用于治疗神经变性性疾病的氨基甲酸酯化合物的制作方法

专利名称：：用于治疗神经变性性疾病的氨基甲酸酯化合物的制作方法用于治疗神经变性性疾病的氨基甲酸酯化合物
背景技术：
：发明领域本发明一般涉及药理学、神经病学和精神病学领域和涉及保护哺乳动物中枢神经系统的细胞免于损害或损伤的方法。更具体地，本发明提供某些氨基甲酸酯化合物在神经保护中的用途。相关领域的描述中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)的各种损伤或创伤可产生深远和长期的神经病学和/或精神病学症状和障碍。这可能采取的一种形式是中枢神经系统(CNS)的神经元或其它细胞的进行性死亡，即，神经变性或神经元变性。例如，起因于早老性痴呆、多发性硬化、脑血管意外(CVAs)、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、眼神经变性，例如，局部缺血的眼神经病或视网膜变性的神经元变性和其它中枢神经系统疾病，由于其高发生率和长期后遗症频率，是很大的医学和公共健康难题。动物研究和临床试验已经表明，氨基酸递质(尤其是谷氨酸)、氧化应激反应和炎性反应强烈地归因于这些病症中的细胞死亡。一旦受损或一旦经受局部缺血的损伤，受损的神经元就释放出大量的神经递质谷氨酸，它是外周神经元的兴奋毒素(Choi等，(1988),Neuron1:623-634;Rothman等，(1984),J.Neurosci.4:1884-1891;ChoiendRothman,(1990),Ann.Rev.Neurosci.13:171-182;David等，(1988)，Exp.EyeRes.46:657-662;Drejer等，(1985),J.Neurosci.45:145-151。谷氨酸是带负电荷的氨基酸，它是哺乳动物神经系统中的兴奋性突触递质。尽管在神经末端的谷氨酸浓度可达到毫摩尔范围，但它的细胞外浓度保持低水平以防止神经毒性。已经注意到，如果以高浓度出现的话，谷氨酸可能对神经元有毒。术语"兴奋毒性"已经被用来描述以高剂量应用时谷氨酸(和其它这类兴奋性氨基酸)可具有的对神经元的细胞毒性作用。生理学上，过量释放、摄取的抑制作用，或二者都可得到高水平的谷氨酸。通常，神经元和星形胶质细胞维持细胞外谷氨酸的低浓度。神经元将谷氨酸贮藏于细胞内贮藏所中，并调节它的释放。参见，Reagan,R.F.,中枢神经创伤的神经生物学中的兴奋毒性和中枢神经系统创伤,纽约，牛津大学出版社，1994,173-181页(SalzmanSK,FadenAl,编辑)。星形胶质细胞通过特定的转运蛋白摄取细胞外谷氨酸并使谷氨酸转化为谷氨酰胺，它再为神经元摄取而被释放。参见，Robinson,M.B.&DowdLA,爿dv尸/^，aco/,1997;37:69-115页。在兴奋毒性作用(excitotoxicity)中，谷氨酸以能使自身永久存在的方式被神经元释放，产生过量或延长的谷氨酸受体激活。这类过量谷氨酸对所采用的消耗能量的神经元的刺激与神经支持的星形胶质细胞对隔离细胞外谷氨酸的毒性水平的调和能力的联合，导致神经元经坏死和细胞凋亡而死亡。目前正研究各种介入以减少与中枢神经系统损伤和疾病相关的神经元死亡。参见，Kermer等，Ce//77^wei^s298:383-395页，1999。这类治疗包括谷氨酸释放抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、Ca^通道阻断剂、GABA受体激动剂、神经节苷脂、神经营养因子、钙蛋白酶抑制剂、半胱天冬酶(caspase)抑制剂、自由基清除剂、免疫和细胞代谢调节剂。例如，几项研究已经表明，谷氨酸涉及下列病理生理学1)杭廷顿氏舞蹈病(HD)(Coyle和Schwartz,(1976)，Nature263:244-246;2)早老性痴呆(AD)(Maragos等,(1987)，TINS10:65-68;3)癲痫(Nadler等，(1978),Nature271:676-677);4)山黧豆中毒(Spencer等，(1986),Lancet239:1066-1067;5)肌萎缩性侧索硬化(ALS)和Guam的帕金森氏病的痴呆(Caine等，(1986),Lancet2:1067-1070)以及涉及与中风、局部缺血和再灌注有关的神经病理学(参见，Dykens等，(1987),J.Neurochem.49:1222-1228)。因此，有刺激性的氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸过度刺激受体可造成对神经元的损伤(参见，Upton等(1994)TVew￡>g/.A/M.330:613621)。实际上，认为谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型在正常的脑功能，包括突触传导、学习和记忆和神经元发展方面，具有许多重要的作用(参见，Lipston等(1994)supra;Meldmm等(1990)7>ew^尸/wf，.Sc.11:379-387)。然而，谷氨酸受体的NMDA亚型的过度刺激导致增加的自由基产生和神经元细胞死亡，这可通过抗氧化剂调节(参见，Herin等(2001)/A^wrac/zem.78:1307-1314;Rossato等(2002)iVewra5c,..318:137-140)。此外，在许多慢性神经变性性疾病中，炎性和氧化应激反应是病变的关键成分。这些疾病包括早老性痴呆(AD)。早老性痴呆(AD)的特征是神经纤维缠结的积聚和老年斑，和大脑中的神经元的广布的进行性变性。老年斑富集于淀粉样前体蛋白(APP)，它被定位于染色体21的APP基因编码。对AD的发病机理的普遍接受的假说是，APP的异常的蛋白水解分裂导致已经对神经元表现出毒性的P-淀粉样蛋白(AP)肽过量的细胞外积聚(参见，Selkoe等，(1996),丄说o/.C/em.271:487-498;Quinn等，(2001),五jc;.7v^ra/.168:203-212;Mattson等，(1997):y4/z/2dme^ZXs._Rev.12:1-14;Fakuyama等，(1994),Bra^尺仏667:269-272)。帕金森氏病(PD)是一种进行性神经变性性疾病，其特征为运动的功能障碍，包括运动不能、僵硬、震颤和姿势异常。这种疾病已经涉及黑质-紋状体的多巴胺能神经元完整性和功能性的损失，这为在黑质部致密层(SNpc)中的多巴胺能神经元的大量损失(参见，Pakkenberg等(1991)丄JVewra/.A^wmw^g.尸砂c/n^.54:30-33),以及紋状体中多巴胺的含量、突触的和嚢状的转运蛋白减少所证实(参见，例如，Guttnan等(1997;Neurology48:1578-1583)。由于多种创伤、损伤、局部缺血、代谢紊乱，例如，糖尿病缺氧、毒素或手术介入，在哺乳动物包括人的中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)中的神经元和支持细胞的死亡引起功能的急性和慢性和进行性损失和残疾。因此，需要开发能保护哺乳动物神经系统细胞免于这种变性，即神经保护的方法和化合物。发明概述本发明一般涉及神经保护的方法，更具体地涉及防止哺乳动物的中枢和外周神经系统的细胞由于损伤、创伤、手术或急性或慢性疾病过程而损伤的方法和化合物。本发明部分基于这样的发现氨基甲酸酯化合物家族的一个或多个成员的单独或与一种或多种其它神经保护药物的联合给药为哺乳动物神经系统提供神经保护的作用。本发明所提供的神经保护包括保护免受来自神经的损伤或伤害和来自神经毒性，包括兴奋毒性的损伤。因此，本发明所提供的神经保护将被用于治疗急性和慢性神经变性性疾病，它们可能涉及兴奋毒性，例如，谷氨酸兴奋毒性，包括中风/局部缺血、手术创伤、创伤性脑损伤(TBI)、头部的钝伤、闭合性创伤或穿透性创伤、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病和低血糖脑病。在预期导致神经伤害的过程期间或之前，可以对受损或患病组织产生本发明所提供的神经保护作用，或者以预防的方式提供这种保护作用。通过单独或与另一种药物一起，给予患者带有药学上可接受的赋形剂的有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯，本发明给有需要的患者提供神经保护；抑制细胞变性或细胞死亡；治疗或预防神经变性性疾病；或緩解化合物(例如，兴奋性氨基酸，例如，谷氨酸；毒素；或起细胞毒副作用的预防或治疗的化合物)的细胞毒作用的方法。在各种实施方案中，本发明方法包括防止兴奋毒性，例如，谷氨酸兴奋毒性。在各种实施方案中，患者，例如人，可能罹患神经伤害或损伤；或可能患有选自精神活性物质滥用、创伤、中风、局部缺血、杭廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆、帕金森氏病、朊病毒疾病、各种克-雅病(Creutzfeid-Jakobdisease)、肌萎缩或低血糖脑病的疾病；或可能接受手术或其它介入治疗。患者可能患有会受益于神经保护的已经存在的病症，或者患者可能被医治以降低例如，可能在手术或其它介入期间发生的伴发的或随后的神经损伤的有害作用。因此，本发明提供给予神经保护的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的组合物，它包含至少一种具有式1或式2的化合物式2其中R!、R2、R3和R4独立为氢或d-C4烷基；和X!、X2、X3、X4、和Xs独立为氢、氟、氯、溴或碘。所述的式1或式2的d-C4烷基可被取代或未取代。在本发明的一个方面，C!-C4烷基^^苯基取代。该苯基可未取代或被取代。在某些实施方案中，该苯基未被取代或#皮卣素、Q-C4烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基或M取代。在本发明中，X!、X2、X3、X4和Xs可为氢、氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，X!、X2、X3、X4和X5独立为氢或氯。在本发明的优选实施方案中，X!是氢、氯、溴或碘。在一方面，X是氯和X2、X3、X4和X5独立为氢。在另一优选实施方案中，R!、R2、R3和R4独立为氢。本发明提供给予患者神经保护的式1或式2的对映体。在某些实施方案中，式1或式2化合物为其单一对映体形式。在其它实施方案中，式1或式2化合物将为对映体混合物形式，其中一种对映体相对于另一对映体占优势。在一方面，该对映体将占90%或90%以上或者占98%或98%以上。本发明也提供包括给予患者神经保护的量的组合物的方法，组合物包含至少一种具有式1或式2的化合物，其中Ri、R2、R3和R4独立为氢或C广G(烷基；和X!、X2、X3、X4和Xs独立为氢、氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，在给予患者组合物之前，应该确定患者是否患有某种形式的急性或慢性神经变性或神经系统损伤。本发明也提供方法，所述方法包括确定处于发展为急性或慢性神经变性或神经系统损伤风险的患者或者需要用下述神经保护药物(NPD)治疗的患者，并给予患者包含至少一种具有式1或式2的化合物的纟且合物。在本发明的某些实施方案中，提供神经保护的具有式1或式2化合物的治疗有效量为约0.01mg/Kg/每剂至约150mg/Kg/每剂。在某些实施方案中，给予需要用神经保护药物或NPD治疗的受治疗者或患者用于神经保护的治疗有效量的药用组合物，它含有本发明的一种或多种对映体或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。给予有需要的患者包含至少一种具有式1或式2的化合物的药用组合物。在某些实施方案中，需要用神经保护药物或NPD治疗的受治疗者或患者可为中枢或外周神经细胞经受过某种形式的急性创伤或损伤，或者患有某种形式的急性或慢性神经变性性疾病的患者。在一方面，在对受治疗者或患者给药时，应确认他们面临发展为急性或慢性神经变性性疾病的风险，即患者需要用神经保护药物治疗。在其它实施方案中，有需要的患者是在给药时他们的神经系统的细胞受到急性损伤或创伤的患者。图的简述图1:是表示TC的增加的剂量对锂-毛果云香碱(li-pilo)SE之后14天所计的海马不同区域中神经元数量的作用的图。各值表示为在每个重要区域中的神经元细胞体数量士S.E.M。图2:是表示TC的增加的剂量对li-piloSE之后14天所计的杏仁核(amygdala)不同核中神经元数量的影响的图。各值表示为在每个重要区域中神经元细胞体数量士S.E.M。