用依他普仑和安非他酮的低剂量组合物治疗中枢神经系统病症的方法

专利名称：：用依他普仑和安非他酮的低剂量组合物治疗中枢神经系统病症的方法用依他普仑和安非他酮的低剂量组合物治疗中枢神经系统病症的方法发明领域本发明涉及用依他普仑(escitalopram)和安非他酮(bupropion)的低剂量组合物治疗中枢神经系统病症的方法，所述病症例如是情绪病症(例如，重度抑郁病症)或者焦虑病症(例如，广泛性焦虑病症、3土交焦虑病症、外伤后压力病症或者恐惧病症)。发明背景选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(以下称为SSRI)，例如外消旋的西酞普兰(cital叩ram)和依他普仑，在抑郁症的治疗中已经成为了第一选择的治疗方法，这主要是因为它们比三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)具有更高的效力。SSRI是通过抑制神经递质5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)被突触神经元重摄入而发挥作用的。结果，5-羟色胺存在于突触缝隙中并且有机会刺激受体细胞的受体。在开始SSRI治疗与观察到治疗效果之间一般会有一个延迟(例如，2周)。该延迟的神经学基础是，SSRIs的给药立刻增加了突触的5-羟色胺并且刺激了抑制性5-HTlA自身受体，熄灭了5-HT神经元的自发放电。依他普仑是西酞普兰的S-对映异构体，并且具有如下结构依他普仑的制备方法^^^开在，例如，美国专利号Re.34,712和6,566,540以及国际乂>开号WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/083197中，所有这些都因此被引入作为参考。国际公开号WO01/03694和WO02/087566公开了依他普仑在治疗多种精神病症中的用途，所述病症包括重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、社交焦虑病症、外伤后压力病症、惊恐发作、急性压力病症、进食病症(例如食欲过盛、厌食和肥胖)、恐惧症(phobias)、心境恶劣(dysthymia)、经期前综合症、^人知病症、冲动控制病症、注意力击夬乏性多动病症以及药物滥用，所述公开因此#:引入作为参考。国际/>开号WO02/087566也/>开了依他普仑用于治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的患者的用途，尤其是治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁病症患者。依他普仑草酸盐最近在美国上市，商标为Lexapro,用于治疗重度抑郁病症和广泛性的焦虑病症。可获得的Lexapro⑧是5、10和20mg依他普仑立即释放片剂(以草酸盐的形式)以及5mg/mL口服液的形式。国际公开号WO01/22941中公开了通过熔融造粒制备的依他普仑草酸盐的修饰释放制剂。国际公开号WO2004/058299中公开了具有特別溶解曲线的SSRI,例如西酞普兰盐酸盐和依他普仑草酸盐的修饰释放制剂。依他普仑的副作用包括恶心、失眠、嗜睡、多汗、疲劳和性机能病症(包括，^旦不限于，射精病症、性快感缺失症和性;欲减退)。安非他酮盐酸盐是最近上市的，其商标为Wellbutrin、WellbutrmSR⑧和WellbutrmXL,它们被用于治疗重度抑郁病症，而Zyban⑧是作为戒烟治疗辅剂的，所述安非他酮盐酸盐被描述在美国专利号3,819,706和3,885,046中。安非他酮是一种氨基酮衍生物，其在化学上与目前可获得的其它抗抑郁剂(例如，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，三环类以及四环类)不相关。虽然抗抑郁剂的神经化学才几理以及戒烟的效果是未知的，但是似乎主要涉及的是去甲肾上腺素通道和/或多巴胺样效果。安非他酮没有抑制单胺氧化酶，并且是微弱的5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取阻滞剂。Wellbutrm(—种立即释放丁氨苯曱酮盐酸盐制剂)是以75和100mg片剂的形式供应的，其每天被给药三次，优选在连续的剂量之间间隔至少6小时。安非他酮盐酸盐的控释制剂也已经被开发出来了。例如，美国专利号Re.33,994公开了一种控释安非他酮片剂制剂，其包含一个安非他酮盐酸盐内核和一个包衣，所述包衣由不溶于水且可透水的成膜涂层和微粒状且不溶于水的成孔材料所组成。但是，由于25-70%的安非他酮在4小时之内被释放并且40-90%在6小时之内被释放，所以一般仍需要每日给药至少两次。美国专利号5,358,970、5,763,493和5,731,000公开了一种含有稳定剂的安非他酮盐酸盐制剂，以防止安非他酮盐酸盐的降解。美国专利号5,427,798公开了一种含有羟丙基甲基纤维素的安非他酮片剂制剂。在蒸馏水中，超过半数的安非他酮优选在4小时内被释放。由于这种很快的释放率，制剂一般在一天内被给药多次。美国专利号6,096,341和6,143,3277>开了一种安非^^酮盐酸盐的控释片剂，其不含稳定剂和成孔剂。该片剂由内核和包衣所组成，所述内核基本上由安非他酮盐酸盐、粘合剂和润滑剂所组成，所述包衣基本上由不溶于水且可透水的成膜聚合物、增塑剂和水溶性聚合物所组成。美国专利号6,905,708以及美国专利申请乂>开号2003/0161874和2005/0147678公开了一种一天一次的安非他酮盐酸盐制剂，其包含涂敷的安非他酮盐酸盐小球。在DeVane,</.C"".尸^c/h"/772003,64(suppl.18):14-19中，在导致停药的恶心方面，对抗抑郁剂立即释放和控释制剂的临床测试结果进行了比较。作者声称"更稳定的药代动力学曲线可能是一些控释新型抗抑郁剂较少发生恶心的原因"，但是"它们之间的关系还没有得到证明"。根据Gerner等人，Sw/./^yc/af/7，1998，43:101S,摘要336("Gernerr)，安非他酮已经被加入到SSRI中，用于治疗不适的临床反应，SSRI性才几能病症以及用于并发的ADD和与恐惧相关的抑郁或者强迫症。还可以参见Kennedy等人C//".尸^c/n^o;,2002，63:181-186(studyregardingthepharmacokinetic,therapeutic,andsexualdysfunctioneffectsofcombinationsofbupropionSRwithvenlafaxine,paroxetine,orfluoxetine);Gerner等人，5w/.尸^yc/n^ry,1998,43:99S,才离要329("Gernern");Ashton等人，丄C/z".尸^c/zm^y,1998,59(3):112-115(studyregardingtheuseofbupropionasanantidoteforserotoninreuptakeinhibitor(paroxetine,fluoxetine,sertraline,venlafaxme,orfluvoxamine)inducedsexualdysfunction);Gitlin等人,J.5"&xcfeA/a〃'fa/772era/7_y2002,28:131-138(studyregardingabupropionsustainedreleaseformulationasatreatmentforSSRI-inducedsexualsideeffects)。然而，用安非4也酮治疗SSRI所引起的性机能病症还没有被证明是有效的。根据Sturpe等人，丄Famz尸rac〃ceAugust2002,51(8):1681,双盲的安慰剂-对照实-睑显示添加安非他酮的治疗与使用安慰剂具有相同的性机能改善作用。另外，安非他酮与其它抗抑郁剂相比具有增加的癫痫发生几率。Gemw77,w/ra(reportingon3casesofmajormotorseizuresinpreviouslyseizure-freedepressedpatientsaftercombiningbupropionwithfluoxetineorfluvoxamine);也可以参见Gerwer/,y，ra。测试表明29%到46%的抑郁患者对足够剂量和持续时间的抗抑郁剂治疗不能产生完全的反应。Fava等人，尸"c/zza化C/z".#oW/z爿m.,1996,19(2):179-200;Fava等人，C/m.尸^yc/n^;^，2003,15(1):17-22;Lam等人，</.C/w.尸^c/n"^y,2004，65:337-340，报道了在耐治疗性抑郁症患者中联合4吏用西酞普兰和安非他酮SR与4吏用单剂治疗进行对比的临床测试结果。根据作者的测试，该群组测试的结果显示联合使用西酞普兰和安非他酮SR比使用单剂治疗更加有效。美国专利号6,342,496公开了通过抑制神经元单胺的重摄取来改善安非他酮代i射物对于病症的治疗。所述丁胺苯丙酮代:浙物可以与其它药理学活性组合物，例如SSRI、5-HT3抑制剂或烟碱一同给药。需要一种比现有方法副作用更小的治疗中枢神经系统病症的方法，并且该方法在抗治疗的患者中也是有效的。还需要一种不显示5-HT神经元活性在初期发生降低的SSRI治疗方法，并且该方法在SSRI治疗效果方面不显示延迟。发明简述本发明涉及一种在需要治疗的患者中治疗中枢神经系统(CNS)病症，例如情绪病症(例如，重度抑郁病症)的方法，所述方法是通过给予有效量的依他普仑(或其药学上可接受的盐)和有效量的安非他酮(或其药学上可接受的盐)而进行的。