突起构件可通过从薄板蚀 刻或沖压多个微突起和使微突起折叠或弯曲至薄板平面之外以形 成如图11中所示构型而形成。微突起构件还可以釆用其它已知的 方式形成，例如通过形成一个或多个条带并且沿每一条带边缘具有 微突起来形成，如美国专利6,050,988中公开的，该专利通过引用 全文并入本文。本文所用术语"涂层配方"意指并包括用于涂覆微突起和/或 其阵列的自由流动的组合物或混合物。如果其中置有活性剂，则活 性剂可以在配方中的溶液或悬浮液中。本文所用术语"生物相容性涂层"和"固体涂层"意思是指 并包括基本为固态的"涂层配方"。本文所用术语"血管收缩剂，，指使血管腔变窄从而降低周围 血流的物质组合物或混合物。合适的血管收缩剂的例子包括但不限 于酰胺福林(amidephrine)、咖啡氨醇、环戊丙甲胺、去氧肾上腺 素、肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、 萘唑啉、异肾上腺素、异辛胺、鸟氨加压素(orinpressin)、氧曱唑 啉、苯肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环己丙曱胺、伪麻黄碱、 四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、后叶加压素、丁千唑啉及其混合物。本文所用术语"通道开放调节剂"指减緩角质层中由微突起 形成的通道闭合的物质组合物或混合物。合适的通道开放调节剂的 例子包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)和消炎剂，例如倍他米松21-磷酸氢二钠盐，去炎松21-磷酸氢二钠，盐酸氢可松氨酯，氢化可的松21-磷酸氢二钠盐，曱 泼尼龙21-磷酸氢二钠盐，甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐(succinaate sodium salt),帕拉米松磷酸二钠、强的松龙-21-琥珀酸钠盐和抗凝 血剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司 匹林和EDTA。如上文讨论的，可期望使用冲击式涂药器以使微突起构件以 均匀和可再现的方式刺穿患者的角质层。因此，现有技术组合件IO 一般包括安装在现有技术定位器14上的微突起构件12，如图1和 2中所示。优选地，微突起构件12通过粘合贴片16的易碎薄片悬 挂在现有技术固定环14中，如美国专利6,855,131中详细描述的， 该专利通过引用全文并入本文。在将微突起构件置于定位器环14中后，将微突起构件应用于 患者的皮肤。优选利用如共同未决的美国申请09/976,978中记载的 沖击涂敷器来使用微突起构件以将微突起构件应用于患者的皮肤， 该申请通过引用全文并入本文。如图1和2所示，现有技术定位器14的构造将微突起构件 12置于凹陷的位置中。由于微突起构件12远离由定位器的末端18 形成的平面，所以一旦安装到现有技术定位器14上，则难于或不 可能将生物活性剂的涂层涂覆到微突起构件12上。因此，微突起 构件12必须在涂覆生物活性剂涂层后再安装到现有技术定位器14 上。因此，这使得在将微突起构件12安装到现有技术定位器14的 过程中需要无菌生产条件或需要终端灭菌，两者都是昂贵和耗时 的。此外，在涂覆药剂后对微突起构件灭菌使药剂有降解的风险。如上文所指出的，本发明通过提供一种允许将微突起构件安 装在定位器上然后涂覆生物活性剂的设备和方法来克服这些缺点。 由于微突起构件和定位器可以在组装后和涂覆前进行灭菌，所以这 使得必须在涂覆微突起构件后在无菌条件下实施的生产步骤数最少。因此，本发明的透皮给药组合件一般包括微突起构件和定位 器，所述微突起构件具有顶表面和底表面以及从微突起构件底表面突 出的多个刺穿角质层的微突起，并且所述定位器具有第一和第二端以 及中央开口，其中微突起构件固定于定位器的中央开口内，并且其中 微突起构件位于定位器的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出 由定位器的第一端形成的平面之外。现在转到图3和4，显示本发明的透皮给药组合件20，其一 般包括微突起构件12、定位器22和粘合贴片24。微突起构件12 通过粘合剂固定到贴片24上，并且优选使贴片24的尺寸适合接触 围绕微突起构件12的周边的患者皮肤，以帮助微突起构件在涂覆 后保持与患者相接触。粘合贴片24优选具有用于将微突起构件12 固定在定位器22内的薄片26。薄片26优选是易碎的，使得涂药器 的启动将使贴片24从定位器22中释放。还优选定位器22具有倾 斜的轮缘以有助于接触薄片26。图5和6中显示本发明的另一个实施方案，其中透皮给药组 合件30 —般还包括微突起构件12、定位器32和粘合贴片34。在 该实施方案中，贴片34的一侧具有粘合剂用于固定微突起构件12 和将贴片固定在皮肤上。贴片34另一侧上的单独的胶粘剂将贴片 固定到定位器34上。优选地，使贴片34固定至定位器34上的部 分最小化并且包括还优选易碎的薄片36。