图3:是表示TC的增加的剂量对li-piloSE之后14天所计的丘脑不同核中神经元数量的影响的图。各值表示为在每个重要区域中的神经元细胞体数量士S.E.M。图4:是表示TC的增加的剂量对li-piloSE之后14天所计的皮质不同区域中神经元数量的影响的图。各值表示为在每个重要区域中的神经元细胞体数量士S.E.M。图5:是表示TC的增加的剂量对首次自发性癫痫发作的潜伏期的影响的图。各值表示为各组的平均潜伏期的天数±S.E.M。图6:是表示TC的增加的剂量对超过4周的录相纪录的自发性癫痫发作次数的影响的图。各值表示为癫痫发作的平均次数土S.E.M。总数表示在4周的录相纪录期间观察到的癫痫发作的总数，而平均数表示每周的癫痫发作的平均次数。方差分析检验证实对癫痫发作总数(p=0.045)和每周癫痫发作平均次数(p^0.045)的治疗作用。图7:表示根据首次自发性癫痫发作的潜伏期(SL二短潜伏期，LL-长潜伏期)绘制的4周录相纪录的癫痫发作总数。各值表示为各小组癫痫发作平均次数士S.E.M。方差分析检验未显示出任何明显的治疗作用。图8:表示首次自发性癫痫发作的潜伏期和随后4周内观察到的癫痫发作总数之间的相关性。发明详述本发明的氨基曱酸酯化合物本发明提供使用2-苯基-l,2-乙二醇单氨基曱酸酯和双氨基甲酸酯对有需要的患者提供神经保护的方法。用于本发明方法中的合成和纯化氨基甲酸酯化合物(包括氨基甲酸酯对映体)的适用方法为本领域的技术人员所熟知。例如，2-苯基-1，2-乙二醇单氨基曱酸酯和双氨基甲酸酯的纯对映体形式和对映体混合物描述于美国专利号5,854,283、5,698,588和6,103,759,其公开通过全文引用结合于本文中。根据本发明的代表性氨基甲酸酯化合物包括具有式1或式2的那化合物其中R!、R2、R3和R4独立为氢或C广C4烷基和X!、X2、X3、X、和X5独立为氢、氟、氯、溴或碘。用于本文的"Q-C4烷基"指具有1-4个碳原子的取代或未取代脂族烃。明确包括在"烷基"的定义内的是任选被取代的那些脂族烃。在本发明的优选实施方案中，d-Ct烷基或者未被取代或者被苯基取代。无论是单独还是作为另一个基团的一部分用于本文的术语"苯基"被定义为具有6个碳原子的取代或未取代的芳烃环基。明确包括在"苯基"的定义内的是任选被取代的那些苯基。例如，在本发明的优选实施方案中，"苯基"或者未被取代或者被卣素、C!-C4烷基、CVQ烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。在本发明的优选实施方案中，X!是氟、氯、溴或碘，而X2、X3、X4和Xs是氢。在本发明的另一个优选实施方案中，X"X2、X3、X4和Xs独立为氯或氬。在本发明的另一个优选实施方案中，R!、R2、R3和R4全为氢。应该理解，本领域的普通技术人员能选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学上稳定并易于用本领域所知的技术及本文所提供的方法合成的化合物。例如，代表性的2-苯基-l，2-乙二醇单氨基甲酸酯和双氨基甲酸酉旨包括下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本发明包括式1或式2的经分离的对映体的用途。在一个优选实施方案中，包含式1的经分离的S-对映体的药用组合物^^用来给患者提供神经保护。在另一优选实施方案中，包含式2的经分离的R-对映体的药用组合物被用来给患者提供神经保护。在另一实施方案中，包含式1的经分离的S-对映体和式2的经分离的R-对映体的药用组合物可被用来给患者提供神经保护。本发明还包括式1或式2的对映体的混合物的用途。在本发明的一个方面，一种对映体会占优势。混合物中占优势的对映体是以大于存在于混合物中其它任何对映体的量，例如，大于50%的量存在于混合物中的那种对映体。在一方面，一种对映体将占90%或91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98。/。或更大的程度。在一个优选实施方案中，包含式1化合物的组合物中占优势的对映体是式1的S-对映体。在另一优选实施方案中，包含式2化合物的组合物中占优势的对映体是式2的R-对映体。在本发明的优选实施方案中，用式3或式5或者式7或式8表示在本发明组合物中作为唯一对映体或作为占优势的对映体出现的对映体，其中XpX2、X3、X4、X5、R!、R2、R3和R4如上述定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本发明提供由式1和式2表示的化合物的对映体和对映体混合物的使用方法。式1或式2的氨基甲酸酯对映体在千基位含有不对称的手性碳，它是与苯环相邻的脂族碳。被分离的对映体M本上不含相应对映体的那种。因此，经分离的对映体指经分离技术分离或制备成不含相应对映体的化合物。用于本文的术语"基本不含"指化合物由极大比例的一种对映体组成。在优选实施方案中，所述化合物包含至少约90%重量的优选对映体。在本发明的其它实施方案中，化合物包含至少约99%重量的优选对映体。可通过本领域技术人员所知的任何方法，该方法包括高效液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，由外消旋混合物分离优选的对映体，或者可通过本文所述的方法制备优选的对映体。优选的对映体的制备方法为本领域的技术人员所知并被描述于，例如，Jacques等，只十映体、夕卜消i走体和拆分(WileyInterscience,NewYork,1981);Wilen,S.H.等，Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E.L.碳化合物的立体化学(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.拆解试剂表和光学拆分268页(E丄.Eliel编辑，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。此外，可按照美国专利号3,265,728(其^Hf通过全文并对全部目的的引用结合于本文中)、3,313,692(其公开通过全文并对全部目的的引用结合于本文中)和先前引用的美国专利号5,854,283、5,698，588和6,103,759(其^Hf通过全文并对全部目的的引用结合于本文中)中所述的那样，制备本发明化合物。神经保护性质罹患中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)包括视网膜的任何种类损伤或损害的患者可得益于这些神经保护的方法。例如，如在导致神经元细胞死亡或损害的急性神经变性性疾病包括，但不限于急性损伤、缺氧-局部缺血或它们的组合中的那样，这种神经系统损伤可釆取对神经系统的意外伤害或急性损伤的方式。急性损伤包括，但不限于，创伤性脑损伤(TBI)包括，封闭的脑创伤、由钝器或锐器所致的脑创伤、病灶脑创伤、扩散性脑损害、脊髓损伤、头颅内或脊推内损害(包括，但不限于，脊髓的挫伤、穿透、剪切、挤压或撕裂损害或嬰儿鞭子式摇动综合征(whiplashshakeninfantsyndrome)。此外，氧或血供应的缺乏通常会引起如同在缺氧和/或局部缺血时的那样的急性损伤，包括，但不限于，脑血管功能不全、大脑局部缺血或大脑梗死(包括源自栓塞和血栓形成的大脑局部缺血或梗死)、视网膜局部缺血(糖尿病性或非糖尿病性)、青光眼、视网膜变性、多发性硬化、中毒性和缺血性视神经病、急性局部缺血后的再灌注、围产期缺氧的-局部缺血性损伤、心搏停止或任何类型的头颅内出血(包括，但不限于，硬膜外、硬膜下、蛛网膜下或大脑内出血)。神经系统组织的创伤或损伤也可采取更慢性和进行性神经变性性疾病的形式，例如，与经历一定时期的进行性神经元细胞死亡或损害有关的那些，包括但不限于，早老性痴呆、脑叶萎缩、弥漫性卢伊体病(Lewybodydisease)、进行性核上性麻瘠(Steel-Richardson综合征)、多系统变性(Shy-Drager综合征)、与神经变性有关的慢性癫痫症、运动神经元病(肌萎缩侧索硬化)、多发性硬化、变性性共济失调、皮质基底变性、关岛ALS-帕金森氏痴呆复症(ALS-Parkinson's-DementiacomplexofGuam)、亚急性硬化性全脑炎、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、共核蛋白病(synucleinopathies)(包括多系统性萎缩)、原发性进行性失语、紋状体黑质变性、马-约病或3型脊髓小脑性共济失调和橄榄体桥脑小脑变性、延髓和假延髓病性麻痹(pseudobulbarpalsy)、脊髓性和脊髓延髓肌萎缩(肯尼迪氏病(Kennedy'sdisease))、原发性侧索硬化、家族痉挛性瘫痪、韦-霍二氏病、少年家族性进行性脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander病)、老年性点状脉络膜炎(Tay-Sach's病)、桑德霍夫病(Sandhoffdisease)、家族痉挛病、脊肌萎缩症(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)、痉挛性下肢轻瘫、进行性多灶性脑白质病、家族性自主神经机能异常(Riley-Day综合征)或朊病毒病(包括，但不限于克-雅病(Creutz)、格-施-沙病(Gerstmann-Strussler-Scheinkerdisease)、库鲁病(Kurudisease)或致死性家族失眠症)。此外，神经系统的创伤和进行性损伤可发生于各种精神病性精神障碍，包括，但不限于，双向性精神障碍或分裂情感性障碍或精神分裂症的进行性恶化形式、沖动控制障碍、强迫症(OCD)、颞叶癫痫中的动作改变和人格障碍。在一个优选实施方案中，本发明化合物将用来对各种精神病性精神障碍中涉及神经系统的创伤和进行性损伤的疾病提供神经保护。这些疾病选自分裂情感性障碍、精神分裂症、沖动控制障碍、强迫症(OCD)和人格障碍。此外，创伤和损伤形式釆取与明显和广泛的失忆相关的障碍形式，包括，但不限于，与老年性痴呆、血管性痴呆、扩散性白质脑病(宾斯万格氏病)、内分泌或代谢源性痴呆、头部创伤和扩散性脑损害所致的痴呆、拳击员痴呆或额叶痴呆，包括，但不限于，脑叶萎缩有关的神经变性性疾病。与神经元损伤有关的其它疾病包括，但不限于，与神经系统包括视网膜的化学品、毒品、感染和辐射损伤，胎儿成长期间的损伤，出生时早熟，缺氧-局部缺血，肝、高血糖(glycemic)、尿毒症、电解质和内分泌源性损伤，精神病源性损伤(包括，但不限于，精神病理学、抑郁或焦虑)、外周病和神经丛病(包括丛麻痹)损伤或神经病(包括选自多病灶、感觉神经、运动神经、感觉-运动神经、自主神经、感觉-自主神经或脱髓鞘神经病(包括，但不限于格-巴二氏综合征或慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病)的神经病)或源于感染、炎症、免疫障碍、药物滥用、药理学处理、毒素、创伤(包括，但不限于挤压、碾压、撕裂或分裂创伤)、代谢病(包括，但不限于，内分泌或胂瘤形成征兆的(paraneoplastic))、沙、-马-图病(Charcot-Marie-Toothdisease)(包4舌,"[旦不限于，la、lb、2、4a型或l-X关联的)、遗传性共济失调、异染性脑白质营养不良、雷弗素姆氏病、肾上腺脊髓神经病、共济失调-毛细血管扩张症、进行性间质肥大性多神经炎(Djerine-Sottas)(包括，但不限于，A或B型)，肌无力综合征(Lambert-Eatonsyndrome)或颅神经障碍)的那些神经病的损伤有关的疾病。因此，用于本文的术语"神经保护"将指抑制、预防、緩解或减少哺乳动物包括人的中枢或外周神经系统中的神经细胞、轴突或它们的支持细胞的功能障碍、变性或死亡的严重性。这包括治疗或预防有需要的患者的神经变性性疾病；避免兴奋毒性或緩解化合物(例如，兴奋性氨基酸例如，谷氨酸；毒素；或预防或治疗起到即时或延时的细胞毒副作用包括，但不限于，即时或延时诱导细胞凋亡的化合物)的细胞毒作用。因此，用于本文的术语"需要用神经保护药物(NPD)治疗的患者"将指一般患有或可能发展为任何上述综合征或疾病，或任何障碍(其中患者当前的临床情况或预后可能得益于神经保护的提供，以预防任何神经病学或精神病学疾病的发展、扩散、恶化或对其治疗的增加的抗性)的任何患者。术语"抗癫痫药物"(AED)可与术语"抗惊厥药物"交换使用并用于本文，两个术语都指当给予受治疗者或患者一药物时能抑制(例如，预防、减'f曼、阻止或逆转)癫痫发作活性或ictogenesis的药物。