根据一个优选实施方案，所述方法包括每日给予4mg依他普仑或其药学上可4妾受的盐和150mg安非他酮或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，依他普仑和安非他酮可以联合给药或者以含有它们二者的单一口服剂型进行给药。在另一个相关的实施方式中，依他普仑和安非他酮可以联合给药或者以含有一种或两种的两个或更多口服剂型进行给药。优选地，所述单一的剂型或者分开的剂型是每日一次的制剂，即，每个剂型每日给药一次就足以治疗需要的CNS病症。在仍然另一个实施方式中，依他普仑和安非他酮可以连续地给药。依他普仑和安非他酮的低剂量组合物在治疗中枢神经系统病症，例如重度抑郁病症和焦虑病症中具有改善的效力，并且副作用小于现有制剂。可以治疗的CNS病症的例子包括，^f旦不限于，重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、it交焦虑病症、外伤后压力病症、惊恐发作(panicattacks)、急性压力病症、进食病症(例如食欲过盛、厌食和肥胖)、恐惧症、心境恶劣、经期前综合症、经期前烦躁病症、〖人知病症、冲动控制病症、注意力缺乏性多动病症以及药物滥用。依<也普仑和安非4也酮的组合物还可以治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的患者，尤其是治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁病症患者。所述组合物可以进一步在需要治疗的患者中治疗或者降低自杀性心理，并且改善在受到打击之后没有伤残的幸存者的心理。本发明的另一个实施方式是一种治疗患有恶心、失眠、嗜睡、多汗、疲劳或其组合的患者的方法，这些症状是由于使用除了安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐的组合物以外的抗抑郁剂进行治疗所引起的。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)通过联合给药有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐和有效量的依他普仑或其药学上可接受的盐来治疗所述患者。根据一个实施方式，所述抗抑郁剂是SSRI,例如依他普仑草酸盐(例如，立即释放依他普仑草酸盐制剂)。又一个实施方式是在患有性机能病症的患者中治疗性机能病症的方法，所述性机能病症是由于使用除了安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐的组合物以外的抗抑郁剂进行治疗所引起的。所述性机能病症可以是射精病症、性快感缺乏和/或性名夂减退。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)通过联合给药有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐和有效量的依他普仑或其药学上可接受的盐来治疗所述患者。根据一个实施方式，.所述抗抑郁剂是SSRI,例如依他普仑草酸盐(例如，立即释放依他普仑草酸盐制剂)。'又一个实施方式是治疗患有耐治疗抑郁症患者的方法，所述方法是通过联合给药有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐和有效量的依他普仑或其药学上可接受而进行的。在另一个实施方式中，本发明提供了一种在依他普仑给药后(即，在开始用依他普仑进^亍治疗之后)减少疗效延迟的方法，所述方法包括联合给药依他普仑和安非他酮。所述方法优选通过使用SSRI和安非他酮对哺乳动物，最优选对人进4亍耳关合给药而实施。优选地，治疗是通过这种联合给药的形式开始的。附图简述图1表示在8周的治疗期间四个治疗组(安慰剂，150mg安非他酮，4mg依他普仑，以及150mg安非他酮和4mg依他普仑的组合物)各自通过MADRS测定的相对于基线的平均值变化。图2表示在8周的治疗期间四个治疗组(安慰剂，150mg安非他酮，4mg依他普仑，以及150mg安非他酮和4mg依他普仑的组合物)各自通过HAMD24测定的相对于基线的平均值变化。图3表示在8周的治疗期间四个治疗组(安慰剂，150mg安非他酮，4mg依他普仑，以及150mg安非他酮和4mg依他普仑的组合物)各自通过HAMD17测定的相对于基线的平均值变化。发明详述定义在本文中所使用的术语"依他普仑"包括优选含有少于3、2、1、0.5或0.2%重量的R对映异构体(以l-[3-(二曱基-氨基)丙基]-l-(对氟代苯基)-5-异苯并呋喃氰的总重量为100%),即S-西酞普兰对映体纯度(重量)为97、98、99、99.5或99.8%的l-[3-(二甲基-氨基)丙基]-l-(对氟代苯基)-5-异苯并呋喃氰。依他普仑药学上可接受的盐包括，但不限于，与有机和无机酸形成的酸加成盐。适宜有机酸的非限定性例子包括顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、朴酸、琥珀酸、草酸、水杨酸、甲石黄酸、乙二石黄酸、乙酸、丙酸、酒石酸、4宁檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠糠酸、天冬酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙二醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯石黄酸和茶碱乙酸，以及8-卣代茶碱，例如8-溴代茶碱。适宜无机酸的非限定性例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。依他普仑的优选药学上可接受的盐包括，但不限于，依他普仑草酸盐和依他普仑氢溴酸盐。术语"依他普仑"还包括多晶形、水合物、溶剂合物以及无定形形式的依他普仑及其药学上可接受的盐。依他普仑及其药学上可接受的盐可以:疾照美国专利号Re.34,712和6,566,540以及国际/>开号WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/083197中的描述而制备，所述的每个文献因此一皮引入作为参考。还可以使用依他普仑草酸盐和依他普仑氲溴酸盐的晶体，例如描述在国际公开号wo03/011278、美国专利申请公开号2004/0167209以及美国专利申请号10/851,763和10/948,594中所描述的那些，所有的文献因此#皮引入作为参考。本文中所述的可比较的依他普仑"立即释放"片剂优选是美国食品药品管理局批准的新药应用号21-323的等量形式(5、10和20mg的依他普仑草酸盐)。除非另有说明，依他普仑盐的所有重量值都是以依他普仑游离碱的重量当量形式提供的。例如，4mg的依他普仑草酸盐是指与4mg依他普仑游离碱等摩尔量的依他普仑草酸盐。术语"安非他酮"是指(士)-l-(3-氯代苯基)-2-[(l,l-二甲基乙基)氨基]-l-丙酮。安非他酮的药学上可接受的盐包括，但不限于，与有机或无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸盐、氳溴酸盐、石克酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、顺丁烯二酸盐和琥珀酸盐。术语"安非他酮，，还包括多晶形、水合物、溶剂化物以及无定形形式的安非他酮及其药学上可接受的盐。安非他酮优选的药学上可接受的盐是安非他酮盐酸盐。本文中所述的可比较的安非他酮"立即释放"片剂优选是新药应用号018-644的等量形式(50、75和100mg的安非他酮盐酸盐)。"有效量"意思是当对哺乳动物进行给药用于治疗状态、病症或症状时，足以产生这种治疗效果的活性成分或活性成分组合物的量。"有效量"根据活性成分，要治疗的状态、病症或症状和其严重程度，以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应情况而改变。根据本发明的一个实施方式，依他普仑的有效量是对治疗中枢神经系统(CNS)病症，例如，重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、；汰交焦虑病症、外伤后压力病症或恐惧发作有效的量。术语"药学上可接受的，，通常意思是对于在动物或人的体内使用来说在生物学或药理学上是合适的，并且优选的意思是得到联邦或州政府管理机构批准的或者在美国药典或其它通常认可的药典上所列出的用于动物，更特别地是用于人的。如本文中所使用的，术语"治疗"包括下列中的一种或多种(a)在对象中减轻或緩解病症的至少一种症状，所述病症包括例如，中枢神经系统(CNS)病症，(例如，情绪病症、重度抑郁病症、广泛性焦虑病症、社交焦虑病症、外伤后压力病症以及惊恐发作，包括恐慌发作)；(b)减轻或緩解对象所患病症表现的强度和/或持续时间，包括但不限于，对给予的刺激(例如，压力、组织损伤和低温)产生的反应；和(c)阻止、延迟发作(即，在病症的临床表现之前的时间)和/或降低病症发展或恶化的风险。术语"惊恐发作(panicattacks)"包括，但不限于，与惊恐发作相关的任意疾病，包括惊恐病症、特定恐惧症、社交恐惧症和在其中会产生恐惧发作的广场恐'l"具症。这些病症在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders4thEd.-TextRevision(DSM-IV-TR)，A.Frances(ed.)，AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.，2000中有进一步的定义。恐惧发作是一个不连续的周期，其中会突然发作强烈的不安、害怕或恐惧，经常伴有逼近死亡的感觉。