可以看出，本发明的定位器使微突起构件定位，使得微突起 构件的至少一部分伸出由定位器末端形成的平面以外。该构造允许 将含有生物活性剂的生物相容性涂层涂覆到安装至定位器上的微 突起构件上。根据本发明，可以通过各种已知方法将涂层涂覆到微突起构 件上。优选地，只将涂层涂覆到微突起构件的刺透皮肤的那部分上。优选的涂覆方法包括辊涂，其采用类似地将涂层限制在微突 起尖端的辊涂机构。辊涂方法^>开在美国专利6,855,372中，该专 利通过引用全文并入本文。如在所述专利中详细讨论的，所公开的 辊涂方法提供在皮肤刺穿过程中不易从微突起构件中移除的光滑涂层。例如，图7显示通过滚筒42涂覆至透皮给药组合件20的微 突起构件12上的生物活性剂配方40的涂层。定位器22中的微突 起构件12的位置允许微突起与在筒42负载的药剂配方40的膜接 触，而不受定位器22干扰。另一种涂覆方法包括浸涂。浸涂可以被描述为一种通过将微 突起部分或全部浸入涂层配方中从而涂覆微突起的方法。通过部分 浸没技术，可将涂层限制在微突起的尖端。可以理解，可以在不佳_ 定位器22 (或32 )接触涂层配方的情况下将微突起构件12浸入涂 层配方的储槽中。在本发明范围内可以釆用的其它涂覆方法包括喷涂。根据本 发明，喷涂可包括形成涂层组合物的气溶胶悬浮体。在一个实施方 案中，将小滴尺寸为约10~200皮升的气溶胶悬浮体涂覆到微突起 上，然后烘干。还可以釆用图案涂覆法来涂覆微突起。可利用将沉积液体定 位到微突起表面上的分配系统来应用图案涂覆法。沉积液体的量优 选为0.1~20纳升/微突起。合适的精确计量的液体分配器的例子公 开在美国专利5,916,524、 5,743,960、 5,741,554和5,738,728中；这 些专利通过引用全文并入本文。还可以利用使用公知电磁阀分配器、任选的流体推动装置和 通常利用电场控制的定位装置的喷墨技术来涂覆微突起涂层配方 或溶液。其它源自印刷工业的液体分配技术或本领域公知的类似流 体分配技术可用于应用涂敷本发明的图案涂覆法。本发明的另一方面允许堆叠多个透皮给药组合件20，如图8 所示。可以理解，通过将微突起构件定位在定位器22的一端附近， 从而在相反端产生空隙。优选定位器22 (或32)配置为与同样的 定位器相互嵌套，如图8所示。在这种堆叠构造中，微突起构件12 和贴片24位于相邻定位器的相反端的空隙内，防止微突起构件12 和贴片24接触相邻定位器的组合件。在如图9和10显示的本发明另一个实施方案中，定位器22 (或32 )配置为与外壳50紧密配合。外壳50优选具有相对的末端，第一端52适合连接至冲击式涂药器，第二端54接触患者的皮肤。 还优选外壳50配置为给定位器22定位，使得通过将定位器22与 每一端隔开来使与微突起构件12的非故意接触最少。尽管在将定 位器22置于外壳50中时，微突起构件12必须已经涂覆有活性剂， 但是对该组装步骤而言相对容易保持无菌条件。在所提及的实施方案中，定位器22和32已经显示为一般圓 形或环形，但是可根据需要釆用任意合适的形状或构造，只要限定 其中可以将微突起构件固定在其内的中央开口并且使得微突起的 至少一部分伸出由定位器末端形成的平面以外即可。现在参照图11，其显示与本发明一起使用的微突起构件12 的一个实施方案的一部分。如图所示，微突起构件12包括从板62 突起的微突起60的阵列。微突起60优选基本与板62成90°的角度 延伸，在所提及的实施方案中，板62包括开口 64。在该实施方案 中，通过从金属薄板62蚀刻或沖压多个微突起60并使微突起弯曲 伸出薄板平面之外来形成微突起60。在本发明的一个实施方案中，刺穿元件具有小于1000微米的 突起长度。在另一个实施方案中，刺穿元件具有小于500微米、更 优选小于250微米的突起长度。微突起还具有约25 ~ 500微米的宽 度和约10~100微米的厚度。微突起可形成为不同的形状，例如针、 刃、销、冲头及其组合。在本发明的一个实施方案中，微突起构件12具有至少约10 微突起/cm2、更优选至少约200 ~ 2000微突起/cm2的微突起密度。 优选地，每单位面积的穿过药剂的开口数为至少约10开口/ 112和 小于约2000开口/cm2。为提高微突起构件12的生物相容性(例如在应用到对象的皮 肤后使流血和刺激最少)，在另一个实施方案中，微突起60优选具 有少于145 jim、更优选约50~145 jim、 还更优选约70 ~ 140 nm 的长度。而且，微突起构件12包括优选具有大于100微突起/cm2、 更优选约200 ~ 300微突起/cm2的微突起密度。微突起构件12可由诸如不锈钢、钛、镍钬合金或类似的生物 相容性材料的各种金属制成。根据本发明，微突起构件12还可以由诸如聚合物的非导电材 料制成。作为选择，微突起构件可涂覆有非导电材料例如Parylene , 或疏水材料例如Teflon 、硅或其它低能材料。在美国申请 60/484,142中提出所提及的疏水材料和相关基层(例如光刻胶)，该 申请通过引用并入本文。本发明可以釆用的微突起构件包括但不限于美国专利 6,083,196、 6,050,988和6,091,975、 6,230,051 Bl、 6,322,808和共同 未决的美国申请10/045,842中公开的构件，这些专利和申请通过引 用本文并入本文。