术语"药玫基团"所本领域所知，并用于本文，指能发挥选择的生物化学作用，例如，酶的抑制作用、对受体的结合作用、离子的螯合作用等的分子部分。经选择的药效基团可具有多于一种的生物化学作用，例如，可为一种酶的抑制剂和第二种酶的激动剂。治疗剂可包括一个或多个药效基团，它可具有相同或不同的生物化学活性。用于本文的术语"治疗"或"处理"指成功预防或緩解损伤、病变或病情的标记，包括任何客观或主观参数，例如，症状的消除；免除；减少或使患者的损伤、病变或病情更可忍受；减慢变性或衰退的速度；使变性的终点衰弱更少；或增进患者的肉体或精神健康。症状的治疗或緩解可基于客观或主观参数；包括体检结果、神经病学检查和/或精神病学评价。因此，术语"治疗"或"处理"包括给予本发明化合物或药剂，以提供神经保护。在某些情况下，本发明化合物将与其它神经保护化合物或AED类联合治疗，以预防、抑制或阻止神经元死亡或损害或大脑功能障碍或大脑兴奋过度的发展。用于本文的术语"治疗作用"指有效提供神经保护作用，以预防或减少患者的中枢或外周神经系统的细胞死亡或损害或功能障碍。用于本文的术语"治疗有效量"指对需要这类神经保护治疗的受治疗者或患者产生如上所述的治疗作用的一种或多种本发明化合物的足够量。术语"受治疗者"或"患者"交替用于本文并如本文所用的那样，指任何哺乳动物包括，但不限于人，包括可给予本发明组合物的病人或兔子、大鼠和小鼠，以及其它动物。在某些实施方案中，会有利地釆用本发明方法治疗并未患或已知将患有所述病症的患者，这些病症是本领域已知的要用氨基曱酸酯化合物或目前已知的神经保护化合物或AED类有效治疗的病症。在这些情况下，应根据患者是否是如上面定义的术语"需要用神经保护药物(NPD)治疗的患者"的确定来作出采用本发明方法和化合物的决定。在某些实施方案中，本发明提供神经保护的方法。在某些实施方案中，这些方法包括给予患者治疗有效量的本发明的氨基曱酸酯化合物，虽然该患者仍未发展为神经系统的细胞损伤或损害的明显的临床体征或症状，但由于神经系统的损伤或创伤或由于某些已知的生物化学或遗传的素质或一种或多种这些疾病的经核实的生物标记物的发现，而可能面临神经元损伤发展的高风险。因此，在某些实施方案中，本发明的方法和组合物针对面临发展为神经元损伤风险但仍未发生临床迹象的患者的神经保护。该患者可能仅仅处于经对患者或其家族、医疗史、身体检查或测试的任何因素中。因此，经任何可用途径对患者可能处于"较大风P企"的确定可用来确定患者是否应该用本发明方法治疗。因此，在一个示例性实施方案中，可采用公认的筛选法确定神经元损伤的风险因素，判断可能受益于经本发明方法和化合物治疗的患者。例如，这些筛选法包括，确定风险因素的常规处理方法包括但不限于例如，封闭或锐器的头部创伤，细菌或病毒的CNS感染，脑血管疾病包括，但不限于，中风、脑瘤、脑水肿、猪嚢尾蚴病、卟啉病、代谢脑病，药物戒断症包括，但不限于，镇静剂-催眠药或酒精戒断症，异常围产期史包括出生缺氧症或各种出生损伤，脑瘫，学习能力丧失，机能亢进、儿童热性惊厥史，癫痫持续状态病史，癫痫或癫痫发作涉及的任何障碍的家族史，脑的炎性疾病包括lupis，直接或经胎盘转移的药物中毒，包括，但不限于，可卡因中毒，亲本血亲(parentalconsanguinity)和用对神经系统有毒的药物包括治疗精神病的药物。可根据各种"替代标记物(surrogatemarkers)"或"生物标记物"在无临床迹象或症状的患者中确定可能从NPD治疗获益的患者。用于本文的术语"替代物标记物"和"生物标记物"可互换使用，指与神经元损伤的目前的状态或将来的发展确切相关的任何解剖、生物化学、结构、电、遗传或化学指示剂或标记物。在某些情况下，可用大脑成像技术，例如，计算机X线断层摄影术(CT)、磁共振成像术(MRI)或正电子发射断层成像术(PET)确定患者是否面临神经元损伤的风险。本发明方法的适用生物标记物包括，但不限于用MRI、CT或其它成像技术对硬化、海马中的萎缩或体积损失或明显的近中颞硬化(MTS)或类似的相关解剖病理学的测定；对患者血液、血清或组织的分子种类，例如，蛋白质或其它生物化学的生物标记物，例如，睫状神经营养因子的(CNTF)升高的水平或神经元降解产物的升高的血清水平的检测；或来自需要用神经保护药物治疗的患者的替代标记物或生物标记物的其它证据。预计将来会开发采用大量检测技术的更多的这类生物标记物。正如后一术语用于本文一样，现有的或将来可能开发的神经元损伤的任何这类标记物或指示剂可试图用于本发明方法，以确定是否需要用本发明化合物和方法治疗。患者罹患神经元损伤或可能面临发展为神经元损伤的危险的测定也将包括，例如，包括整个病史、体格检查和一系列相关血液检验的医学评估。这也可包括脑电图(EEG)、CT、MRI或PET扫描。也可通过遗传检验，包括基因表达图谱(profiling)或蛋白质组学(proteomic)技术测定发展神经元损伤或损害增加的风险(参见，Schmidt,D.Rogawski,M.A.癫痫研究50;71-78(2002)和Loscher,W,SchmidtD.癫痫研究50;3-16(2002))。针对可被神经保护药物稳定或改善的精神病性精神障碍，例如，双向性精神障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症、冲动控制障碍等，以上检验还可包括现有状态的检查和患者症状例如，随时间推移的情绪障碍症状和精神病症状的过程的详细历史，并涉及患者随时间推移已经接受的其它治疗，例如，生命图(lifechart)。这些和其它专门和常规方法使临床医生选择需要用本发明方法和制剂治疗的患者。在某些本发明的实施方案中，既可单独也可与至少一种或多种其它化合物或治疗剂一起，例如，与其它神经保护药物或4元癲痫药物、抗惊厥药物一起，给予适用于本发明实践的氨基曱酸酯化合物。在这些实施方案中，本发明提供给患者治疗或预防神经元损伤的方法。该方法包括步骤联合给予需要治疗的患者有效量的本文所公开的氨基甲酸酯化合物之一与有效量的能提供神经保护或治疗或预防癫痫发作或致癫痫因素或能增强本发明化合物的神经保护作用的一种或多种其它化合物或治疗剂。化合物、治疗剂或已知药物与本发明化合物的"共同给药"或"联合给药"意指在这样的时间给予药物和一种或多种化合物，以使已知药物和化合物都产生治疗作用。在某些情况下，这种治疗作用应是协同的。这类共同给药可包括与本发明化合物一起(即，同时)、在此之前或之后给药。本领域的普通技术人员可毫无困难地确定特定药物和本发明化合物的给药的适当的时间、顺序和剂量。所述的一种或多种其它化合物或治疗剂可选自具有一种或多种下列性质的化合物抗氧化剂活性；NMDA受体拮抗剂活性、增加的内生GABA抑制作用；NO合酶抑制剂活性；铁结合能力，例如，铁螯合剂；钙结合能力，例如，Ca(II)螯合剂；锌结合能力，例如，Zn(II)螯合剂；有效阻断患者CNS中的钠或辆离子通道，或打开钾或氯化物离子通道的能力。在某些优选实施方案中，通过结合到NMDA受体(例如，通过结合到NMDA受体的甘氨酸结合位点)，一种或多种其它化合物或治疗剂将拮抗NMDA受体，和/或通过减少神经胶质GABA摄取，所述药物将增强GABA抑制作用。此外，所述一种或多种其它化合物或治疗剂可能是已知抑制癫痫发作活性的任何药物，即使不知道该化合物能否提供神经保护。这类AED，例如，适用的药物通常包括，^f旦不限于卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三口秦(lamotigine)、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、朴米酮、瑞替加滨、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮杂萆类、巴比妥类和镇静催眠药。此外，在某些实施方案中，为制备针对提供给患者或有需要的受治疗者的神经保护目的的药物，将单独或相互一起或与上述一种或多种其它治疗药物联合，使用本发明化合物或它们的盐或酯。作为药物的氨基曱酸酯化合物本发明提供作为药物的式1和/或式2的对映体混合物和分离的对映体。氨基甲酸酯化合物被配制为药物，以在患者中提供神经保护。通常，可经本领域已知的任何给药方法，包括经口、口腔、局部、全身(例如，透皮、鼻内或经栓剂)，或肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内注射)，给予作为药用组合物的本发明的氨基甲酸酯化合物。例如，直接给予神经系统化合物可包括经带或不带泵装置的头颅内或脊推内针或导管传递的大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或脊柱周的给药途径。此外，对于眼疾病或障碍的情况，包括但不限于视网膜局部缺血(糖尿病性或非糖尿病性)、青光眼、视网膜变性、黄斑变性、多发性硬化、中毒性和缺血性视神经病，可通过直接外源地施加至眼，即，至巩膜或其它方式，例如，眼滴剂，或眼;f直入物，或緩'ft传递的其它装置，包括微球体，包括通过直接注射进玻璃体液等，给予本发明化合物，包括化合物的组合。组合物可采取片剂、丸剂、胶嚢剂、半固体剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或其它任何适当的组合物的形式；并包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的至少一种本发明化合物。适用的赋形剂为本领域的普通技术人员所知，可在如AlfonsoAR:Remington's制药科学，17版，Mack出版公司，EasternPA,1985的这类标准参考文献中发现它们及组合物的配制方法，其公开和全部目的通过全文引用结合于本文。尤其是针对溶液的适用的液体载体包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和二醇类。氨基甲酸酯化合物可作为含水混悬剂提供。本发明的含水混悬剂可含有与适用于制备含水混悬剂的赋形剂混合的氨基甲酸酯化合物。这类赋形剂可包括，例如，悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶、和分散剂或湿润剂，例如，天然生成的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨坦单油酸酯)。含水混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙基酯或对轻基苯曱酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如，蔗糖、阿司帕坦或糖精。可将制剂调节为克分渗透压浓度。可通过使氨基曱酸酯化合物悬浮于植物油，例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油，例如，液体石蜡；或这些的混合物，配制用于本方法的油混悬剂。油混悬剂可含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入甜味剂，例如，甘油、山梨醇或蔗糖，以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化物，例如，抗坏血酸，保存这些制剂。作为可注射油赋形的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102，1997。本发明的药用制剂也可呈水包油溶i!某形式。油相可为上述的一直物油或矿物油或这些的混合物。适用的乳化剂包括天然生成的树胶，例如，阿拉伯胶和黄蓍胶，天然生成的磷脂，例如，大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，山梨坦单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨坦单油酸酯。乳剂也可含有如同糖浆剂和酏剂中的甜味剂和矫味剂。这类制剂也可含有緩和剂、防腐剂或着色剂。药的气雾剂(即，它们可被"雾化")。气雾剂可放入加压的可接受的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。例如，适于.胃肠外，例如，经关节内(在关节中)、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径给药的本发明制剂可包括含水和不含水的等渗无菌注射液(其可含有抗氧化剂、缓沖剂、抑菌剂和使制剂与所预定的接受者的血液等渗的溶质)，和含水和不含水的无菌混悬剂(它可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。在可采用的可接受的赋形剂和溶剂中，有水和林格氏液、等渗氯化钠。