在发作期间，出现如下的症状，例如心悸、出汗、发抖、呼吸急促的感觉、感觉憋闷、胸痛或不适、恶心、感觉眩晕、感觉不真实、害怕失控或发疯、害怕死亡、感觉异常和寒战或者发热潮红。恐惧病症的特征在于对一直关心的事情重复出现不能预期的恐'溪发作。广场恐惧症是担心或者回避地方或者情形，从这些地方或情形逃避是困难的，或者在这些地方或情形在发生惊恐发作的情况下可能不会获得帮助。特定恐惧症和社会恐惧症(以及之前的简单恐惧症)的特征在于过度或无原因的明显且持续的担心，其是由存在或预期的特定对象或情形(飞行、高度、动物、见血等)或者社会所产生情形所暗示的。发生恐惧发作的病症是通过发作发生的可预测性而相互区别的，例如，在惊恐病症中，发作是不可预测的并且不与任何特定事件相关，而在特定恐惧症中，发作是由特定的刺激所引发的。短语"惊恐病症的治疗"可以包括预防或者减少惊恐发作的次数和/或减轻惊恐发作的严重程度。本文中所使用的术语"情绪病症"包括DSM-IV-TR中所规定的情绪病症，包括，但不限于，抑郁病症，例如重度抑郁病症。本文中所使用的术语"焦虑病症"包括DSM-IV-TR中所规定的焦虑病症，包括，但不限于，不具有广场恐惧症的恐惧病症，具有广场恐惧症的恐惧病症，社交恐惧症(之前^^皮称为社交焦虑病症)，强迫-强制病症，外伤后压力病症，以及广泛性焦虑病症。患有"抗治疗的抑郁症"的患者包括(1)对连续给药至少持续6周的抗抑郁剂(例如SSRIs)标准剂量没有反应(所述反应即，在双盲测试中明显优于安慰剂)的患者，和(2)对连续给药至少持续12周的抗抑郁剂(例如SSRIs)(单剂治疗)标准剂量没有反应的患者。确定患者的抑郁是否耐受抗抑郁剂治疗的一个标准是，在6、8或12周实验结束时临床总体印象改善分(CGI-I)是否没有达到1或2。所述CGI-I的评分标准是在Guy,W.(ed.):ECDEUAssessmentManualforPsvchopha腿cology,Revised，DHEWPub.No.(ADM)76-338,Rockville,MD,NationalInstituteofMentalHealth,1976中所定义的。本文中所使用的术语"持续释放"、"修饰释放"和"持续或修饰释放"是指活性成分在延长的时间段内释放，从而产生相对于立即释放制剂更低的峰值血浆浓度和延长的Tmax。这些术语还包括通过一系列的立即释放脉冲在一段时间内释放。100mgWellbutrm片剂(立即释放安非他酮片剂)的药代动力学曲线显示峰值血浆浓度出现在给药之后大约1-2小时。20mg依他普仑草酸盐片剂(立即释放片剂)的药代动力学曲线显示峰值血浆浓度出现在大约5小时。(Physician'sDeskReference2005,ThomsonHealthcare;59thet/.2004)。"脉冲的"意思是多个药物剂量在间隔的时间段内释放。术语"生物利用度"是指从药物中吸收活性成分或活性部分例如依他普仑并且变成系统可利用的速率和程度。术语"约，，或"大约，，意思是在本领域普通技术人员所确定的具体数值的可接受误差范围内，其部分地取决于所述数值是如何测量或确定的，即，部分地取决于测量系统的限制。例如，"约"可以意味着在本领域中的每次实践都在1标准偏差范围内或者超过1标准偏差。代替地，组成中的约可以意味着至多10%,优选至多5%的范围。安非他酮和依他普仑的组合物本发明中所使用的口服药剂优选包括约75、150或225mg安非他酮盐酸盐和约2.5、4、5、10、15或20mg依他普仑或其药学上可接受的盐(例如依他普仑草酸盐或依他普仑盐酸盐)。这些药剂可以是单一口服剂的形式或者是同时或连续给药的分开的口服剂的形式。在另一个优选的实施方式中，所述口服剂或口服剂型优选包括约75、150或225mg安非他酮盐酸盐和约4、8、12或16mg依^也普仑或其药学上可接受的盐。口服剂中各组分的优选量包括，但不限于，下表中所示的那些。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>优选配制同时含有依他普仑和安非他酮的单元剂型，4吏得依他普仑和安非他酮不互相纟妻触。修饰释放制剂可以配制含有安非他酮和/或依他普仑的剂型，从而提供安非他酮修饰的释放和依他普仑立即或修饰的释放。安非他酮、依他普仑或二者同时的修饰释放曲线可以通过持续的或脉冲的制剂获得。月永冲制剂脉冲释放曲线可以由封闭的剂型，例如密封的胶嚢或片剂获得，这些试剂含有两个或更多含有药物的剂量单元。所述剂型可以包括一、二、三或四或者更多种剂型单元，每个都具有不同的药物释放曲线。各个剂量单元可以提供安非他酮和/或依他普仑的多期释放。优选地，脉冲剂型包括至少两种剂量单元，更优选地，包括两种或三种剂量单元。例如，根据一种实施方式，第一种剂量单元在摄取所述剂型后基本上立即释放药物，第二种在摄入后大约1到8小时释放药物，并且任选地第三种在摄入后大约4到24小时释放药物。根据另一个实施方式，超过70%的依他普仑和约10到50%的安非他酮在第一脉冲中被释放。剩余的安非他酮和任意剩余的依他普仑的释放发生在第一脉冲之后的一个或多个脉冲中。脉冲的数目和释放药物的量优选产生约4到约35小时的依他普仑Tmax和约4到约12小时的安非他酮Tmax。各种剂量单元可以是，例如，片剂(例如，压片的或铸模的)、珠或微粒。代替地，剂量单元可以是剂型(例如，多层片剂)上的不同的层。适宜的脉沖系统描述在美国专利号6,217,904、6,555,136、6,793,936、6,627,223、6,372,254、6,730,321、6,500,457、4,723,958、5,840,329、5,508,040和5,472,708以及美国专利申^青乂>开号2003-124196、2004-028729和2003-0133978中，所有这些因此被引入作为参考。片剂剂量单元可以具有任意的尺寸。根据一个优选实施方式，片剂具有约4.5到约15mm的主直径轴。根据一个实施方式，所述剂型(例如，胶嚢)含有两个或三个片剂。通常，珠剂量单元包含惰性载体和涂敷在其之上的药物。所述惰性载体可以是，例如，糖或微晶纤维素的珠。所述药物可以通过本领域已知的方法被涂敷在惰性载体上。单独的剂量单元(例如珠和樣i粒)可以使用本领域已知的方法,皮压紧或挤压到单一的片剂或胶嚢中。持续释放制剂剂型的持续释放曲线可以通过涂敷和/或在剂型内使用上述珠、微粒以及片剂作为剂量单元而获得。剂量单元如本领域技术人员所预见的以及如相关的论文和文献中所描述的，多种用于制备含有药物的片剂或其它剂量单元的方法都是可以获得的，所述片剂或其它剂量单元提供了多种药物释放曲线。这样的方法包括涂敷药物或含有药物的组合物，增加药物的粒径，将药物置于基质内部以及与适宜的络合剂形成药物的络合物。用于脉冲和持续释放制剂的修饰的剂量单元可以通过如下方法制备，例如，通过用一种或多种涂膜材料涂敷药物或含有药物的组合物，所述涂膜材料例如是一种或多种聚合物材料。当使用涂敷来提供延迟的释放剂量单元时，特别优选的涂敷材料包括，但不限于，可生物侵蚀的、逐渐水解和/或逐渐水溶的聚合物。每个剂量单元的"涂敷重量"或涂敷材料的相对量通常表示了摄取和药物释放之间的时间间隔。用于有效延迟释放的适宜的涂膜材料包括，但不限于纤维素聚合物例如鞋丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基曱基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，邻苯二曱酸醋酸纤维素，偏苯三甲酸醋酸纤维素，邻苯二曱酸羟丙基曱基纤维素，邻苯二曱酸酯-醚纤维素，邻苯二曱酸羟丙基纤维素，邻苯二曱酸醋酸纤维素的碱金属盐，邻苯二甲酸醋酸纤维素的碱土金属盐，六氪邻苯二甲酸羟丙基曱基纤维素，六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素，以及羧曱基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，其优选由丙烯酸，曱基丙烯酸，丙烯酸烷基酯，甲基丙烯酸烷基酯等形成，例如丙烯酸，曱基丙烯酸，丙烯酸曱酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物(例如，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三甲铵乙基甲基丙烯酰氯的三元共聚物(以Eudragit⑧从R6hmAmericaL.L.C.,ofPiscataway，NJ获得))；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙烯基醋酸酯丁烯酸共聚物，以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和紫胶(shellac),氨化紫胶，紫胶乙酰基醇和紫胶正丁基硬脂酸酯。在一些情况下，可能期望所述片剂、珠或微粒在结肠内释放，这时，可以使用能够在结肠内释放药物的聚合物或其它材料。这些可以从上述所列内容或者药物制剂和施药领域技术人员已知可以使用的其它材料中选择。例如，水状胶体(hydrocolloid)胶可以有效地提供结肠给药，例如，瓜尔胶(guargum)、蝗虫胶、贝纳胶、黄蓍胶、以及刺梧桐胶(参见，例如，美国专利号5，656,294)。其它适于产生结肠施药的材料包括多糖、粘多糖以及相关的化合物，例如，胶质、阿拉伯半乳糖、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖苷、半乳甘露聚糖和木聚糖。期望的脉冲曲线可以通过含有多个片剂的剂型而获得。所提供的第一片剂具有很少或者没有涂敷材料，提供的第二片剂具有一定程度的涂敷材料，提供的第三片剂具有更多的涂敷材料，等等。