本发明可采用的其它微突起构件包括通过利用硅芯片蚀刻技 术蚀刻硅或通过利用蚀刻的微模具使塑料成型所形成的构件，例如 在美国专利5,879,326中公开的构件，该专利通过引用本文并入本 文。根据本发明，待给药的活性剂可包含在置于微突起构件12上 的生物相容性涂层66内。微突起60还可包括适合于容纳和/或增加 涂层66的体积的装置，例如孔(未图示)、沟槽(未图示)、表面 不规则物或类似的变型，其中该装置提供其上可沉积更多量涂层的 增加的表面积。而且，微突起60可形成有配置为保持微突起构件 12与患者皮肤接触的钩或倒钩68。在本发明的一些实施方案中，生物活性剂包括在主要治疗区 域之一中有活性的药剂，其包括但不限于抗感染药，例如抗生素 和抗病毒剂；镇痛药，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙 诺啡叔丁啡和止痛组合物；麻醉剂；减食欲药；抗关节炎药；止喘 剂，例如叔丁喘宁；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病剂；止泻药； 抗组织胺类；抗炎剂；抗偏头痛制剂；抗运动病制剂，例如东莱菪 碱和奥坦西隆；止恶心药；抗肺瘤剂；抗帕金森病药；止痒剂；抗 精神病药；退热剂；镇痉剂，包括胃肠和泌尿的镇痉剂；抗胆碱能 类；拟交感神经药；黄噤呤衍生物；心血管制剂，包括钩通道阻滞 剂，例如硝苯地平；p-阻滞剂；p-激动剂，例如多巴酚丁胺和羟千 羟麻黄碱；抗心律不齐药(antiarrythmics);抗高血压药，例如阿 替洛尔；ACE抑制剂，例如雷尼替丁；利尿剂；血管扩张剂，包括一般、冠状、周围和大脑的血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；咳 嗽和感冒制剂；解充血药；诊断剂；激素，例如甲状旁腺激素；安 眠药；免疫抑制剂；J3M^药；抗副交感神经药；拟副交感神经的药； 前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋剂；镇静药和镇定剂。其它合适 的药剂包括血管收缩药、抗愈合剂和路径通畅调节剂。药剂的其它具体例子包括但不限于生长激素释放激素(GHRH)、生 长激素^^放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钓素、奥曲肽、 内啡肽、TRN、 NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧-2-吖丁^^羰基-L-组 氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素、hGH、 HMG、醋酸去氨加 压素、卵泡类黄体素、aANF、生长因子、生长因子释放因子(GFRF)、 bMSH、 GH、促生长素抑制素、緩激肽、促生长素、血小板衍生生长 因子释放因子、天门冬酰胺酶、石危酸争光霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆 嚢收缩素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板 凝集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素a、 干扰素p、干扰素y、白细胞介素、白细胞介素-10 (IL-IO)、促红细 胞生成素(EPO)、胰淀素、促胰岛素、GLIP1、粒细胞巨噬细胞集落 刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、 促黄体生成素释放激素(LHRH)、 LHRH类似物(例如戈舍瑞林、 亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、促卵泡激 素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原 激活物、尿激酶、加压素、脱氨[Val4, D-Arg8精氨酸加压素、去氨 加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH )、 ACTH类似物、ACTH (1-24 )、 ANP、 ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、 緩激肽拮抗剂、西利酶、CSI，s、降钓素基因相关肽(CGRP)、脑啡 肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因 子、甲状旁腺激素和激动剂、曱状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素 (PTH)、 PTH类似物、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白C、蛋白 S、肾素抑制剂、胸腺激素a-l、溶血栓药、TNF、加压素拮抗剂类似 物、a-l抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-(3、 aMSH、 VEGF、 PYY和hBNP。