此外，无菌固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸，同样可用于注射制剂。这些溶液是无菌的且通常无不希望的物质。如果化合物是充分可溶的，它们就能用或不用适用的有机溶剂，例如，丙二醇或聚乙二醇，而直接溶解于普通盐水。可使细分过的化合物的分散体可于含水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液，或适用油，例如，花生油中组成。这些制剂可经常规的、熟知的灭菌技术灭菌。这些制剂可含有药学上可接受的接近生理学条件所需的辅助物质，例如，pH调节和緩冲剂、毒性调节剂，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化辆、乳酸钠等。根据所选择的特定的给药方式和患者的需要，这些制剂中的氨基甲酸酯化合物的浓度可在宽范围内变化，并将首先根据流动体积、粘度、体重等被选择。对于静脉注射给药，制剂可为无菌的可注射制剂，例如，无菌可注射含水或油质混悬剂。可根据采用这些适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂的已知的技术，配制这种混悬剂。无菌可注射制剂也可为无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如，1,3-丁二醇溶液。推荐的制剂可存在于单位剂量或多剂量的密封容器，例如，安瓿和小瓶中。可由前述的那类无菌散剂、粒剂和片剂制备注射溶液剂和混悬剂。适于用于本发明实践的氨基曱酸酯化合物可以并优选口服给药。根据组合物的类型、单位剂量的规格、赋形剂的种类和本领域的普通技术人员所熟知的其它因素，组合物中本发明化合物的量可以大不相同。一般地，最终的组合物可包含，例如，0.000001%重量(％\￥)-10%w,优选0.00001%w-l。/。w的氨基甲酸酯化合物，其余的是一种或多种赋形剂。可以以适用口服的剂量，采用本领域熟知的药学上可接受的载体配制口服药用制剂。这类载体使药用制剂可被配制成作为片剂、丸剂、散剂、糖丸剂、胶嚢剂、液体剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、结晶浆液、混悬剂等适于患者摄取的单位剂型。适于口服的制剂可包括(a)液体溶液，例如，悬浮于稀释剂，例如，水、盐水或PEG400中的有效量的药物制剂；(b)各含作为液体、固体、颗粒或凝胶的预定量的活性成分的胶嚢剂、香嚢剂或片剂；(c)适当液体中的混悬剂；和(d)合适的乳剂。可通过使本发明化合物与固体赋形剂结合，如需要，在加入适当的其它化合物后，任选研磨所生成的混合物并加工颗粒混合物，得到片剂或糖衣丸核，得到口服使用的药物制剂。适用的固体赋形剂是,友水化合物或蛋白质填充剂并包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、大米、土豆或其它植物的淀粉；纤维素，例如，甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质，例如，明胶和胶原。如需要，可加入崩解剂或增溶剂，例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如，藻酸钠。片剂形式可包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、土豆淀粉、微晶纤维素、明胶、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、緩沖剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药学上适配的载体。锭剂形式可含有在调味剂，例如，蔗糖中的活性成分，以及软锭剂包含在惰性基质，例如，明胶和甘油或蔗糖中的活性成分，以及阿拉伯胶乳剂、凝胶剂等除含活性成分外，还含有本领域已知的载体。对于直肠给药，也可以栓剂形式给予本发明化合物。可通过使药物与常温下是固体，但在直肠温度下是液体的适用的无刺激性赋形剂混合，制备这些制剂，因而，它们会熔化于直肠并释放药物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。也可经鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径，包括栓剂、吸入剂、散剂和气雾剂(例如，类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.AllergyAsthmaImmunol.75:107-111,1995)给予本发明化合物。可经局部途径透皮传递配制成涂药器棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、粉末剂和气雾剂的本发明化合物。包嚢化材料也可与本发明化合物一起使用，术语"组合物"可作为含或不含其它载体的制剂，包含与包嚢化材料组合的活性成分。例如，本发明化合物也可作为在体内緩释的微球体传递。在一个实施方案中，微球体可经皮内注射含药物(例如，米非司酮)的微球体给予，其作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见，例如，Gao,Pharm.Res.12:857-863,1995);或者，作为口服的(参见，例如，Eyles,J.尸/z顯.P/2a，aco/.49:669-674,1997)微球体，而在皮下緩慢释放(参见Rao,J.5zomafw&/.尸o(ym.Ed.7:623-645,1995)。透皮和皮内途径都提供数周或数月的恒定递药。扁嚢剂也可用于本发明化合物的传递。在另一实施方案中，可采用与细胞膜融合在一起并被细胞吞噬(endocytosed)的脂质体，即通过采用连着粘合到产生细胞吞噬现象的细胞的表面膜蛋白受体的脂质体的配体，传递本发明化合物。通过采用尤其是其中脂质体表面带有针对靶细胞的特异性配体，或以其它方式优先定向于特定器官的脂质体，人们可将氨基甲酸酯化合物集中传递到体内的耙细胞中(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;C/20w2，Cwr.C^/".5/o&c/wo/.6:698-708,1995;O^ra,爿m.丄//ow.尸/2am2.46:1576-1587,1989)。本发明药用制剂可作为盐的形式提供并可用许多酸包括，但不限于，盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等形成。盐趋于更可溶解于含水或呈相应的游离碱形式的其它质子溶剂。在其它情况下，优选的制剂可为冻干粉末，例如，它可含有下列物质的任何一种或全部1mM-50mM组氨酸、0.1°/0-2%蔗糖、2%-7%甘露醇、pH范围4.5-5.5，在使用前使其与緩冲溶液混合。药学上可接受的盐和酯指是药学上可接受并具有所需药理学性质的盐和酯。这类盐包括存在于化合物的酸性质子能与无机或有机碱反应而可形成的盐。适用的无机盐包括与碱金属，例如，钠和钾、镁、钩和铝所形成的那些盐。适用的有机盐包括与有机碱，例如，胺碱，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-曱基葡糖胺等形成的那些盐。药学上可接受的盐还可包括由母体化合物的胺部分与无机酸(例如，氢氯酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、马来酸和烷烃-和芳烃-磺酸，例如，甲磺酸和苯磺酸)反应而形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由存在于化合物的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基所形成的酯。当存在两个酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可为单-酸-单-盐或酯或二-盐或酯；类似地，存在两个酸性基团时，这些基团中的部分或全部可被盐化或酯化。本发明中列举的化合物可以以未盐化或未酯化形式，或盐化和/或酯化的形式出现，而这类化合物的命名打算包括原来的(未盐化和未酯化)化合物及其药学上可接受的盐和酯。本发明包括药学上可接受的式1和式2的盐和酯形式。可存在一种以上的式1或式2的对映体的晶体形式并因而也被包括在本发明内。除了氨基甲酸酯化合物，本发明的药用组合物还可任选含有至少一种用于与提供神经保护有关的疾病或病症的治疗的其它治疗剂。药用组合物的配制方法已经被描述于众多的出版物，例如，药物剂型片剂.第二版.修订并补充.1-3巻,Lieberman等编辑；药物剂型胃肠外药物.1-2巻,Avis等编辑;和药物剂型:分散系统.巻1-2,Lieberman等编辑；MarcelDekker,Inc出版，它们的公开通过全文和全部目的的引用结合于本文中。药用组合物通常被配制成无菌、基本等渗并充分符合美国食品和廿口^p_丄人廿口ii"i承旦Ajroini廿、/m、丄厶t:^女a53口口'巨》王y^w'v口口工,乂页'至'巨》王"G;;己(vjr丄vir)w、j〃|,7凡&。剂量方案本发明提供采用氨基曱酸酯化合物给哺乳动物提供神经保护的方法。提供神经保护所需要的氨基甲酸酯化合物的量被定义为治疗或药用有效量。这种用途的剂量计划和有效量，即，确定剂量或剂量方案将取决于各种因素，包括疾病的阶段，患者的身体状况，年龄等。在推算患者的剂量方案时，也要考虑给药方式。为实现本发明，无需涉及技术和本公开的过度实验，本领域的普通技术人员就能确定特定取代的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量(参见，例如，Lieberman,药物剂型(l-3巻，1992);Lloyd,1999,药物组合的工艺、科学和技术；和Pickar,1999,剂量计算)。治疗有效量也是指临床期间治疗上有益的作用超过活性剂的任何有毒或有害副作用的量。进一步注意到，对于每个特定的患者，应根据给予或监督给予化合物的人员的个人需要和专业判断，随时间推移评价和调整特定剂量方案。为了治疗的目的，可用单一大剂量传递，经延长的时间段的连续传递，或用重复的给药方案(例如，按照每小时、每日或每周的重复的给药方案)，给予患者本文所公开的组合物或化合物。例如，可每日一次或多次，每周3次或每周1次地给予本发明药物制剂。在本发明的一个实施方案中，每日口服一次或两次本发明药物制剂。例如，在患者受到脑破坏性损伤或其它最初伤害后，但在患者一皮诊断为癲痫或神经元损伤的其它临床表现之前，可开始制订使用本发明化合物的治疗方案。在一个实施方案中，^皮鉴定为面临发展为神经元损伤风险的患者或患有与发展神经元损伤风险相关的疾病，例如，新生儿缺氧的患者，可起动使用本发明的氨基甲酸酯化合物的治疗方案。在某些实施方案中，脑破坏性损伤或最初伤害发生后，可在确定的时间段(周、月、年)内，每日给予氨基甲酸酯化合物。主治医师应知道如何确定氨基甲酸酯化合物已经达到治疗有效水平，例如，临床检查患者，或通过测量血液或脑脊髓液中的药物水平。在本文中，生物活性剂的治疗有效量可包括在为提供神经保护而产生显著临床效果的延长的治疗方案中的重复剂量。本文中有效剂量的确定通常基于动物模型研究后的人临床试验，并受到确定有效剂量和显著减少所针对患者的暴露症状或病况的发生或严重性的给药方案的指导。例如，关于这一点，适用的模型包括，小鼠、大鼠、猪、猫、非人类灵长类动物和本领域已知的其它可接受的动物冲莫型患者。作为选择，可用体外模型(例如，免疫学和病理组织学试验)确定有效剂量。采用这类模型，往往只需要普通的计算和调整就能确定要给予的治疗有效量的生物活性剂的适当浓度和剂量(例如，产生所希望的响应的鼻内有效量、透皮有效量、静脉内有效量或肌内有效量)。在本发明的示例性实施方案中，针对标准的给药方案制备化合物的单位剂型。这样，组合物可易于按医生的指导细分成更小的剂量。例如，单位剂型可制成包装好的散剂、小瓶或安瓿，并优选胶嚢剂或片剂形式。例如，针对每日一次或多次给药，根据患者的特定需要，出现在组合物的这些单位剂型中的活性化合物可以约10mg-约1g或更多的量存在。经用约1克的最小日剂量开始治疗方案，可用氨基曱酸酯化合物的血液水平确定适用剂量是否较大或较小。例如，可以约0.01mg/kg/剂量-约150mg/kg/剂量的口服或胃肠外剂量进行本发明氨基曱酸酯化合物的有效给药。给药优选从约0.1/mg/kg/剂量-约25mg/kg/剂量，更优选从约0.2-约18mg/kg/剂量。