类似地，对于其中含有药物的剂量单元是珠或微粒的封入胶嚢的剂型，所提供的珠或微粒的第一组分具有很少或没有涂敷材料，提供的第二组分具有一定程度的涂敷材料，提供的第三组分具有更多的涂敷材料，等等。例如，当剂型含有三种片剂时(或者，类似地，三种含有药物的微粒或珠)，基本上立即释放药物的第一片剂可以具有小于约5%(优选小于约3%)的总涂敷重量，第二片剂可以具有大约5%到30%(优选5%到20%)范围内的总涂敷重量并且第三片剂，如果存在，可以具有大约15%到40%(优选20%到40%)范围内的总涂敷重量。对于具体涂敷材料的优选涂敷重量可以由本领域技术人员通过评价不同量的多种涂敷材料所制备剂量单元各自的释放曲线而容易地确定。代替地，延迟释放的剂量单元，例如，片剂或微粒，可以通过在适宜材料的基质(例如，不溶的基质)中分散所述药物而配制，所述适宜材料例如是不溶的塑料、亲水聚合物或脂肪族化合物。不溶塑料基质可以由例如聚氯乙烯或聚乙烯所组成。用于提供延迟释放剂量单元基质的亲水聚合物包括，但不限于，上述作为适宜涂敷材料的那些。用于作为基质材料的脂肪族化合物包括，但不限于，蜡(例如，巴西棕榈蜡)和三硬脂酸甘油酯。一旦将药物与基质材料混合，可以将混合物压制成片或者加工成单独的含有药物的微粒。单独的剂量单元可以具有着色涂层，每种颜色对应于具有相应延迟释放曲线的片剂或珠或微粒组分。也就是说，例如，蓝色涂层可以用于立即释放片剂或珠或微粒组分，红色涂层可以用于"中度"释放的片剂或珠或微粒组分，等等。这样，可以很容易地避免生产中的差着色剂而被引入。所述着色剂可以是天然的或者合成的。天然着色剂包括，但不限于，颜料例如叶绿素，anattenes,(3-胡萝卜素，萏素，靛青，芸香苷，橙皮苷，槲皮苷，品红酸，以及6,6，-二溴靛青。合成着色剂包括，但不限于，染料，包括酸性染料和碱性染料，例如亚硝基染料，硝基染料，偶氮染料，嗯嗪，噻嗪，吡唑啉酮，氧杂蒽，靛青，蒽醌，吖啶，品红》咸，酞类和喹啉。对于封入胶嚢的片剂，胶嚢中各个片剂的重量一般在约50mg到约600mg的范围内，优选在约50mg到约450mg的范围内，更优选在约60mg到约300mg的范围内。单独的片剂可以通过本领域已知的的含有药物的组合物单独或者与稀释剂、粘合剂:润滑剂、崩;剂:着色剂或其它赋形剂一起直接压制。压制的片剂也可以通过湿法造粒或干法造粒工艺而制备。片剂除了被压制以外还可以被铸模，其使用含有适宜水溶性润滑剂的润湿材料起始。含有药物的微粒或珠也可以通过本领域已知的方法制备，例如使用液体分散体。可以使用本领域已知的涂敷步骤和设备来涂敷剂量单元，例如，含有药物的片剂、珠或微粒。例如，延迟释放的涂敷组合物可以使用涂敷盘或者流化床涂敷设备进行涂敷。用于制备片剂、珠、药物微粒和延迟释放剂型的材料、设备和方法被描述在PharmaceuticalDosageForms:Tablets,eds.Lieberman等人(NewYork:MarcelDekker,Inc.,1989)和Ansel等人,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,6thEd.(Media,Pa.:Williams&Wilkms,1995)中。各个含有药物的剂量单元中存在的任选组分包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、表面活性剂和着色剂。稀释剂(也称作"填料")一般是用于增加片剂体积的，从而提供可实际用于压制的尺寸。适宜的稀释剂包括，但不限于，二水合磷酸二钓，硫酸钓，乳糖，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，干燥淀粉，水解淀粉，二氧化硅，二氧化钛，矾土，滑石，微晶纤维素，糖粉，及其混合物。粘合剂是用于赋予片剂制剂以粘合性质的，并由此确保片剂在压制之后保持完整。适宜的粘合剂包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)，明月交，糖(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖，乳糖和山梨糖醇)，聚乙二醇，蜡，天然和合成胶(例如，阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和Veegum),以及合成聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮)，及其混合物。润滑剂是用于促进片剂生产的。适宜润滑剂的例子包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钓、硬脂酸、山嵛酸甘油酯以及聚乙二醇。优选地，剂量单元含有不超过大约1Wt.%(相对于剂量单元重量)的润滑剂。崩解剂是用于在给药后促进片剂崩解或"分解"的。适宜的崩解剂包括，但不限于，淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶、交联聚合物及其混合物。稳定剂是用于抑制或延迟药物降解反应的，所述降解反应包括，例如，氧化反应，例如涉及安非他酮及其药学上可接受的盐(例如，安非他酮盐酸盐)的那些。适宜的稳定剂包括美国专利号5,763,493、5,731,000和5,358,970中所描述的那些。稳定剂可以是有机酸，羧酸、氨基酸的酸盐、亚硫酸氬钠或其混合物。氨基酸的酸盐的例子包括，但不限于，盐酸盐例如半胱氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸盐酸盐、甘氨酸盐酸盐以及胱氨酸二盐酸盐。其它稳定剂的例子包括，但不限于，抗坏血酸、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸和酒石酸。根据本发明的一个实施方式，所述剂型含有海藻酸钠作为稳定剂。根据本发明的另一个实施方式，所述剂型基本上或完全不含有稳定剂。适宜的表面活性剂包括，但不限于，阴离子的、阳离子的、两性的以及非离子的表面活性剂，适宜的阴离子表面活性剂包括，但不限于，含有羧酸盐、石黄酸盐以及硫酸盐离子且与例如钠、钾以及《妄离子的阳离子相结合的那些。其它适宜的表面活性剂包括，但不限于，长烷基链磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；以及烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。如果需要，所述片剂还可以含有无毒的辅助物质例如润湿或乳化剂、pH緩沖剂以及防腐剂。如本文之前所述，在一个实施方式中，单独的药物片剂、珠或微粒^皮包含在封闭的胶嚢之内。所述胶嚢材料可以是硬的或软的，并且如药物科学领域的技术人员所预期的，其一般含有无味、容易给药并且溶于水的化合物，例如明胶、淀粉或纤维素。优选的胶嚢材料是明胶。所述胶嚢优选被密封，例如用明胶带密封。参见，例如，R固mgton:TheScienceandPracticeofPharmacy,20Edition(Eastern,Pa.:MackPublishingCo.，2000),其描述了用于制备在摄入后不久就溶解的包封药物的材津+和方法。剂型剂型也可以包括一种或多种聚合物涂层或基质形式的释放修饰剂。剂型还可以包括一种或多种载体、赋形剂、抗粘结剂、填料、稳定剂、粘合剂、着色剂、助流剂和润滑剂。根据基质的亲水或疏水属性，材料可能会在与胃液接触后膨胀到足够大的尺寸，从而在对象处于消化状态时促进药物保留在胃中。所述消化状态是由食物的摄入所引起的并且以上胃肠道(GI)位置的运动^t式迅速且巨大的变化而开始。所述变化由胃所经历的收缩振幅的减小以及幽门的张开减小到部分关闭的状态所组成。结果产生一个篩分的过程，其允许液体和小微粒通过部分张开的幽门，而大于幽门的不消化微粒被逆排回(retr叩elled)并保留在胃中。生物学液体迁移通过基质，并且将活性成分溶解，所述活性成分是通过基质的扩散所释放的，其同时调节了释放流。因此，本发明这些实施方式中的控释基质被选择作为能够膨胀到足够大的尺寸以逆排回并由此保留在胃中的基质，从而使药物延迟的释放发生在胃中而不是肠道中。美国专利号5,007，7卯、5,582,837和5,972,389以及国际公开号WO98/55107和WO96/26718中公开了能够膨胀到延长在胃里停留时间的尺寸的口服剂型。本段中所引用的每个文件都被全文？I入本文作为参考。基质可以由不溶的亲水聚合物组成，例如由纤维素酯，羧基乙烯基酯或者丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯组成。在与生物学液体接触时，亲水基质变成水合物并且膨胀，形成非常密集的聚合物网络，可溶的活性成分扩散通过该网络。此外，为了调节基质的膨胀，可以加入脂质，尤其是甘油酯。这些组合物可以通过对聚合物、有效成分和多种助剂的混合物进行造粒，然后压制而获得。疏水性基质可以由天然来源的脂质基质试剂，例如蜂蜡所组成，其是高度无害的。这些组合物可以通过对涉及高比例的每种组分通过湿法或溶剂路线进行造粒，然后压制而获得。通常，可膨胀的基质含有粘合剂，其是遇水可膨胀的无毒聚合物，在吸水之后以空间上无限制的方式膨胀，并且随着时间的推移逐渐释放药物。满足该描述的聚合物的例子包括，但不限于如下内容纤维素聚合物以及他们的衍生物，包括，但不限于，羟甲基纤维，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基曱基纤维，羧曱基纤维素，和微晶纤维素多糖以及他们的衍生物，聚环氧烷基，聚乙二醇，壳聚糖，聚(乙烯基醇)，黄原胶，马来酸酐共聚物，聚(乙烯基吡咯烷酮)，淀粉和淀粉基聚合物，麦芽糖糊精，聚(2-乙基-2-鹏唑啉)，聚(乙烯亚胺)，聚氨酯水凝胶，和交联聚丙烯酸以及他们的衍生物。