其它合适的生物活性剂包括免疫活性剂，包括但不限于病毒、 细菌、基于蛋白质的疫苗、基于多糖的疫苗、蛋白质、多糖缀合物、 低聚糖、脂蛋白、免疫原性物质、抗原剂和疫苗佐剂。疫苗给药的 特殊例子可以在共同未决的申请10/127,171和10/971,877中找到，它们通过引用全文并入本文。合适的免疫活性剂包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀 合物、寡糖和脂蛋白。特殊的亚单位疫苗包括但不限于破伤风类毒 素、白喉类毒素、肉毒菌类毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重组体PT accince-无细胞的)、破伤风梭菌(纯 化重组体)、白喉棒状杆菌(纯化重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚 单元)、A组链球菌(糖蛋白亚单元、具有破伤风类毒素的糖缀合 物A组多糖、连接至毒性亚单元载体的M蛋白质/肽、M蛋白、多 价型特异性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重 组体Pre-Sl、 Pre-S2、 S、重组体核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重纽^ 体-表达的表面蛋白和表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重 组蛋白L2和E7[源自HPV-6)、源自HPV-ll的MEDI-501重组体 VLPL1、四价重组体BLP Ll[源自HPV-6、HPV-ll、 HPV-16和 HPV-18、 LAMP-E7 [源自HPV-16)、嗜肺性军团病杆菌(纯化的 细菌表面蛋白)、脑膜炎奈氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、 铜绿假单胞菌(合成肽)、风渗病毒(合成肽)、肺炎链球菌(与脑 膜炎球菌B OMP缀合的糖缀合物[l， 4， 5, 6B， 9N, 14, 18C, 19V, 23F]、与CRM197缀合的糖缀合物[4， 6B， 9V， 14， 18C, 19F, 23F、 与CRM 1970缀合的糖缀合物[1， 4， 5, 6B, 9V， 14， 18C, 19F, 23F])、 苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、带状疱渗病毒(亚单元，糖蛋白) 和霍乱弧菌(缀合脂多糖)。与抗原一起的合适的免疫响应增强佐剂可包括免疫活性剂， 其包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；海藻葡聚糖p-葡聚糖；霍乱毒素 B亚单元；CRL1005:具有x-8和y-205的平均值的ABA嵌段聚合物 ;y菊糖线性(无分支)P-D(2->1)聚果糖呋喃氧基 (polyfructofuranoxyl)-a-D-葡萄糖；Gerbu佐剂N-乙酰葡糖胺-(j5 l-4)-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、 二甲基双十八 烷基氯化铵(DDA)、锌L-脯氨酸盐络合物(Zn-Pro-8 );咪喹莫特 (l國(2-曱基丙基)画1H-咪唑并[4， 5-c]唾啉國4画胺)、ImmTher : N國 乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕榈 酸酯；MTP國PE脂质体C59H1G8N6019PNa-3H20 (MTP); Murametide :Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran:卩-葡聚糖；QS-21; S-28463 :4-氨基-a, a-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-l-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK'HC1 (IL-1(J 163-171肽)；和苏氨酰基 -MDP(TermurtideTM): N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰基画D-异谷氨酰胺和 白细胞介素18、 IL-2IL-12、 IL-15，佐剂还包括DNA寡核香酸，例 如含有CpG的寡核普酸。此外，可以使用编码免疫调节淋巴因子如 IL-18、 IL-2IL画12、 IL醒15、 IL-4、 ILIO、"干扰素、NFwB调节性 信号蛋白的核酸序列。如本领域普通技术人员将会理解的，几乎没有例外，明矾-佐 剂菌苗配方通常在冷冻和干燥后失去效能。为保护本发明的明矾吸 附的疫苗配方的效能和/或免疫原性，所提到的配方还可如2005年1 月31日提交的临时申请60/649，275中公开的进行加工；该临时申请 通过引用全文并入本文。关于合适涂层配方的这些和其它方面的其它详情可以在共同 未决的2004年6月29日提交的美国专利申请10/884，603和2005年1月 12日提交的美国专利申请11/034，891中找到，这两项申请通过引用 全文并入本文。在不违背本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员可以对 本发明进行各种变化和改进以使其适合于各种用途和情况。同样，这 些变化和改进是正当地、合理地并意图落在与以下权利要求等效的全 部范围内。