因此，例如，对于具有70kg平均重量的患者，每个本文所述的剂量单位所含的活性成分的治疗有效量可为例如约1mg/日-约7000mg/日。本发明方法还提供用于提供神经保护的药剂盒。在已经在适用载体中配制伴有可能添加的具有治疗益处的一种或多种其它化合物的、含有本发明的一种或多种氨基曱酸酯化合物的药用组合物后，可将其放置于适当的容器并标注出提供神经保护。此外，包含用于提供神经保护，治疗致癫痫因素、癫痫或与神经元损伤有关的另一种疾病或病症的至少一种其它治疗剂的另一种药物也可被;改置在容器中并标注出治疗的适应症。例如，这类标注可包括关于各种药物的给药量、频率和方法的说明。为了清楚理解，尽管已经通过实施例详细描述前述发明，但对技术人员而言，显然，在所附的经非限制性说明所呈现的权利要求的范围内，某些改变和修饰被本公开所包含并无需过度的实验就能被实现。提供下列实施例以说明本发明的各具体方面，但并不打算对其进行限制。实施例用下列实验性式实施例评价用于提供神经保护的式(i)和式(n)化合物的活性。在实施例1和2中，为确定在大鼠中由锂和毛果云香减<介导的颞叶癫痫^t型中化合物的神经保护和治疗致癫痫因素的功效，评价介导了癫痫的大鼠;溪型中的本文称为"试验化合物"(TC)的式1(例如，式7)经分离的S-对映体的活性。这些实施例旨在作为说明本发明各种实施方案的方式，而不打算以任何方式限制本发明。实施例1颞叶癫痫的锂-毛果云香减^莫型与锂在一起的毛果云香碱(Li-Pilo)介导的大鼠模型再现人颞叶癫痫的大部分临床和神经生理学特征(Turski等，1989，突触3:154-171;Cavalheiro,1995，ltalJNeurolSci16:33-37)。毛果云香碱的系统给药，导致成年大鼠的癫痫持续状态(SE)。最初几天的致死率达到30-50%。在存活的动物中，海马结构、梨状和内嗅区皮质、丘脑、杏仁核、新皮质和黑质中的神经元损伤占绝大多数。在所有动物以每周2-5次的常见频率表现出自发的复发的惊厥性癫痫发作之后，这种急性癫痫发作期之后是平均持续14-25日的"无症状的(silent)"无癲痫发作状态(Turski等，1989,突触3:154-171;Cavalheiro,1995,ItalJNeurolSci16:33-37;Dube等，2001,ExpNeurol167:227-241)。.锂-毛果云香碱和用试验化合物治疗将Janvier饲养中心(JanvierBreedingCenter)(LeGenest誦St-lste,法国)提供的225-250g体重的雄性Wistar大鼠圈养于自由提供食物和水的受控制的标准条件(光亮/黑暗循环，7.00a.m,7.00p.m.照明)下。按照1986年11月24日欧洲共同体指导委员会(86/609/EEC)和法国农业部(LicenseN。67-97)的规定，进行所有动物实验。经腹膜内注射2.5mg/kg安定(DZP,Valium,Roche,法国)和1mg/kg盐酸(chlorhydrate)氯铵酮(Imalgene1000,RhoneMerrieux,法国)麻醉大鼠以植入电极。在高于顶骨皮质的颅骨上，每侧2个地安放4个单触点纪录电极。癫痫持续状态介导用试验化合物治疗和自发的复发的癫痫发作(SRS)的发生所有大鼠接受氯化锂(3meq/kg,ip.,Sigma,StLouis,Mo,U.S.A.);约20h后，将动物放入胶质玻璃箱，以纪录基线皮质EEG。给予甲溴东莨菪碱(lmg/kg,s.c,Sigma)以限制惊厥药的外周作用。在甲基-东莨菪碱后30min，注射毛果云香碱盐酸盐(25mg/kg,s.c,Sigma),介导SE。在SE的整个持续期间，纪录两侧的EEG皮质活性，并关注行为变化。对3组大鼠研究试验化合物的增加剂量的作用。SE开始后1h，第一组动物腹膜内接受10mg/kg试验化合物(pilo-TC10)，而第2和第3组动物分别接受30和60mg/kg试验化合物(pilo-TC30和pilo-TC60)。SE开始后1h，另一组用2mg/kg安定(DZP,肌内)注射。这是促进SE(pilo-DZP)后动物存活的标准治疗。对照组接受盐水以代替毛果云香碱和试验化合物(盐水-盐水)。试验化合物第一次注射后约10h，再对从SE残存的Pilo-试验化合物大鼠第二次腹膜内注射同样剂量的试验化合物，并在其它6日每日保持用试验化合物处理两次。在SE曰第一次注射之后约10h,Pilo-DZP接受第二次1mg/kgDZP注射。之后，Pilo-DZP和盐水-盐水大鼠每日接受两次相同体积的盐水。通过每日10h的每日动物录像纪录和每周两次8h的电记录活性纪录，研究试验化合物对EEG和对发生SRS的潜伏期的作用。细胞密度的量化SE后的笫6日，对8只pilo-DZP、8只pilo陽TC10、7只pilo-TC30、7只pilo-TC60和6只盐水-盐水大鼠的细胞密度进行量化。SE后的第14日，用1.8g/kg戊巴比妥(Doletha媳，Vetoquinol,Lure，法国)深度麻醉动物。再取出大脑并冷冻。用恒冷器中切成系列20nm薄片，在硫堇染色前数日间风干。根据大鼠脑图谱的立体定位坐标，用冠状缝切片上的10xl0盒lcm2显微滤线栅计量细胞密度(Paxinos和Watson,1986,立体定位坐标中的大鼠脑,第2版.AcademicPress,SanDiego)。以盲法(blindmanner)进行细胞计数，来自每个动物的2个相邻切片的计数的平均值至少为3。只对大于10pm的细胞计数，更小的细胞,支认为是神经胶质细胞。Timm染色法自发的复发的癫痫发作开始之后的2个月，测量暴露于试验化合物或DZP的慢性期的大鼠和3只盐水-盐水大鼠的苔状(mossy)纤维萌发。深度麻醉动物并用盐水，接着用0.1M磷酸盐緩沖液中的100ml1.15%(w/v)NasS和0.1M磷酸盐緩冲液中的100ml4%(v/v)曱醛，经贲门灌注。从户贞移出大脑，3-5h后固定于4。/。甲醛，用滑行振动切片机切出40jLim切片并安》丈在涂过明胶的载玻片上。次日，黑暗中，切面在26。C的50。/。(w/v)阿拉伯胶(160ml)、柠檬酸钠緩沖液(30ml)、5.7%(w/v)氢醌(80ml)和10%(w/v)硝酸银(2.5ml)溶液中发育40-45min。40°C下，再用自来水漂洗切面至少45min，用蒸馏水快速漂洗并干燥。用乙醇对其脱水并盖上玻片。根据前述标准评价背侧海马中苔状纤维萌发(Cavazos等，1991,JNeuroscill:2795-2803.),其评价如下0-在DG的尖和嵴之间无颗粒；1-在DG的尖和嵴之间的呈不规则分布的颗粒上(supragranular)区域中稀疏颗粒；2-在DG的尖和峰之间，呈连续分布的众多颗粒；3-在尖和嵴之间的呈连续图案的显著颗粒，偶尔伴有尖和嵴间的汇合颗粒的斑紋(patches);4-在尖和嵴之间形成汇合的密集片状带的显著颗粒，和5-延伸到内部分子层的颗粒汇合的密集片状带。数据分析为比较pilo-盐水和pilo-试验化合物动物的SE特性，采用不成对的学生t-检验。通过卡方检验，进行捕捉两组大鼠的数量之间的比较。针对神经元损伤，用方差分析进行各组间的统计分析，随后用Statview软件(FisherRA,1946a,研究人员的统计方法(第10版)Oliver&Boyd,Edinburgh;FisherRA,1946b，实验设计(第4版)Oliver&Boyd,Edinburgh)进行多项比较的费希尔检验法。锂-毛果云香碱癲痫持续状态的行为和EEG特性全部的体重250-330g的Sprague-Dawley大鼠经受锂-毛果云香碱(Li-pilo)介导的SE。SE的行为特性被分成pilo-盐水和pilo-试验化合物两组。注射毛果云香^咸后5min内，大鼠出现腹泻、竖毛和胆石咸能刺激的其它迹象。随后的15-20min期间，大鼠表现出头摆动、搔痒、咀嚼和探测行为。给予毛果云香碱后约15-20min，复发的癫痫发作开始。如前所述，毛果云香碱后约35-40mm,使头部发作和两侧前肢肌阵挛与后退(rearing)和跌倒(falling)相关的这些癫痫发作发展成SE(Turski等，1983,録avSraz"to9:315-335)。SE期间的EEG图SE的第1个小时内，在无药物治疗的情况下，EEG振幅不断增加而频率减少。注射毛果云香碱后的5min内，正常背景EEG活性寻皮皮质中的低电压快速活性取代，而e节奏(5-7Hz)出现于海马中。到15-20min，高电压快速活性重叠在海马e节奏上，且分离出的高电压尖峰(spikes)仅纪录于海马，同时，皮质活性基本没有变化。到注射毛果云香碱后的35-40min,动物发展成伴有出现于海马和皮质的高电压快速活性的典型的电纪录癫痫发作，它首先作为先于癫痫发作的爆发活性出现，并接着持续到DZP或试验化合物给药的连续的一连串高电压尖峰和多峰。在SE的约3-4h时，pilo-DZP和pilo-10组的海马EEG的特征是在海马和皮质中都有周期性电纪录放电(PEDs,约1次/秒)。pilo-TC60动物的EEG背景活性的振幅低。到SE的6-7h时，形成峰值的活性仍出现于经DZP和TC10处理的大鼠的皮质和海马中，而TC30大鼠的海马中和TC60处理过的大鼠的两种结构中，EEG振幅下降并回到的基线水平。TCIO、TC30和TC60组之间毫无区别。到SE的9h时，在试验化合物处理过的大鼠的海马中仍纪录到分开的尖峰(偶尔也出现于皮质)。在两种结构中，其时的背景活性具有极低的振幅。SE诱发的死亡率SE后的前48h中，pilo-DZP大鼠(23%,5/22)、pilo-TC10大鼠(26%,6/23)和pilo-TC30大鼠(20%，5/25)的死亡程度相近似，而pilo-TC60大鼠的死亡率大大减少，只达到4%(1/23)。差异在统计学上是显著的(p<0.01)。无症状期的EEG特征和自发的复发性癫痫发作的出现无症状期间的pilo-DZP和pilo-TC10、30或60大鼠的EEG图案是相似的。SE后的24和48h日，基线EEG的特征仍是基于大波或尖峰可纟支重叠于其上的PED的出现。在注射试验化合物或赋形剂之后的1和8h之间，pilo-DZP或pilo-TC10组毫无变化。注射后10min，TC30和TC60大鼠的PED的频率和振幅下降并^皮TC30组中的大振幅和TC60组的小振幅峰所替代。注射后4h,EEG已经回到后面两个组的基线水平。SE后6日，EEG仍具有比注射匹鲁卡品之前更低的振幅，且在大多数组中，偶尔在pilo-DZP、-TC10和-TC30大鼠中，仍可纪录到尖峰。pilo-TC60大鼠的大振幅尖峰的频率高于其它所有组。在注射TC化合物或溶i某后，pilo-DZP和pilo-TC10组的EEQ纪录未受到注射的影响。注射引起pilo-TC30大鼠的海马和皮质的EEG上的和緩波和pilo-TC60大鼠的尖峰下降的频率的出现。暴露于DZP、TC10和TC30并被研究直到慢性期的所有大鼠发展成具有相同潜伏期的SRS。pilo-DZP大鼠的潜伏期是18.2±6.9日(n二9)，pilo-TC10大鼠的潜伏期是15.4士5.1日(11=7)，pilo-TC30大鼠的潜伏期是18.9士9.0日(n-lO)。接受TC60的那组大鼠中，一个亚组大鼠的癫痫潜伏期与其它组的相同，即，17.6±8.7日(n-7),而另一组大鼠的癫痫有很长的延缓，介于SE后109-191日(149.8±36.0日，n=4)，而且，一只大鼠在SE后9个月没有发癫痫。pilo-DZP、pilo-TC10、pilo-TC30和第一小组pilo-TPM60大鼠之间的潜伏期对SRS的差异没有统计学意义上的显著性。盐水-盐水大鼠(n-》中无任何一只发展为SRS。为计算暴露于匹鲁卡品的大鼠的SRS次数，考虑癫痫发作严重性和显著的III期(面部肌肉和前肢的阵挛性发作)和IV-V期癫痫发作(后退和跌倒)。各组中，pilo-DZP和pilo-试验化合物大鼠每周的III期SRS的发生次数都不同。前3周内，pilo-DZP和pilo-TC60(患早期SRS发作)的次数少、稳定而pilo-DZP组第4周内已经消失。在3和4周内，其明显增加到超过pilo-DZP值的情况下，pilo-TC10组的III期SRS次数较高。大部分组在第一周内，更加严重的IV-V期SRS次数是最高的，除患有晚期癲痫发作发生的pilo-TC30和TC60之外，其中TC30组在经历全部4周中和患后期SRS发作(其中笫二周后无癫痫发作纪录，无IV-V期癫痫发作)的pilo-TC60组在经历前两周的SRS次数不变。第一周内，与pilo-DZP组(11.3SRS每周)相比，TCIO、TC30和TC60(患早期SRS发作)组的IV-V期SRS的次数显著减少(2.3-6,1SRS每周)。