进一步的非限定性例子是以上所列聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具体例子是PLURONIC⑧和TECTONIC,它们是聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌l史共聚物并且可由BASFCorporation,ChemicalsDiv.,Wyandotte,Mich.,USA获得。进一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常^皮称为"超级吸湿材料，，并且可由IllinoisCornGrowersAssociation,Bloomington,111.,USA获得。用于基质的其它适宜聚合物是聚(环氧乙烷)、羟丙基曱基纤维素以及聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素的组合物。优选的聚合物是羟丙基曱基纤维素。在一个实施方式中，修饰的释放制剂，例如24小时修饰释放制剂，以约10%w/w到约50%w/w,优选从约15%到约45%w/w的范围的量含有这样的聚合物。相对于立即释放来说，最大血浆浓度值出现时间(Tmax)上的延长与药物体外溶解释放率有关。药物的体外溶解释放率取决于基质的组成。通过使用不同的纤维素基质，体外释放率(药物溶解超过约70%到约80%)可以在约4小时到24小时之内纟皮任意操控。对于两种药物来说，制剂的最大血浆浓度出现时间(平均Tmax)的范围在约1到约35小时之间，优选从约4小时到约30小时，并且超过约70%到约80%的体外释放率在约4小时到约24小时之内。优选地，对于依^也普仑来说，制剂超过80%的释放率在约30分钟到约12小时之内。更优选地，在进入使用环境(例如胃肠道)发生深入释放之后的第一个小时之内，制剂的释放率为约10%到约40%;更优选地，制剂在接下来的12小时内的释放率超过70%。根据本发明的片剂可以通过药物制剂工业中已知的常规混合、粉碎和压片工艺而制备。修饰释放的片剂，例如，可以通过由适于旋转压片的沖压机和模具直接压制、喷射或压模、造粒接着压制或者形成浆糊并且将浆糊挤出到模具中或者将挤出物切割成小段而制备。填料例如乳糖(例如，一水合乳糖)是用于修饰溶解模式的。当使用羟丙基曱基纤维素或乙基纤维素时，溶解速率可能比修饰的释放率目标慢很多。该緩慢的释放是因为所形成的疏水性基质片剂是通过聚合物侵蚀的机理释放药物的。由于疏水性基质的侵蚀非常緩慢，所以易溶的活性成分的溶解速率也緩慢。然而，乳糖也是一种用于改善依他普仑和安非他酮片剂的粉末流动和压缩性的重要填料组分。当片剂是通过直接压制而制备时，加入润滑剂可能是有益的，并且有时对于促进粉末流动以及在压力除去后防止片剂破碎(一部分片剂断裂)是重要的。有效的润滑剂包括硬脂酸镁和氲化植物油(优选氲化和精炼的硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯)。在优选的实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。对于24小时释放的制剂，硬脂酸镁优选以约0.5%w/w到约3。/。w/w,优选约0.5。/。w/w到约2%w/w的量存在。可以加入另外的赋形剂，从而提高片剂的硬度、粉末流动性以及片剂的易碎性并且降低其在模内壁上的粘着。实施例以下实施例以非限定性的方式举例说明了本发明。所有份数和百分比都是以重量的形式给出的，除非另有说明。表1和2表示了分别用于制造依他普仑内核和修饰释放珠的制剂成分和重量百分比范围。各修饰释放的珠是涂有修饰释放涂层的依他普仑内核珠。实施例1依他普仑内核和4'爹饰l奪;改的珠表1:依他普仑内核珠配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*-Compritol888是山嵛酸甘油酯(tribehemn)并且可由GattefosseCorp.ofParamus,W获得。**-AvicelPH101是摆吏晶纤维素并且可由FMCCorporationofPhiladelphia,PA获得。***-PVPK-30是K值为约30的聚乙烯吡咯烷酮。表2:依他普仑修饰释放涂层的配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>****-Surelease⑧是乙基纤维素水分散体并且可由Colorcon,Inc.ofWestPomt,PA获得。生产具有表3配方的依他普仑内核珠(200mg/g)。表3:依他普仑内核珠(200mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>所述珠可以通过在高剪切造粒积4Disona,FluidAir，Chicago,IL)中混合来自表3的成分l-5而制备。将造粒材料用挤出机(Disona，FlmdAir,Chicago,IL)挤出，然后使用滚圆机(Disona,FluidAir，Chicago,IL)滚圆制成珠。任选地将所述珠在50。C下干燥至多12小时。使用根据表4(曲线I)或5(曲线II)的修饰释放涂层对表3中的依他普仑内核珠进行涂敷。表4:依他普仑修饰释放的珠(194.1mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表5:依他普仑修饰释放的珠(188.7mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例2脉沖依他普仑胶嚢剂型实施例1中描述的依他普仑内核以及修饰释放的珠可以被填充到胶嚢中，从而给出脉冲释放曲线。例如，可以将预定重量的珠使用胶嚢填充机(MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)填充到胶嚢中。对于4mg强度的脉冲依他普仑胶嚢来说，每个胶嚢中珠的数量如表6中所示。表6:脉冲依他普仑胶嚢剂型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>含有不同数量给定强度珠的胶嚢将会产生不同的溶解曲线。并且，不同剂量所对应的强度可以通过使用更多珠而产生，例如总填充重量中含有5、8、10、15、16、20和40mg。实施例3安非他酮内核和修饰释放的珠表7和8表示了分别用于制造安非他酮内核和修饰释放珠的制剂成分和重量百分比范围。每种修饰释放的珠包括涂有修饰释放涂层的安非他酮内核珠。表7:安非他酮内核珠配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表8:安非他酮修饰释放涂层的配方范围<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>生产具有表9配方的安非他酮内核珠(600mg/g)。表9:安非他酮内核珠(600mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>所述珠可以通过在高剪切造粒才几(Disona,FluidAir,Chicago,IL)中混合来自表9的成分1-5而制备。将造粒材料用挤出机(Disona,FluidAir,Chicago,IL)挤出，然后使用滚圆机(Disona，FluidAir,Chicago,IL)滚圆制成珠。任选地将所述珠在50。C下干燥至多12小时。使用根据表10(曲线I)或11(曲线II)的修饰释放涂层对表9中的安非他酮内核珠进行涂l丈。表10:安非他酮修饰释放的珠(545.5mg/g)成分%w/w安非他酮内核珠600mg/g90EudragitRS/RL(95%:5%)*10纯化水QS合计100.0*-EudragitRS/RL(95%:5%)是含有95%EudragitRS和5%EudragitRL的混合物，两种都是/人R6hmAmericaInc.ofPiscataway,N.J.获得的。表11:安非他酮饰l奪;故的珠(500mg/g)成分%w/w安非他酮内核珠600mg/g80EudragitRS/RL(95%:5%)20纯化水QS合计100.0实施例4脉冲安非他酮胶嚢剂型实施例3中描述的安非他酮内核以及修饰释放的珠可以被填充到胶嚢中，从而给出脉冲l奪放曲线。例如，可以将预定重量的珠^吏用胶嚢填充机(MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)填充到月交嚢中。对于150mg强度的脉冲安非他酮胶嚢来说，每个胶嚢中珠的数量如表12中所示。表12:脉冲安非他酮胶嚢剂型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>含有不同数量给定强度珠的胶嚢将会产生不同的溶解曲线。并且，不同剂量所对应的强度可以通过使用更多珠而产生，例如总填充重量中含有75到450mg。实施例5脉冲依他普仑和安非他酮胶嚢剂型脉冲胶嚢剂型是通过将多个依他普仑珠和安非他酮珠包封入一个胶嚢中而制备的。150mg安非他酮/4mg浓度的依他普仑胶嚢的脉冲月交嚢剂量配方一皮显示在表13中。表13:150mg安非他酮/4mg依他普仑脉冲胶嚢剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>器或多重贮料箱。剂量相对应的强度可以通过改变填充重量而制备。实施例6安非他酮和依他普仑的联合给药对大鼠中缝背核5-羟色胺神经元的作用将安非他酮和依他普仑的联合给药对大鼠中缝背核(DRN)5-HT神经元的作用，与各自药物作为单剂治疗所给出的作用进行比较。将玻璃电极放入到DRN5-HT神经元中，所述神经元是通过它们的放电才莫式和尖峰持续时间而确定的。使用皮下(s.c.)