权利要求
1.一种透皮给药组合件，包括微突起构件，其具有顶表面和底表面以及从所述微突起构件的所述底表面伸出的多个刺穿角质层的微突起；定位器，其具有第一和第二端以及中央开口；其中所述微突起构件在所述中央开口内固定至所述定位器，并且其中所述微突起构件位于所述定位器的所述第一端附近，使得所述微突起的至少一部分伸出由所述定位器的所述第一端形成的平面以外。
2. 权利要求1的组合件，还包括粘合贴片，其中所述微突起构件固 定至所述贴片，并且所述贴片固定至所述定位器。
3. 权利要求l的组合件，其中所述贴片通过易碎的薄片固定至所述 定位器。
4. 权利要求2的组合件，其中所述贴片具有第一和第二侧，并且其 中所述微突起构件固定至所述第 一侧。
5. 权利要求4的组合件，其中所述贴片通过所述第一侧上的粘合剂 固定至所述定位器。
6. 权利要求4的组合件，其中所述贴片通过所述第二侧上的粘合剂 固定至所述定位器。
7. 权利要求2的组*，其中所述定位器的所述第一端配置为与所 述定位器的所述第二端嵌套，〗吏得可以堆叠多个定位器。
8. 权利要求7的组合件，其中所述微突起构件固定至所述定位器， 使得在堆叠多个组合件时，所述微突起构件不接触相邻的微突起构件 和粘合贴片。
9. 权利要求1的组合件，还包括具有第一和笫二端以及中央开口的 外壳，其中所述外壳适合于在所述外壳的所述中央开口中容纳和定位 所述定位器，并且其中所述定位器位于所述外壳内。
10. 权利要求9的组合件，其中所述外壳的所述第一端适合于可释放 地连接至冲击式涂药器。
11. 权利要求9的组合件，其中所述定位器位于所述外壳内，4吏得所 述微突起构件与所述外壳的所述第 一和第二端隔开。
12. 权利要求1的组合件，还包括在生物相容性涂层中位于所述微突 起上的生物活性剂。
13. 权利要求12的组合件，其中所述活性剂选自生长激素释放激素 (GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰乌素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、 NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧-2-吖丁 "^I^l^-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激i、 hGH、 HMG、 醋酸去氨加压素、卵泡类黄体素、aANF、生长因子、生长因子释放 因子(GFRT)、 bMSH、 GH、促生长素抑制素、緩激肽、促生长素、 血小板衍生生长因子释放因子、天门冬酖胺酶、硫酸争光霉素、木瓜 凝乳蛋白酶、胆嚢收缩素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依 前列醇(血小板凝集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质 酸酶、干扰素ou干扰素p、干扰素Y、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-IO)、促红细胞生成i (EPO)、胰淀素、促胰岛素、GLIP1、粒 细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G"CSF)、胰高血糖素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、 LHRH 类似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林 和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、 链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、脱氨[Val4, D-Arg8