除患有早期SRS发作的pilo-TC60组之外，其中与介于3.3-5.8次SRS频率的pilo-DZP组相比，癫痫发作次数显著减少到每周0.6-0.9次癫痫发作，在2-4v周内，与第1周达到的每周2-6次癲痫发作值相比，所有组的IV-V期SRS的次数减少。海马、丘脑和皮质中的细胞密度与盐水-盐水大鼠相比，pilo-DZP大鼠的海马CA1区域中的细胞数量大量减少(锥体细胞层的70%细胞损失)，而CAS区域较少广泛的损害(CA3a中54。/。细胞损失和CA3b中31%细胞损失)。门中的齿状回中，pilo-DZP大鼠经受广泛的细胞损失(73%)，而粒细胞层未表现出明显的损害。在海马下部观察到类似的损害，但未在该区域内进行细胞计数。在丘脑外侧核中也纪录到广泛损害(91%细胞损失)，而背中部的丘脑核受到更温和的损害(56%)。在pilo-DZP大鼠的梨状皮质中，细胞损失全部在不再可见的III-IV各层并在II层达到53%。在背侧内嗅区皮质中，n和in-iv层受到轻揮么损害(分别为9和15%)。内嗅区皮质下部的n层受到完全保护，而m-iv层受到44%细胞损失。与其中pilo-DZP的细胞损失达到75%的pilo-DZP大鼠的CA1锥体细胞层中和pilo-TC30或pilo-TC60动物的分别为35%和16%相比，pilo-试验化合物动物的海马中，细胞损失下降。试验化合物两个剂量下的这种差异在统计学上是显著的。在CAS锥体细胞层中，试验化合物未对CA3a区域提供任何保护，而60mg/kg试验化合物剂量对CA3b具有显著的神经保护。在齿状回中，门中的细胞损失类似于pilo-试验化合物(69-72。/。)和pilo-DZP动物(73%)。在两种丘脑核中，60mg/kg剂量也起保护作用，分别减少侧部和背中部的丘脑核中65和42%的神经元损伤。在大脑皮质中，与DZP相比，用试验化合物治疗只在60mg/kg的最高剂量下提供神经元保护。在两个最低剂量10和30mg/kg下，观察到的pilo-DZP大鼠和pilo-试验化合物大鼠的梨状皮质m-iv各层中的细胞总损失和组织破坏是相同的，且在任一组中均未进行任何计数。在梨状皮质的n和m-iv层，TC60处理分别减少所纪录的pilo-DZP大鼠的41%和44%神经元损伤。在前内嗅区皮质中，III-IV层中的神经保护被TC60给药介导，并与pilo-DZP大鼠比较达到31%。与pilo-DZP大鼠相比，在pilo-TC10大鼠的内嗅区皮质中，背侧内嗅区皮质的in-IV层(28。/。以上的损害)和内嗅区皮质下部的III-IV层(35%以上的损害)的细胞损失存在轻微的恶化。在试验化合物的其它剂量下，内嗅区皮质中的细胞损失类似于对pilo-DZP大鼠所纪录的损失。海马苔状纤維萌发pilo-DZP和pilo-TPM组中表现出SRS的所有大鼠的齿状回的内部分子层都显示出类似强度的Timm染色(评分2-4)。Timm染色出现于齿状回的上叶和下叶。pilo-DZP大鼠0=9)的上叶中的Timm评分的平均值达到2.8±0.8，pilo-TC10大鼠(11=7)为1.5±0.6，pilo画TC30大鼠(11=10)为2.6±1.0，和pilo-TC60大鼠(11=11)全组为1.5±0.7。当根据SRS潜伏期细分pilo-TC60组时，早期SRS发作的亚组表现出的Timm评分为1.8±0.6(n=6)和晚期发作或无SRS的大鼠的Timm评分为1.2±0.6(n=5)。pilo-DZP大鼠的统计纪录值明显不同于pilo-TC10(p=0.032)和晚期或无癫痫发作的pilo-TC60亚组(p=0.016)。讨论和结果本研究的结果表明，在SE开始后1h开始用试验化合物治疗7日，能保护例如CA1和CA3b区域的锥体细胞层中、背中部的丘脑、梨状皮质的II和IIMV层和内嗅区皮质下部的III-IV层的某些脑区域避免神经元损伤，但只在最高剂量，即60mg/kg的试验化合物时。后一剂量的试验化合物也能延緩至少一个亚组动物的SRS发作，它们发癲痫的时间比其它组动物平均延缓约9-倍，SE后9个月的延緩期中一只动物未发癫痫。这些结果表明，具有大部分市售抗癫痫药的经典的抗猝发性的一种化合物也能延緩致癲痫因素，即具有抗致癲痫性。本研究的数据也表明，无论什么剂量的试验化合物治疗，均减少癫痫的严重性，由于主要在发作的第一周内并在用TC60处理的整个4周的观察期内，它使IV-V期癫痫发作数下降。此外，TC10组中，不太严重的m期癫痫发作发生的增加的变化比pilo-DZP组中更多。实施例2本项目的目标是，在颞叶癫痫的锂-毛果云香碱(Li-Pilo)模型中，从事试验化合物(TC)的潜在的神经保护和抗致癫痫性研究。该研究符合实施例1中所述的第一个结论，其中它表明，TC能保护海马的CA1和CA3区域、梨状和内嗅区皮质下部免受由Li-Pilo癫痫持续状态(SE)引起的神经元损伤。这些神经保护性质的大部分出现在最高剂量60mg/kg的研究中，且该处理可延缓36%(11只中的4只)大鼠的自发性癫痫发作的发生。在本研究中，我们打算研究用较高剂量的TC处理对神经元损伤和致癲痫因素的后果。颞叶癫痫的锂-毛果云香磁3莫型经与锂结合的毛果云香碱(Li-Pilo)介导的大鼠癫痫模型再现人颞叶癫痫的大部分临床和神经生理学特征(Turski等，1989;Cavalheiro,1995)。系统给予成年大鼠毛果云香碱导致可能持续超过24h的SE。前几天的致死率达到30-50%。存活动物中，海马结构、梨状和内嗅区皮质、丘脑、杏仁样复合体(amygdaloidcomplex)、新皮质和黑质中的神经元损伤占绝大多数。这种急性癫痫发作期之后，是在所有动物表现出每周2-5次的通常频率的自发的、复发的惊厥性癫痫发作之后，平均持续14-25日的"无症状"的无癫痫发作状态(Turski等，1989;Cavalheiro,1995;Dube等，2001)。目前的抗癫痫药物不能预防致癫痫因素并只对复发的癫痫发作具有短暂的功效。在我们的早先研究中，我们研究单一疗法中给予的TC的增加剂量的潜在神经保护的和抗致癫痫作用，并与通常为预防高死亡率而给予的我们的标准安定(DZP)治疗相比。这些数据表明，SE开始后lh时开始用10、30或60mg/kgTC的7日治疗能保护某些脑区域避免神经元损伤。在CA1和CA3b区域的锥体细胞层、背中部的丘脑、梨状皮质的II和III-IV层和内嗅区皮质下部的m-iv层中，这种作用仅在最高剂量即60mg/kg的TC下才有统计学意义的显著性。此外，后一剂量的TC也仅能延缓SRS发作，至少一小组动物的发癫痫时间比其它组动物平均延緩约9-倍，SE后9个月的延緩期中有一只动物未发癫痫。在本研究中，采用与上述研究中相同的设计，测试不同剂量，即30、60、90和120mg/kg的TC的作用。SE开始后1小时开始处理，用相同剂量的药物第二次注射处理动物。SE的这种早期处理之后是6曰的TC处理。该报告涉及四个不同剂量TC对SE后14日在海马、海马旁皮质、丘脑和杏仁核中所评估的神经元损伤和自发性癫痫发作的潜伏期和频率的影响。动物将Janvier祠养中心(LeGenest-St-lste，法国)提供的成年雄性Sprague-Dawley大鼠圈养于自由获得食物和水的受控制的、不拥挤的20-22。C的标准条件(光亮/黑暗循环，7.00a.m,7.00p.m.照明)下。按照1986年11月24日的欧洲共同体指导委员会(86/609/EEC)和法国农业部(LicenseN。67-97)的规定，进行所有动物实验。癫痫持续状态介导、TC处理和SRS发生所有大鼠接受氯化锂(3meq/kg,腹膜内，Sigma,StLouis,Mo,U.S.A.)和约20h后，所有动物也接受为限制发厥药的外周影响而给与的甲溴东莨菪碱(lmg/kg,s.c,Sigma)。甲基东莨菪碱后30min经注射毛果云香碱盐酸盐(25mg/kg,s.c,Sigma)介导SE。对5组大鼠研究TC(RWJ)的增加剂量的作用。SE发作后的lh，动物接受肌内注射2.5mg/kgDZP,或者腹膜内注射30、60、90或120mg/kgTC(TC30、TC60、TC90、TC1200)。对照组接受代替毛果云香碱和TC的溶4某。第一次TC注射后约10h,再对SE中存活的大鼠第二次腹膜内注射1.25mg/kgDZP(对DZP组)或与早上相同剂量的TC，并在其它6日保持每曰两次TC处理(s.c.)，而DZP大鼠接受溶J;某注射。通过每天10h对动物的日常录像纪录，研究DZP和4个剂量的TC对致癫痫因素的作用。在首次癫痫发作以及整个4周期间的癫痫发作总数被纪录时，进行录相纪录。整个8周的癫痫期之后处死之前，动物^皮取下录相纪录系统并^皮额外保存于我们的动物设施中4周。录相纪录的5个月后，处死未表现出癫痫发作的大鼠。细胞密度的量化SE后，两次进行细胞密度量化SE后14日研究笫一组，它由7只DZP、8只TC30、11只TC60、10只TC90、8只TC120和8只未经受SE的对照大鼠组成。第一次SRS8周后或5个月后，当未在延长期发现SRS时，处死用于研究SRS潜伏期的第二组，它由14只DZP、8只TC30、10只TC60、11只TC90、9只TC120大鼠组成。此时，对研究致癲痫因素的第二组动物的神经元计数仍在进行中，涉及那部分研究的长期计数和数据将不被包括在本报告中。为神经元计数，用1.8g/kg戊巴比妥(Doletha應，Vetoquinol,Lure，法国)深度麻醉动物。再取出大脑并冷冻。用恒冷器中切成系列20pm薄片，在硫堇染色前数日间风千。根据大鼠脑图谱的立体定位坐标，用冠状缝切片上的10x10盒1cm2显微滤线栅计量细胞密度(Paxinos和Watson,1986)。计数滤线栅被置于感兴趣的大脑结构的完全确定的区域，用为各单一大脑结构所定的200-或400-倍显樣￡放大进行计数。细胞计数由不知道动物处理的观察者在三个相邻切片的每侧各个区域上进行两次。平均在各大脑结构的12个计数区域中所得到的细胞数量。采用这个步骤以使可能来自双重计数的导致过度估计细胞数量的可能误差最小。触及滤线栅下面和右边缘的神经元不计。计数只涉及具有大于10pm的细胞体的神经元。具有小细胞体的细胞被认为是神经胶质细』包而不计。数据分析针对神经元损伤和致癫痫因素，通过变量的单向分析进行各组间的统计分析，随后进行采用统计软件的事后Dunnett检验(post-hocDunnett)或费希尔检验法。结果锂-毛果云香碱癫痫持续状态的行为特征总数143只体重250-330g的Sprague-Dawley大鼠经受锂-毛果云香碱(Li-pilo)介导的SE。这个数量中的10只未发生SE，而133大鼠发生完全特征的Li-piloSE。SE行为特征被分成li-pilo-DZP和li-pilo-TC组。5min内，在毛果云香碱注射后，大鼠具有腹泻、竖毛和胆碱能刺激的其它体征。在随后的15-20min内，大鼠表现出头摆动、搔痒、咀嚼和探察行为。给予毛果云香碱后约15-20min，复发的癫痫发作开始。如前所述，毛果云香碱后约35-40min,使头部发作和两侧前肢肌阵挛涉及后退和跌倒的这些癫痫发作发展成SE(Turski等,1989;Dube等，2001;Andre等，2003)。未经受SE而接受锂和盐水的对照组由20大鼠组成。用作SE后14日的细胞计数的57只动物组中，共13只大鼠在SE后的前48h死亡。死亡率随处理而变36%(4/11)的DZP大鼠、33%(4/12)的TC30大鼠、8%(1/12)的TC60大鼠、0%(0/10)的TC90大鼠和33%(4/12)的TC120大鼠死亡。在DZP组中，4只大鼠在SE后的前24h内死亡。TC30大鼠组中，1只大鼠死在SE当天，l只大鼠SE后24h和2只大鼠48h死亡。在TC60大鼠组，1只大鼠SE后的48h死亡。TC120大鼠组中，2只大鼠SE后24h和2只48h死亡。用作SRS潜伏期研究和稍后的细胞计数的55只动物组中，SE后经前48h的死亡率如下7%(1/14)的DZP大鼠，27%(3/1l)的TC30大鼠，0%(0/10)的TC60大鼠，0%(0/1l)的TC90大鼠和0%(0/9)的TC120大鼠死亡。在DZP大鼠组中，SE后前24h内l只大鼠死亡。在TC30组中，2只大鼠死于SE后24h和1只死于48h。早期(SE后14日)海马和皮质中的细胞密度在与对照大鼠相比的DZP大鼠中，海马的CA1区域中的神经元数量大量减少(锥体细胞层中下降85%)，而CA3区域损害4交不广泛(40%损失)(表1和图1)。齿状回中，DZP大鼠的门中经受广泛的神经元损失(65%),而粒细胞层未表现出明显的损害。海马下部观察到相同的损害分布，但在该区域未进行细胞计数。丘脑中，背中部的中央核和外侧、背外侧近中的背侧和中央内侧核中的神经元损失是适度的(分别下降18、24、40和34%)，背中部的丘脑核中更显著(49%)和主要在背外侧核的前侧外侧区域(90%)(下表1和图2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>杏仁核中，近中腹侧后核中神经元有中度损失(38%)，而基底外侧和近中背侧前核中更显著(分别下降73和53%)。