植入的微型泵将依他普仑(10mg/kg)给予麻醉的大鼠，在进行这样的治疗两天之后，明显地减少了DRN5-HT神经元的自发放电(对照1.18Hz+0.15,n=30;依^也普仑0.35+0.06,n=27;p<.001)。安非他酮每日给药一次，持续两天(30mg/kg,s.c.),并且最后一次药剂注射刚好在实验之前进行，这样的治疗没有明显提高DRN5-HT神经元的放电速度(对照1.54Hz+0.17,n=26;NS)。按照与单剂治疗实验相同的剂量和途径进行的依他普仑和安非他酮的联合给药，比单独使用安非他酮明显地4是高了放电(依他普仑+安非他酮2.41Hz十0.5,n=24;p<.02)。在用依他普仑和安非他酮组合物治疗的大鼠中，评定结缔组织5-HTlA自身受体的敏感性。在用依他普仑和安非他酮治疗2天的大鼠中，LSD对5-HT神经元》丈电活性的抑制作用浮皮明显地减弱了72%,这表明了该自身受体的脱敏作用。该实施例表明了在大鼠DRN中安非他酮与依他普仑的协调作用，方法实验是在雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver，St.Constant,Quebec,Canada)上进行的，其重量在300到325g之间，并且4皮保持在标准的实验室条件下(12:12光-暗周期，随意取用食物和水)。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)对大鼠进行麻醉，安装立体定位器(DavidKopfInstruments,Tujunga,CA,USA)。纟合予才卜充的剂量(100mgkg",i.p.)从而防止在捏其后爪时产生任何疼痛的反应。在整个实-睑过程中，4吏用热壽丈电阻4空制的力。热垫(SeabrookMedicalInstruments,Inc.,Saint-Hyacinthe,Quebec,Canada)将体温维持在37°C。在进行电生理学记录之前，在大鼠的侧尾静脉插入导管，从而进行药物的系统注射。让大鼠在氟烷麻醉下，接受通过皮下植入的渗透微型泵给药的依他普仑草酸盐，每日输送10mg/kg。使用动物体内的微型泵进行记录。使用安非他酮盐酸盐以30mg/kg的剂量进行皮下注射，每日一次，持续2天，并且最后的药剂刚好在电生理学实验之前进行给药。5-HT神经元的细胞外单一记录是通过单筒玻璃微量移液管进行的，其预先装有以常规方式拉出的玻璃纤维细丝(以促进填充)，带有返回1-3pm并且填充了2MNaCl溶液的尖端。它们的阻抗范围在2到4MQ之间。在中线上的人之前1mm的J也方钻一个毛孔用于i己录5-HT神经元。当血从矢状窦(sagittalsmus)的裂缝流出时，立即Y吏用骨蜡止血。用插入到中线上耳间+1.0mm的微量移液管记录5-羟色胺神经元。使用如下标准确定背中缝5-HT神经元的天然活性规则的放电速率(0.52.5Hz)和长时间(1.5-2.5mg)的正相电势。此外，在4氐于Sylvius导管平面时，这些特征波形立刻开始相遇，持续1mm,这相当于一段电静默时间。至少对5-羟色胺记录1mm,从而确定基础的放电速率。实施例7抑郁患者在接受已知有效的治疗后经常不会迅速地改善，因为抗抑郁药物的效果是延迟的，并且他们所接受的第一抗抑郁剂对60%的患者都不会产生緩解作用。此外，一些患者在获得緩解作用之前就退出了治疗。快速并且最大化的症状緩解方法是所需要的。该探索性研究评定了具有不同作用机理的组合药物在抑郁门诊患者中同时减少緩解症状所需的时间和增加总緩解率的可能性。方法招募43名没有进行过相关治疗并且身体健康的非精神病性抑郁门诊患者。在基础体检之后，对仍然保持抑郁并且测试合格的那些，以快速剂量上升的日程表给予依他普仑加安非他酮，以致于耐受患者在第15天时接受依他普仑40mg/d+安非他酮450rag/d。使用HAMD和CGI每周对患者进行评价，持续四周，然后双周评价，继续进行四周。所有患者满足包含和排除的标准(如下)。包含的标准1)目前是抑郁的(DSMIV重度抑郁、心境恶劣或抑郁NOS)2)HAMAD画D(21-项)>93)同意参与排除的标准1)对任何一种所测试的药物之前进行过无效充分的实验(对于>20mg/d的依他普仑或^300mg/d的安非他酮来说，^4周)；也排除^4周的^40mg/d的西酞普兰2)提示过增加癫痫风险的历史(例如，成年人在先的癫痫、i貪断的癫痫病症、月良用了已知会增加癫痫风险的药物、明显的头部外伤历史、食欲过盛或厌食的历史)3)对所测试的任何一种药物不耐受的历史，除非患者和医生一致认为副作用是可能受控制的4)在过去的时间里，酒精和/或药物滥用/依赖5)没有很好控制的主要内科问题(例如，未治疗的高血压或糖尿病)6)双相I,2又相II7)精神病的历史，或者目前是精神病的8)怀孕或人乳哺育9)目前服用抗抑郁剂或情绪稳定剂，并且这被认为是不明智且应当中止的(偶然的睡眠药物或用于焦虑的苯二氮是允许的)10)没有4吏用已知有效避孕的绝经期前的妇女11)目前没有抑郁(无论是否考虑进行目前的治疗)12)有效的自杀风险**试图自杀的历史将会被——评价在使用SCID的最初历史之后，确定测试的合格性和其它基础的测量值(HAMD、CGI、BDI、PGI和SCL-90)，并且对测试进行说明，然后抽血，进行常M^的实^r室^r测，获得EKG和尿并且完成身体4企查。在一个星期内对患者进行再次评价(没有安慰剂)，如果仍然测试合格，则根据以下日程表开始测试药物。每周对它们进行HAMD、CGI、BDI和PGI(患者评价的CGI)的观测，持续四周，在最后的时间里每两周测定一次，继续进行四周。此外，刚好在给予第一测试药物之前的再评价时，获得SCL-90,即在第4周和第8周的访问时。在头两周(即，在剂量快速上升期间)的周间与患者通电话，并且鼓励患者在发生任何身体不适问题的时候打电话。在每次访问时使用AE表格收集不良反应(AE，s),在所述表才各上，每一行表示各种报告的AE。各行中的每一列表示AE,其一般代码，是否其早于说测试的药物，如杲早于是否其发生恶化，发作和消除的日期，严重重度，临床医生认定该AE与测试药物的相关程度，对于AE所采取的措施，以及是否其被消除或者继续。剂量日程表(假定患者耐受)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*前17名患者**后21名患者如果表现出假设的副作用，则鼓励临床医生延迟剂量的增加或者结果五名患者没有"t妻受测试药物。在38名4妻受的患者中，12名(31%)在两周内症状緩解(HAMD<8)，23名(61%)在八周内症状緩解。9名(24%)患者没有完成测试，7名是由于不良反应(AE，s)造成的，所述不良反应包括眩晕和白天镇静(各两名患者)，以及麻渗、"亢奋"、肺胀和"空虚感(spacey)"(各一名患者)。虽然11名(29%)患者经历过至少一次严重的AE,但是大多数在测试结束时得以改善。接受测试药物的38名患者包括24名(63%)妇女，63%是白种人，平均年龄为39士12(范围在21-64),平均HAMD为15士4。71%(11=27)的患者目前患有重度抑郁，15名(40%)为心境恶劣病症，5名(13%)为抑郁NOS。此外，8%具有惊恐病症，5%具有#土交恐惧症，8。/o具有OCD，3。/。具有PTSD,8%具有进食病症，11%过去具有酒精滥用。另外的一名患者具有惧畸病症。23名(61%)在测试结束时症状緩解(17-项HAMDS7)。12名(31%)在第1周和第2周症状緩解。平均的17-项HAMD在第2周时从15±4降低到11±6,在测试结束时降低到7士7。九名(24%)患者没有完成测试。两名退出是因为除了AE，s以外的理由而未完成，一名自己发现其不能完成指定的内容(没有出现AE，s状态)，而另一名是由于没有效果(在完成7周测试之后，并且具有一直忍受到那时的AE)。在7名患者中，未完成是因为AE's。这些包括眩晕和白天镇静(各两名患者)，以及麻渗、"亢奋"、肿胀和"空虚感(spacey)"(各一名患者)。在测试期间经历的其它AE，s和严重程度在表14-19中给出。表14给出了最差AE的信息，以及对于每种最差AE通常所经历的几个种类，包括过度刺激、胃肠、睡眠、性方面和精神上的。表16-20分解了这些种类中的每一个，而表15代表了不属于任何种类的各种其它的AE's。各个表格以行的形式显示，所述行包括具有各种严重程度的副作用的患者数(和百分比)，在测试结束时具有副作用的人数和％,以及在各种副作用严重程度或副作用重量方面发生改变的人数/%。我非常清楚该方法，但是你要它，所以你得到它。依他普仑的平均最终剂量是30±13mg/d,安非他酮是347±124mg/d。十一人(29%)按照规定的剂量日常表完成了两种药物最大剂量的测试。另外6名(16%)患者在它们进行测试时按照规定进行剂量的增加，但是它们没有完成全部的八周。另外5人(13%)按照剂量日程表达到了测试最大剂量，但是之后没有降低它们的剂量，而4名(11%)患者达到最大剂量但是是通过延迟的增加方式而实现的。最后，12人(32%)完成了没有达到测试最大剂量的测试。总计，19人(50%)达到了两种药物的测试最大剂量，17人(45%)在测试结束时处于最大剂量。值得注意的是，在对一名患者进行第8周的访问时，他声称自己已经将安非他酮增加到600mg/d,所以安非他酮的边界剂量范围为0mg/d到600mg/d，而依他普仑为0mg/d到40mg/d，由于两名患者不能耐受所述药物中的一种，并且单方面结束了测试(一名是对依他普仑，一名对安非他酮)。