精氨酸加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、 ACTH类 似物、ACTH(l-24)、 ANP、 ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗 剂、抗利尿激素激动剂、緩激肽拮抗剂、西利酶、CSI，s、降钓素基因 相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经 营养因子、集落刺激因子、曱状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮 抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、 PTH类似物、前列腺素拮抗剂、喷替 吉肽、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺激素oi-l、溶血栓药、TNF、 加压素拮抗剂类似物、a-l抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-p、 (xMSH、 VEGF、 PYY和hBNP。
14. 权利要求12的组合件，其中所述活性剂是免疫活性剂，选自蛋 白质、多糖缀合物、寡糖、脂蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素、 肉毒菌类毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏 菌(重组体PT accince -无细胞的)、破伤风梭菌(纯化重组体)、 白喉棒状杆菌(纯化重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚单元)、A组 链球菌(糖蛋白亚单元、具有破伤风类毒素的糖缀合物A组多糖、连接至毒性亚单元载体的M蛋白质/肽、M蛋白、多价型特异性表 位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre-Sl、 Pre-S2、 S、重组体核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体-表达的表面 蛋白和表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和 E7[源自HPV-6)、源自HPV誦ll的MEDI-501重组体VLP Ll、四 价重组体BLP Ll源自HPV-6卜HPV-ll、 HPV-16和HPV醫18、 LAMP-E7 [源自HPV-16)、嗜肺性军团病杆菌(纯化的细菌表面 蛋白)、脑膜炎奈氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、铜绿假 单胞菌(合成肽)、风渗病毒(合成肽)、肺炎链球菌(与脑膜炎球 菌B OMP缀合的糖缀合物[l, 4， 5， 6B, 9N， 14， 18C, 19V, 23F、与 CRM197缀合的糖缀合物[4, 6B， 9V, 14, 18C, 19F， 23F]、与CRM 1970缀合的糖缀合物[1， 4， 5, 6B, 9V， 14， 18C, 19F, 23F)、苍白密 螺旋体(表面脂蛋白)、带状疱渗病毒(亚单元，糖蛋白)和霍乱 弧菌(缀合脂多糖)。
15. 权利要求12的组合件，其中所述生物相容性涂层还包括至少一种 血管收缩剂。
16. 权利要求12的组合件，其中所述生物相容性涂层还包括至少一种 通路开放调节剂。
17. —种用于生产透皮给药组合件的方法，其包括以下步骤 提供微突起构件，所述微突起构件具有顶表面和底表面以及从所述微突起构件的所述底表面伸出的多个刺穿角质层的微突起； 提供具有第一和第二端以及中央开口的定位器；并且 在所述中央开口内将所述微突起构件固定至所述定位器以形成所述透皮给药组合件，其中所述微突起构件位于所述定位器的所述第一端附近，4吏得所述微突起的至少一部分伸出由所述定位器的所述第一端形成的平面以外。
18. 权利要求17的方法，还包括提供粘合贴片的步骤，其中将所述微 突起构件固定至所述定位器的步骤包括将所述微突起构件固定至所述 贴片和将所述贴片固定至所述定位器。
19. 权利要求18的方法，还包括对所述透皮给药组合件灭菌的步骤。
20. 权利要求19的方法，其还包括在对所述透皮给药组合件灭菌后，将含有至少一种生物活性剂的生物相容性涂层涂覆至所述微突起构件 的步骤。
21. 权利要求20的方法，其中所述涂覆生物相容性涂层的步骤包括辊 涂。
22. 权利要求20的方法，其中所述涂覆生物相容性涂层的步骤包括浸 涂。
23. 权利要求20的方法，还包括提供具有第一和第二端以及中央开口 的外壳，其中所述外壳适合于在所述外壳的所述中央开口内容纳和定 位所述定位器，并且在涂覆所述生物相容性涂层后将所述定位器置于 所述外壳内。
全文摘要
本发明是一种透皮给药微突起组合件，其包括固定在适合与冲击式涂药器一起使用的定位器(22)上的微突起构件(12)，其中微突起的至少一部分伸出由定位器一端形成的平面以外。该配置允许将含有生物活性剂的生物相容性涂层涂覆至安装到在定位器上之后的微突起构件。本发明使在将涂层涂覆到微突起构件上之后必须在无菌条件下实施以保持组合件无菌的生产步骤数最少。
文档编号A61M37/00GK101267896SQ200680033148
公开日2008年9月17日 申请日期2006年9月11日 优先权日2005年9月12日
发明者佟灵康, 多兰·P·唐纳利, 约瑟夫·C·特劳特曼 申请人:阿尔扎公司