中心核中无神经元损伤(表l和图3)。梨状皮质中，神经元损失几乎都在III层(94。/。)，它不再确实可见并在DZP大鼠的背侧和腹侧II层分别达到与对照盐水处理的大鼠相似的66和89%。背侧内嗅区皮质中，II和m-IV层经受轻微损害(分别为18和24%)和腹侧层II和m/IV中，损害分别达到22和74%(表1和图4)。TC处理的动物的海马中，细胞损失比DZP大鼠的CA1锥体细胞层中的显著减少。TC30、60或90大鼠的这种减少显著(36-47%细胞损失)并在TC120组中占绝大多数(12%细胞损失)。全部TC剂量下，该差异在统计学上是显著的(表l和图1)。CA3锥体细胞层中，有被只以120mg/kg剂量的RWJ介导的轻微神经保护的趋势，但与DZP组的差异并不显著。齿状回中，门中的细胞损失类似于DZP和TC30、60和90组(下降61-66%)，以及与DZP动物(下降66。/。)比较，TC120组中有减少损害(53%神经元损失)的轻微趋势。这些差异统计学上完全不显著。丘脑中，神经元损失类似于DZP和TC30和TC60大鼠。背外侧近中的背侧核中60mg/kg剂量和全部丘脑核中两个最高剂量90和120mg/kg的TC有显著保护作用，尽管在TC90大鼠的背中部的中央核和中央内侧核的差异并不明显。与DZP大鼠相比，TC120大鼠中的神经元下降被大大减少。它介于4-19%，除在背外侧近中的背侧核中外，神经元数量不再与对照动物有显著差异(表1和图2)。杏仁核中，基底外侧核中的30mg/kg剂量和近中的前背侧核中的60mg/kg剂量TC起显著保护作用。所有杏仁核核中，最高剂量时，TC神经保护作用專交大；神经元数量不再与对照水平有显著差异，并达到对照水平的86-99%(表1和图3)。大脑皮质中，与DZP处理相比，用剂量30mg/kgTC处理不显著保护任何皮质区域。60mg/kg的TC只显著减少背侧梨状皮质II层的神经元损失(与DZP组中下降66%相比，下降25%)。与DZP处理相比，90和120mg/kgTC显著保护梨状皮质的全部三个区域，用最高剂量120mg/kg的TC，即使在DZP组中的的神经元数几乎完全耗尽的梨状皮质、背侧II层和III层中，神经元密度也达到对照水平的78-96%。背侧和腹侧内嗅区皮质的所有层中，两个最低剂量30和60mg/kg的TC未提供任何神经保护作用。90-mg/kg剂量的TC显著保护腹侧内嗅区皮质的n和III/IV层(与DZP组中的19和73%相比，4和17%损害残留于背侧部分II和II/IV层和腹侧部分的II层)。最高剂量120mg/kg的TC时，内嗅区皮质的所有部分，背侧和腹侧都被保护，且这些区域的神经元数量不再与对照组的水平有显著差异(与DZP组中的27-81%相比，85-94%的神经元存活)。复发的癫痫发作的潜伏期和次数DZP组(14只大鼠)中，自发性癫痫发作的潜伏期达到15.5±2.3曰的平均值，并类似于TC30组(8只大鼠)(11.6±2.5日)。较高浓度的TC下，可将动物细分为具有短和长潜伏期的亚组。认为短潜伏期的持续时间少于SE后的40日。部分大鼠所表现出的首次自发性癫痫发作的潜伏期与对DZP和TC组所纪录的相同，但表现出这种短潜伏期的大鼠数量随着TC浓度的增加而逐渐减少。因此，30mg/kg时，70%的大鼠(7/10)癫痫发作的潜伏期短，而90和120mg/kg时，该百分率分别达到36%(4/11)和11%(1/9)(下表2和图5)。表2:TC的增加的剂量对自发性癫痫发作的潜伏期的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>*p<0.01，*p<0.05，与pilo-DZP组相比，统计学上的显著差异'p<0.01,°p<0.05,与短潜伏期组相比，统计学上的显著差异TC60、90和120组中，具有长潜伏期的大鼠的平均值是相似的，介于52-85日。最终，TC的两个最高剂量下，可以确定SE后的整个150日持续期未发生任何癫痫发作的大鼠的百分比。两个剂量TC的未发癫痫大鼠的百分比达到45%。自发性癫痫发作的次数在纪录的整个4周是相似的。表现出高于DZP和TC30组而低于TC60、90和120组的趋势(图6)。在各单个每周次数的水平上的这些差异未达到统计学的显著性，但经4周的癫痫发作的总的或平均数量达到统计学的显著性。根据首次自发性癫痫发作的潜伏期的持续期，也可标绘出癫痫发作的数量。具有短潜伏期的动物表现出显示纪录的4周癫痫发作比具有长潜伏期的大鼠多2-3倍的趋势。由于方差分析未表现出任何统计学的显著性，无从进行统计分析，极可能因为TC120动物的短潜伏期亚组中只有一只动物(图7)。然而，当相对癫痫发作数量标绘出全部潜伏期值时，存在显著的负相关性，产生具有0.4的相关系数的直线(图8)。为完成这一分析，我们需要多进行两次测量。第一次测量是对首次自发性癲痫发作后被录像纪录并跟踪2个月或5个月时处死以研究脑损害的范围和部位与自发性癫痫发作的发生和/或潜伏期之间的潜在相关性的动物的细胞计数。第二次测量是要对一组大鼠癫痫发作的发生进行一年的追踪调查，以研究我们宣称5个月"未发癫痫"的动物是否会保持免于癫痫发作。本研究结果表明，在Li-pilo-介导的SE发生后1h时开始用TC处理海马的CA1锥体细胞层和腹侧和背侧梨状和内嗅区皮质的所有层具有神经保护性质。TC还保护丘脑和杏仁核核。然而，除在CA1、一个丘脑和一个杏仁核核中外，30mg/kg剂量的TC无保护作用。60mg/kg剂量时，还保护背侧梨状皮质的II层和第二个杏仁核核。在90和120mg/kg时，该药物保护所研究的大部分大脑区域，但海马CA3和齿状回门除外。120mg/kg剂量的TC时，后两种结构加上丘脑背外侧腹侧背侧核是其中神经元数量保持显著不同于对照组的仅有区域。从这些数据中，TC明确地显示出极为有力的神经保护性质。该分子似乎预防属于经Li-pilo介导的边缘(limbic)癫痫回路的大部分区域，即海马、丘脑、杏仁核和海马旁(parahippocampal)皮质中的神经元死亡。这些是我们在Li-pilo处理过的大鼠的致癫痫因素的过程中已经检测MRI信号的所有区域(Roch等，2002a)。不能被TC有效保护的仅有的两个区域是CA3锥体细胞层和齿状回门。后一区域经受快速和大量的细胞损害(Andre等，2001;Roch等，2002a)，且我们在先前研究中所用的神经保护作用都不能保护这种结构。在早期鉴别研究的基础上，这一结构已被称为Li-pilo模型中的癫痫发作的开始和维持中的关4定区域(Dube等，2000)。显然，本数据表明，可预防这个区域的致癫痫因素，即使损害保持相当显著。对已经录像纪录的动物组的长期的细胞计数能显示因该模型中致癫痫因素引起的该区域损害程度是否严重。用30mg/kg剂量处理不会影响首次自发性癫痫发作的潜伏期。三次更高的剂量下，动物发生癫痫的百分比与DZP或TC30大鼠一样快，但该亚组的相对重要性与所用TC的剂量成反比。规^莫不变(每组2-4只动物)的另一亚组在4-6倍更长的潜伏期后发生癫痫，而在两个最高剂量的药物下，4-5只大鼠5个月后未患癫痫，即，约10倍于短潜伏期和2-3倍于长潜伏期。动物癫痫发作的延緩可能与基底皮质中所保护的神经元数量有关。这种假设基于这样的事实我们注意到SE后14日经过短期神经元计数的动物的基底皮质中神经保护范围中的不均一性。然而，此时，我们仍未对用来研究致癫痫因素的动物进行神经元计数，因此，不能对基底皮质中存活的神经元数量与致癫痫因素比率或甚至出现之间的潜在关系得出结论。本研究所得到的数据与来自我们小组的报告(60-mg/kg剂量的TC保护海马和基底皮质免受神经元损伤并延缓复发的癫痫发作)的先前的研究一致(参见先前报告，2002)。他们确认，基底皮质的保护作用可能是癲痫的锂-毛果云香碱模型中介导疾病减轻作用的关键因素。我们d、组以前论述过锂-毛果云香碱才莫型中作为癫痫过程始发剂的基底皮质的关键作用(Andre等，2003;Roch等，2002a,b)。总之，本研究的结果表明，试验化合物(TC)具有非常有希望的抗致癫痫作用。实施例2的参考文献■AndreV,MarescauxC，NehligA,FritschyJM(2001)颞叶癫痫的锂-毛果云香石A^莫型中，海马Y-氨基丁酸能(GABAergic)系统的改变对自发的复发性癫痫发作的发展的影响.海马(Hippocampus)11:452-468。■AndreV,RigoulotMA,KoningE,FerrandonA,NehligA(2003)大鼠的锂-毛果云香碱才莫型中，长期普加巴林处理保护基底皮质并延緩自发性癫痫发作的出现.癫痫(Epilepsia)44:893-903。■CavalheiroEA(1995)癲痫的毛果云香石咸才莫型，ltalJNeurolSci16:33-37。DubeC,MarescauxC,NehligA(2000)理解锂-毛果云香碱介导的致癫痫因素期间未成年和成年大鼠脑中的塑性变化的代谢和神经病理学途径.癫痫(Epilepsia)41(Suppl6):S36-S43。■DubeC,BoyetS,MarescauxC,NehligA(2001)未成年和成年大鼠的癫痫的锂-毛果云香碱;度型的慢性期间神经元损失和发作间的葡萄糖代谢之间的关系,ExpNeurol167:227-241。■PaxinosG,WatsonC(1986)立体定位坐标中的大鼠脑，第2版.学术出片反3土，SanDiego。■RochC,LeroyC,NehligA,NamerIJ(2002a)磁共振成像术对成年大鼠的颞叶癫痫的锂-毛果云香碱才莫型的研究的贡献.癲痫(Epilepsia)43:325-335。■RochC,LeroyC,NehligA,NamerIJ(2002b)皮质损伤对P21天龄大鼠的颞叶癫痫发展的预言性评价采用锂-毛果云香磁^莫型的MRI途径.癫痫(Epilepsia)43:1129-1136。"TurskiL,lkonomidouC,TurskiWA,BortolottoZA,CavalheiroEA(1989)综述胆碱能机理和致癫痫因素。毛果云香碱介导的癫痫发作棘手的癫痫的新的实验模型.突触(Synapse)3:154-171。实施例3PC12细胞血清退隐(W他drawal)模型血清退隐是细胞毒素环境的挑战，它导致培养细胞系中及各种组织来源的初级细胞，包括神经细胞中的细胞死亡。尤其是，针对涉及障碍的多种神经变性和细胞死亡，嗜铬细胞瘤(PC)12细胞已经#支广泛用作各种神经变形和细胞死亡相关疾病的体外神经元细胞才莫型(Muriel等，神经酰胺依赖的细胞死亡期间，神经元上差异出的PC12细胞中线粒体的游离钓水平(Rhod-2荧光)和超结构变化，J.Comp.Neurol.,2000,426(2),297-315;Dermitzaki,等，血清退隐短期后的类鸦片短暂预防凋亡机理的激活，J.Neurochem.,2000,74(3),960-969;Carlile,等，神经生长因子和血清退隐后减少的细胞凋亡四聚甘油醛_3-磷酸酯脱氬酶向二聚物的转化，MolPharmacol.,2000,57(1),2-12)。在补充有10。/。加热失活的马血清和5。/。胎牛血清(FBS)的无菌培养基(RPMI1640)中培养PC12细胞。培养基还含有青霉素-链霉素-新霉素抗生素(各50.mu.g,50.mu.g,100.mu.g)。每隔一天换一次培养基，细胞以接近汇合的对数生长期被传代。在无任何处理的常规培养基中培养对照细胞。式7或式8的对映体(IO.mu.M)在培养基中完全混合，再施加到细胞。2天的试验中，只在血清退隐时对细胞施加一次式7或式8对映体(IO.mu.M)。7天的试验中，在血清退隐时并在细胞41新鲜的无血清培养基改变后的每48小时，对细胞施加式7或式8对映体(10.mu.M)。血清退隐组中，将细胞于无额外的式7或式8对映体的无血清培养基中培养。通过血清退隐后2或7曰用3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基--甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑输内盐(MTS)试验确定存活细胞。在试验结束时，用新鲜培养基洗涤细胞，并在湿润、37。C的5。/cC02的恒温箱中，用MTS溶液培养1.5hr。培养期后，立即用Softmax程序(MolecularDevices(分子装置))分析细胞。MTS试验是在给定实验装置中确定能生存细胞的数量的量热法。该试验基于四唑镜盐、MTS的细胞转化为曱臢，它可溶解于组织培养基并在96-孔试验皿中在490nm下直接被测量。吸光率直接与培养基中的活细胞的数量成比例。