表14:在双剂治疗的测试中AE，s的严重程度(N=38)最差时的AE无轻微中度重度最差时3%(1)13%(5)55%(21)29%(11)测试结束时18%(7)42%(16)32%(12)8%(3)变化*46%(17)27%(10)24%(9)3%(1)任何过度刺激最差时39%(15)53%(20)8%(3)—测试结束时71%(27)21%(8)8%(3)—变化*48%(11)52%(13)一—任何GI紊乱最差时42%(16)35%(9)29%(11)5%(2)测试结束时74%(28)16%(6)11%(4)—变化*34%(8)27%(6)32%(7)5%(1)任何睡眠紊乱最差时34%(13)24%(9)36%(10)16%(6)测试结束时47%(18)34%(13)13%(5)5%(2)变化*50%(13)31%(8)19%(5)—任何性紊乱最差时76%(29)8%(3)11%(4)5%(2)测试结束时89%(34)5%(2)3%(1)3%(1)变化*33%(3)44%(4)11%(1)11%(1)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表15:各种一it殳性AE，s<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表16:过度刺激的AE's<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表19_性才几能病症<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>变化*—33%(1)67%(2)—实施例8在成年的重度抑郁病症患者中，固定剂量依他普仑组合物的比较本测试评价了在重度抑郁病症(MDD)患者中，依他普仑/安非他酮联合治疗相对于其单组分治疗以及相对于安慰剂的效力、安全性和耐受性。方法该临床实验是以双盲、随机化、固定剂量、多通道、平行组测试的方式在门诊患者中进行的，如下图所示依他普仑4mg+安非他酮XL150mg/天单盲安慰剂引入依他普仑4mg/天安非4也酮XL150mg/天安慰剂筛选基线12468双盲治疗周访问1234567所述测试由一周的单盲安慰剂引入周期和接着的8周双盲治疗周期所组成。四个治疗组(安慰剂、依他普仑草酸盐4mg、安非他酮盐酸盐150mg、或者依他普仑草酸盐4mg/安非他酮盐酸盐150mg)中每个随机分入大约135名患者，总共558名患者。随机、双盲、固定剂量、多通道、平行组测试是在具有MDD的门诊患者中进行的。在筛选(第1次访问)中满足合格条件的患者进入为期一周的单盲安慰剂引入治疗周期。完成引入周期并且继续满足所有在基线(第2次访问)处进入条件的患者，被随机分配，以进行为期8周的双盲治疗，所述治疗是使用安慰剂、依他普仑4mg、安非他酮XL150mg、或者依他普仑4mg/安非他酮XL150mg的组合物进行的。治疗组的分配是根据电脑产生的随机表进行的。在基线(第2次访问)之后，测试访问是在第1周(第3次访问)、第2周(第4次访问)、第4周(第5次访问)、第6周(第6次访问)和第8周(第7次访问)结束时进行的。如果必要，在测试周最后一天之前或之后至多3天时进行测试访问。仅在第1次访问时进行微型国际神经精神病学访问((MINI))并且作为源文档。以下第一效力评价是在对患者进行访问时进行的MontgomeryAsberg抑郁评定标准(MADRS)-这种由临床医生认定的比例是在第l到7次访问中进行的，包括提前终止，其是关于患者在过去的星期里抑郁症状的。对患者进行10个项目的评价，包括感觉悲伤、疲倦、悲观、内心紧张、自杀倾向、睡眠或食欲减退，难于集中注意力，以及缺乏兴趣。对每个项目i姿照7个等级进行打分，0分反映没有症状，而6分反映最大程度的症状。以下第二效力评^介是在对患者进行访问时进行的p合密尔顿抑郁评定标准(HAMD-24)_这种由临床医生认定的比例是在第1到7次访问中进行的，包括早期中止。这种24个项目的4軒量标准评定了患者的抑郁状态，所述认定是基于以下内容进行的，包括感觉抑郁、内疚性的自杀倾向、焦虑、激动、无助、无望、无价值或人^f各解体/现实丧失、他/她的洞察力水平、他/她的失眠形式、对工作或其它活动兴趣的丧失、体重丧失、臆想症、精神运动性阻滞，或者存在偏执、强迫-强制、生殖或身体上的症状，以及所存在症状的昼夜变化。以下额外的效力评价是在对患者进行访问时进行的临床全球印象-严重(CGI-S)_这种由临床医生认定的比例是在第1到7次访问中进行的，包括提前终止。这种衡量标准基于访问者对MDD患者人群的临床意见，评定了患者精神病目前状态的严重程度。以1到7的评分制对患者进行打分，l为正常，7为具有最极端疾病的患者。临床全球印象-改善(CGI-I)-CGI-1是由临床医生认定的衡量标准，其在第3次访问到7中进行，包括提前终止。基于访问者的临床意见，该衡量标准评定了从他/她的基线评价开始患者精神病的改善或恶化，无论访问者是否认为其是由于药物治疗所导致的。以1到7的评分制对患者进行认定，l为非常大的改善，7为非常大的恶化。哈密尔顿焦虑评分标准(HAMA)-这种临床医生认定的标准是在第2次访问、5和7中进行的，包括提前终止。这种该14个项目的衡量标准评定了患者的焦虑水平，其是基于如下内容进行的感觉焦虑、紧张和抑郁；任意的恐惧症、睡眠紊乱和难于集中注意力；存在泌尿生殖的、心血管的、呼吸的、自主或身体上的症状；以及在访问期间访问者对患者的表现和行为的评价。每个项目按照5个等级进行打分，0反映没有症状，4反映最严重的症状。在第2次访问、5和7或者提前终止时完成生活质量(QOL)-自身问巻调查表。这种16项的由患者认定的衡量标准评价了个人感受到的生活质量和多个功能领域的满意程度。对五级的项目得分进行合计，较高的分数表示在各领域中更大的享受或者满足。对患者的安全性评价是由医生在每次访问时进行的，并且记录评价结果。从第2次访问开始，每次访问时都询问患者在上次访问之后是否具有任何相关的不良反映(AEs)。测试现场人员在电子病例报告表格(eCRF)中记录所有相关的信息。使用非引导性的问题例如"你感觉如何？"要求患者提供关于AEs的信息。在第2次访问和所有接下来的访问包括才是前终止时收集AEs。在第1和7次访问或者提前终止时收集血和尿样。在第1次访问时要求可能怀孕的妇女进行血清妊娠实验。按照中心实^验室的要求对样品进行分析。测定以下参数血液学/化学/尿分析以及其它标准实验室测试。仅在第1次访问时进行以下测试血清p-HCG妊娠测试(对可能怀孕的妇女)、尿样药物筛选和TSH。在第1到7次访问包括提前终止时，记录脉搏速度以及收缩和舒张血压(在患者已经静坐5分钟以后)。在每次访问包括提前终止时，在患者站起来1分钟之后再次进4亍这些测量。在每次访问时记录体重。只要有可能，在每日的相同时间测量患者的体重，患者在这时总是未进食的或者总是进食了的。患者穿着它们通常的室内服装，但是脱下了外套和鞋。仅使用精确校对的天平称量器。仅在第1次访问时记录身高。在第1和7次访问或者提前终止时进行完整的体检。所述体检是由医生或受过专业训练并被授权进行体检的健康护理人员进行的。在第1和7次访问或者提前终止以及当医学上有^见定时，记录12-通路心电图(ECG)。按照中心ECG实验室的要求获得和分析ECGs。解释ECG是测试中心的医生的责任。在第2和7次访问或者提前终止时完成Arizona性体,睑评分标准(ASEX)。对男性和女性使用不同的版本。该5项由患者认定的衡量标准评价了性经历，涉及性欲、心理和生理的觉醒、达到高潮的能力以及对高潮的满意度。每个项目以6级标准打分，较高的数字代表更严重的性才几能病症。在最后检验中或者在之前由于任何原因所导致的中断时的任何临床发现，包括临床上明显的实验室反常，都被跟踪，直到条件返回到测试之前的状态，或者可以被解释为与所测试的药物无关时。如果必要，将终止前的28天内的后续访问制成日程表。剂量对于单盲引入周期来说，用安慰剂胶嚢供应患者。对于双盲周期来说，供应相同外观的胶嚢，其中含有安慰剂、依他普仑4mg、或安非他酮延长释放剂150mg。以泡罩卡片的形式供应药物，每个卡片包含20个胶嚢，排列成两排，每排10个。所有测试的药物在整个测试中都是以每日一剂的形式给药的，优选在每日的相同时间将药物分发给患者。如果优选，接下来的定量给药可以转到早晨。在每次访问时，要求患者每日服用2粒胶嚢，一粒来自第1排，一粒来自第2排。在每次测试访问时，要求患者返回所有未使用的药物。在第1次访问时向满足合格条件的患者分发一个含有20粒安慰剂胶嚢的泡罩卡片。要求患者从分发所测试药物的日子开始，每日以单剂的形式服用两粒胶嚢。在第2次访问时向满足所有合格标准的患者分配一个随机的数字并且分发相应的如下图所示的第1周治疗泡罩卡片。双盲泡罩卡片配制治疗组安慰剂天数1234678910第l排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo第2排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo治疗组依他普仑天数1234678910第1排E4E4E4E4E4E4E4E4E4E4第2排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo治疗组安非他酮天数1234678910第l排B150B150B150B150B150B150B150B150B150B150第2排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo治疗组依他普仑/安非他酮天数1234678910第1排E4E4E4E4E4E4E4E4E4E4第2排B150B150B150B150B150B150B150B150B150B150注Pbo:安慰剂，E4:依他普仑4mg，B150:安非他酮XL150mg。向患者分配的是当场可以获得的最小随机数字。要求患者从分发所测试药物的日子开始，每日以单剂的形式服用两粒胶囊。按照它们所分配的治疗组，患者每天收到安慰剂、4mg依他普仑、150mg安非他酮、或者4mg依他普仑和150mg安非他酮。在第3次访问时，向患者分发用于第2周治疗的一个泡罩卡片。在第4、5和6次访问时，分别向患者分发用于第3-4、5-6和7-8周治疗的两个泡罩卡片。要求患者每天继续以单剂的形式服用两粒胶嚢。-按照它们所分配的治疗组，患者每天收到安慰剂、4mg依他普仑、150mg安非他酮、或者4mg依他普仑和1.50mg安非他酮。效力基于意向治疗(Intent-to-Treat(ITT))人群分析所有效力。所有的统计实验都是在5%显著性水平上进行的两面假设实验。所有的效力分析都是4吏用ObservationCarriedForward(LOCF)和ObservedCases(OC)方法进4亍的。在这些分析中，4吏用基线以后遗漏值之前的最后观测值代替遗漏值。如果遗漏值发生在第1周，采用基线值作为第1周的值，直到当患者在基线后具有另一个非遗漏值时。对于OC分析，仅使用观测值。使用LOCF和OC方法通过访问和治疗组给出描述统计学。对于第一效力参数来说，使用从基线(第2次访问)到第8周的MADRS总分变化作为第一效力参数。使用LOCF方法进行首次分析。使用ANCOVA模型进行依他普仑/安非他酮组合物组相对于三个其它组(安慰剂、依他普仑或安非他酮)的三个首次比较，在所述模型中以治疗组和中心作为因素，以基线MADRS得分作为变量。使用Shapiro-Wilk检验来测试上述ANCOVA模型残留元素的正态度。如果上述ANCOVA模型残留元素正态度的假设在0.05水平被拒绝，则使用正常得分对相对于基线(第2次访问)的变化进行变换，并且使用两路ANCOVA模型进行分析，其中以治疗组和测试中心作为因素，以类似变换的基线(第2次访问)总得分作为变量。使用先前有序的多重检验方法将误差率判断族紧紧地控制在5%的水平，所述检验方法使用5%的显著性水平进行所述的三个比较。具体来说，所述检验方法是如下所述的三步骤检验步骤l:进行依他普仑/安非他酮组合物和安慰剂之间的4全-睑。如果该比4支在5%的水平上是显著的，则宣布该组合物明显不同于安慰剂并且进入步骤2，否则终止该方法。步骤2:进4于依他普仑/安非他酮组合物和安非他酮之间的检验。如果该比较在5%的水平上是显著的，则宣布该组合物明显不同于安非他酮并且进入步骤3,否则终止该方法。步骤3:进行依他普仑/安非他酮组合物和依他普仑之间的检验。如果该比较在5%的水平上是显著的，则宣布该组合物明显不同于依他普仑并且测试获得成功，否则终止该方法。此外，使用相同的ANCOVA模型，在5%的显著性水平上，对安非他酮单剂治疗与安慰剂之间，以及依他普仑单剂与安慰剂之间由基线(第2次访问)到第8周MADRS总分的变化进行第二比较。第二效力参数是从基线(第2次访问)到第8周HAMD总分的变化。使用类似于第一效力参数中所使用的统计模型进行分析。在5%的显著性水平上进行四个治疗组(依他普仑/安非他酮组合物、依他普仑、44安非他酮和安慰剂)之间的两两比專交。其它的效力参数是从基线(第2次访问)到第8周的MADRS总分变化从基线(第2次访问)到第8周的HAMD总分变化从基线(第2次访问)到第8周的CGI-S总分变化在第8周的CGI-I得分从基线(第2次访问)到第8周的HAMA总分变化从基线(第2次访问)到第8周的QOL得分M变化在第8周时的MADRS响应速率(由基线降低50%)在第8周时的MADRS緩解速率(MADRSS12)在第8周时的HAMD响应速率(由基线降低50%)在第8周时的HAMD緩解速率(HAMD-17S7)在第8周时的CGI-I响应速率(CGI-IS2)从基线(第2次访问)到第8周的HAMD精神性运动延迟副分变化从基线(第2次访问)到第8周的HAMD认知紊乱副分变化从基线(第2次访问)到第8周的HAMD睡眠紊乱副分变化从基线(第2次访问)到笫8周的HAMD精神忧郁副分变化从基线(第2次访问)到第8周的HAMD抑郁情绪项目变化使用类似于用于第一效力参数的统计模型，对继续的变量进行分析，除了CGI-I以外，其中使用CGI-S的基线得分作为变量。使用逻辑回归模型对绝对变量进行分析，在所述模型中以治疗组和各自的基线值作为说明性变量。在5%的显著性水平上进行四个治疗组(依他普仑/安非他酮组合物、依他普仑、安非他酮和安慰剂)之间的两两比较。另外，在每次访问时，进行所有效力参数的分析。结果在表21和图1-3中给出了效力结果，其是以对基线到终点的平均变化进行的评-阶(LOCF)为基础的。表21:效力结果从基线到终点的LS平均变化(LOCF)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表22中提供了基于反应率的效力结果。依他普仑和安非他酮组分别有56.5%和46.6%的患者表现出了1或2的CGI-I反应，而组合物组中有57.1%的患者显示了相同水平的反应。依他普仑和安非他酮组分别有47.3%和43.6%的患者表现出了MADRS方面大于或等于50%的改善，而组合物组中有47.9%的患者显示了相同水平的反应。在通过HAMD24测量的反应方面，依他普仑和安非他酮组分别有46.6%和42.9%的患者表现出了大于或等于50%的改善，而组合物组中有46.4%的患者显示了相同水平的反应。在依他普仑、安非他酮和组合物治疗组中分别有35.9%、37.6%和39.3%的患者表现出小于或等于12的MADRS症状緩解。在依他普仑、安非他酮和组合物治疗组中分别有29.8%、29.3%和28.6%的患者表现出小于或等于7的HAMDn症状緩解。表22:效力结果反应率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>CGI-I=1或2MADRS症状緩解<=12MADRS反应〉=50%的改善HAMD17症状緩解<=7HAMD24响应〉=50%的改善表23中给出了安全性和耐受性的结果。在提前终止方面，服用安慰剂、安非他酮、依他普仑、或者安非他酮和依他普仑组合物的患者中分别有21.1%、21.6%、18.3%、17.1%的人提前终止了治疗。在安慰剂、安非他酮、依他普仑、或者安非他酮和依他普仑组合物的组中分别有65.4%、75.4%、65.6%和76.4%的患者显示出至少一次治疗突发性不良反应(TEAE)。表23中也提供了安慰剂、安非他酮、依他普仑、或者安非他酮和依他普仑组合物的组中显示所选才奪TEAEs的患者数量和百分比。最后，表24中提供了根据实验组和性别区分的ASEX变化。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表24:总得分的ASEX变化(改善=得分降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>5专利、专;'j申请、'公开文件'、、产品说明以及协议是在整个本身请中所引用的，为了所有的目的，考。权利要求1.一种在需要治疗的患者中治疗中枢神经系统病症的方法，所述方法包括每日给药有效量的如下物质(a)至多约20mg量的依他普仑或其药学上可接受的盐，和(b)至多约225mg量的安非他酮或其药学上可接受的盐。2.权利要求l的方法，其中每日给药约4mg的依他普仑或其药学上可接受的盐和约150mg的安非他酮或其药学上可接受的盐。3.权利要求1和2中任意一项的方法，其中依他普仑是以依他普仑草酸盐的形式给药的。4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中安非他酮是以安非他酮盐酸盐的形式给药的。5.权利要求1-4中任意一项的方法，其中联合给药依他普仑或其药学上可接受的盐和安非他酮或其药学上可接受的盐。6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中单一的剂型中一起给药依他普仑或其药学上可接受的盐和安非他酮或其药学上可接受的盐。'7.权利要求1-6中任意一项的方法，其中所述病症是情绪病症。8.权利要求7的方法，其中所述情绪病症是重度抑郁病症。9.4又利要求1-7中任意一项的方法，其中所述病症是焦虑病症。10.—种治疗患有恶心、失眠、嗜睡、多汗、疲劳或其组合的患者的方法，这些症状是由于使用除了安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐的组合物以外的抗抑郁剂进行治疗所引起的，所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)每日给予患者有效量的如下物质(1)至多约225mg量的安非^J同或其药学上可4妻受的盐和(ii)至多约20mg量的依^也普仑或其药学上可接受的盐。11.一种在患有性机能病症的患者中治疗性机能病症的方法，所述性机能病症是由于使用除了安非他酮或其药学上可接受的盐和依他普仑或其药学上可接受的盐的组合物以外的抗抑郁剂进行治疗所引起的，所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)每日给予患者至多约225mg的有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐，和至多约20mg的有效量的依他普仑或其药学上可接受的盐。12.i又利要求ll的方法，其中所述性才几能病症是射精病症。13.权利要求ll的方法，其中所述性机能病症是性快感缺失症。14.权利要求ll的方法，其中所述性机能病症是性欲减退。15.—种在用依他普仑进行初步治疗后降4氐治疗效力延迟的方法，其包括将依他普仑与安非他酮联合给药。全文摘要本发明提供了一种以依他普仑和安非他酮的低剂量混合物治疗中枢神经系统病症的方法，所述病症例如是情绪病症(例如，重度抑郁症)或者焦虑病症(例如，广泛性焦虑病症，社交焦虑病症，外伤后压力病症或者恐惧病症)。文档编号A61K31/138GK101325950SQ200680046557公开日2008年12月17日申请日期2006年10月16日优先权日2005年10月14日发明者A·博斯,J·乔纳斯,J·蔡申请人:H.隆德贝克有限公司