对照细胞中读出的任意吸光率表示为100%存活率。表3列出显示口服式7和式8对映体对PC12细胞血清退隐模型中的细胞存活率的影响的数据。表3(%细胞存活率)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例4暂时性大脑局部缺血大鼠模型在暂时性大脑局部缺血中间大脑动脉闭塞(MCAO)的大鼠模型中，用按照10和100mg/kg(静脉注射)的雄性Wistar大鼠研究式7对映体(试验化合物)(如NagasawaH.和KogureK.,中风，1989,20,1037;和，ZeaLongaE.,WeinsteinP.R.,CarlsonS.和CumminsR.,中风，1989,20,84中所述)。MK801(地佐环平马来酸酯；CAS注册号77086-22-7,可商业途径得到的神经保护化合物);故用作阳性对照(3mg/kg,腹膜内)。大鼠0=12)被随机分配于4个实验组中的一个，并^b昧醉。经此步骤，从颈内动脉、前大脑动脉和后大脑动脉流入中间大脑动脉的血流被阻断。阻断后1小时，经1小时时间用溶媒(经1小时静脉注射给药)、对照物(在1小时时间的开始时，作为单一腹膜内剂量给药)和两种剂量的式7对映体(经1小时时间静脉内给药)处理动物。阻断后2小时，进4亍再灌注。处死动物，制备每个脑的20mm厚的冠状缝切片。从前面到枕骨皮质的每四十个切片(即，每800nM)中的一个被用来量化大脑损害的程度。采用经甲酚紫染色(根据Nissl程序)的切片制备载玻片，并在光显微镜下检验。根据伴有形态学改变的细胞的存在，确定单个大鼠的冠状缝切片中的区域性局部缺血的表面面积。测量神经元损伤或梗死的面积再相加。计算每个动物的皮质和紋状体体积(总局部缺血的表面面积乘以0.8mm(厚度))。MCAO才莫型分析用单向方差分析(单向方差分析是比较3个或更多不匹配的组的统计学方法)，接着用Dunnett'st-检验(在Statview512+软件中结合的两种方法(bothmethodsincorporatedinStatview512+software),BarinPower,Calabasas,Calif.,USA)比较随机指派到4个实验组的每个动物的平均体积(.+,S.E.M.)。如下表4中所示，认为当与溶J某组比较，p值〈0.05时，结果具有统计学上的显著性(^<0.01;2p<0.05)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>引用的参考文献本文所引用的所有参考文献通过对其全文和对全部目的引用结合于本文中，如同各个出版物或专利或专利申请书被专门和个别地指明要通过针对全部目的的引用而结合到本文中一样。本文对参考文献的讨论仅旨在概述其作者所作的声明，并不认可任何参考文献构成现在技术。申请人保留挑战所引用的参考文献的正确性和针对性的权利。本发明不受本申请所述的具体的实施方案限制，它们旨在作为本发明的个别方面的单一的说明。可不脱离本发明的精神和范围对其作许多修饰和改变，这对本领域的技术人员而言将是显而易见的。此外，针对本文所列举的来自前述和所附插图的那些，本发明范围内的功能上等同当的方法和装置对本领域的技术人员而言也是显然的。这类修饰和改变打算落在所附权利要求的范围内。本发明只受所附权利要求书的术语以及这样的权利要求所保护的等价物的整个范围的限制。权利要求1.一种提供神经保护的方法，该方法包括给予需要用神经保护药物(NPD)治疗的患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯式(I)式(II)其中苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子取代；和，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。2.权利要求1的方法，其中X是氯。3.权利要求1的方法，其中X在苯环的邻位取代。4.权利要求l的方法，其中Ri、R2、R3、R4、Rs和R6选自氢。5.—种提供神经保护的方法，该方法包括给予需要用神经保护药物(NPD)治疗的患者治疗有效量的选自式(i)和式(n)的对映体，或其药学上可接受的盐或酯，或对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势其中苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的l-5个卣原子取代；和，Ri、R2、R3、R4、Rs和R6独立选自氢和C广C4烷基；其中C广Gt烷基任选^^皮苯基取代，其中苯基任选被独立选自卣素、C广C4烷基、C广C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。6.权利要求5的方法，其中X是氯。7.权利要求5的方法，其中X在苯环的邻位取代。8.权利要求5的方法，其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6选自氢。9.一又利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占约90%或90%以上。10.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占约98%或98%以上。11.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ia)和式(IIa)的对映体式(Ia)式(IIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的l-5个卤原子取代；和，R、R2、R3、R4、Rs和R6独立选自氢和C广C4烷基；其中d-Qt烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立选自卣素、d-Q烷基、C广Q烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。12.权利要求11的方法，其中X是氯。13.权利要求11的方法，其中X在苯环的邻位取代。14.权利要求11的方法，其中&、R2、R3、R4、Rs和R6选自氢。15.权利要求ll的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占约90%或90%以上。16.权利要求ll的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占约98%或98%以上。17.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ib)和式(IIb)的对映体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>18.权利要求17的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占约90%或90%以上。19.权利要求17的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占约98%或98%以上。20.权利要求1或5的方法，其中致使患者需要神经保护的神经元损伤的可能原因选自创伤性脑损伤(TBI)、对CNS或PNS的任何种类的损伤或创伤，包括头部钝伤和穿透性创伤；CNS感染；缺氧症；中风(CVAs);自身免疫病感染的CNS,例如，狼疮；产伤，例如，围产期窒息；心搏停止；治疗或诊断性血管外科手术，例如，颈动脉内膜切除术或脑血管造影术；脊髓创伤；低血压；来自栓子、、灌注过度或者灌注不足对CNS的损伤；代谢病，例如，糖尿病、低氧症；对已知响应于NPDs的疾病的已知遗传素质；CNS的占位性病变；脑瘤，例如，成胶质细胞瘤；CNS内或外周的流血或出血，例如，大脑内出血或硬脑膜下血肿；脑水肿；热性惊厥；高热；精神活性物质滥用、创伤、中风、局部缺血、杭廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆、帕金森氏病、朊病毒病变、各种克-雅病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、癫痫、癫痫发作、低血糖、手术或其它介入、视网膜局部缺血(糖尿病性或其它)、青光眼、3见网膜变性、多发性硬化、中毒性和缺血性眼神经病、黄斑变性、CNS或PNS暴露于毒性或有毒试剂；药物中毒或戒断症，例如，可卡因或酒精；神经变性性疾病或相应病症的家庭史、癫痫持续状态病史；患者需要用神经保护药物(NPD)治疗的替代标记物或生物标记物的迹象，例如，MRI扫描表明结构或功能病变、升高的神经元变性产物的血清水平、睫状神经营养因子(CNTF)的升高的水平。21.权利要求20的方法，其中致使患者需要神经保护的诱病因素选自创伤性脑损伤(TBI)、头部的钝伤、闭合性创伤和穿透性创伤；手术、中风或其它脑血管意外(CVA);癫痫持续状态和CNS的占位性病变。22.权利要求21的方法，其中所述诱病因素是包括头部的钝伤、闭合性创伤或穿透性创伤和手术介入的创伤性脑损伤(TBI)。23.权利要求21的方法，其中所述诱病因素是中风或其它脑血管意外(CVA)。24.权利要求23的方法，其中所述诱病因素是神经变性性疾病。25.权利要求1或5的方法，其中所述化合物(或对映体)或其药学上可接受的盐或酯与一种或多种其它化合物或治疗剂联合给药。26.权利要求25的方法，其中所述一种或多种其它化合物或治疗剂选自具有一种或多种下列性质的化合物抗氧化剂活性；NMDA受体拮抗作用；增强内生GABA抑制作用的能力；NO合酶抑制剂活性；铁结合能力，例如，铁螯合剂；钙结合能力，例如，Ca(II)螯合剂；锌结合能力，例如，Zn(II)螯合剂；阻断钠或钙离子通道的能力；打开钾或氯化物离子通道的能力；以便向患者提供神经保护作用。27.权利要求26的方法，其中所述一种或多种化合物还可选自抗癫痫药物(AEDs)。28.权利要求27的方法，其中所述抗癫痫药物(AED)选自；卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、朴米酮、瑞替加滨、他仑帕奈、p塞加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮杂草类、巴比妥类或镇静催眠药。29.—种提供神经保护的药用组合物，其包含药用有效量的选自式(I)和式(II)的对映体，或其药学上可接受的盐或酯，或其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势的对映体混合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卣原子取代；和，R!、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和CVQ烷基；其中d-Ct烷基任选^^皮苯基取代，其中苯基任选被独立选自卣素、C广C4烷基、C!-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。30.—种药剂盒，其包含在适当包装或容器中的权利要求29要求的药用组合物的治疗有效剂型，及其正确使用的信息或说明，以向有需要的患者提供神经保护。31.权利要求1或5的方法，其中治疗有效量为约0.01mg/Kg/剂量至约100mg/Kg/剂量。32.权利要求1或5的方法，其中所述患者在所述给药时，还未发生神经元损伤或功能障碍的临床征兆或症状。33.权利要求1或5的方法，其中所述患者在所述给药时面临发展神经元损伤或功能障碍的风险。34.权利要求1或5的方法，其中所述患者在所述给药时已经有发生神经变性性疾病或神经元损伤的临床迹象。全文摘要本发明涉及提供神经保护的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯；其中苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤原子取代；且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立选自氢和C₁-C₄烷基；其中C₁-C₄烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。文档编号A61K31/325GK101287459SQ200680033104公开日2008年10月15日申请日期2006年7月7日优先权日2005年7月12日发明者B·赵,R·E·特怀曼申请人:詹森药业有限公司