专利名称：具有抗菌作用的吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并氮杂的制作方法
专利说明具有抗菌作用的吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并氮杂 本发明涉及具备抗菌活性的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途、以及它们在制备治疗温血动物(例如人类)细菌感染的药物中的用途。本发明特别涉及用于治疗温血动物(例如人类)细菌感染的化合物，更特别地，本发明涉及该化合物在制备治疗温血动物(例如人类)细菌感染的药物中的用途。
对于抗生素耐药性的发展可能导致目前所用的抗菌剂无效这一问题，国际微生物学界一直在严重关注。一般说来，细菌性病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。同时对革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体具有有效活性的抗菌化合物通常被认为具有广谱活性。本发明的化合物同时对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。
革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌、肠道球菌、链球菌和分枝杆菌属)特别重要，因为耐药性菌株的发展一旦在医院环境中形成就很难处理并根除。这类菌株的实例包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球菌和多耐药性屎肠球菌。
优选的用于治疗这些耐药的革兰氏阳性病原体的临床有效的抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且具有多种毒性，包括肾毒性。此外，更重要的是，万古霉素和其他糖肽的耐药性正在出现。该耐药性正以稳定的速度增加，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体时效果越来越差。目前，某些革兰氏阴性菌株，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)，正对诸如用于治疗上呼吸道感染的β内酰胺、喹诺酮和大环内酯显示出日益增加的耐药性。
因此，为了克服普遍存在的耐多种药物的生物的威胁，目前急需开发新的抗生素，特别是具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制DNA在细胞中的拓扑状态的II型拓扑异构酶族的一种(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70369-413)。II型拓扑异构酶通过在DNA中引入过渡双链断裂、催化经过断裂的链通道并再封装DNA，利用腺苷三磷酸(ATP)水解的释放的能量来改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶是细菌中必不可少的和保守的酶，并对于拓扑异构酶将阴性超螺旋引入DNA的能力来说是独一无二的。该酶包含gyrA和gyrB两个亚单位，形成A2B2四聚复合物。促旋酶(GyrA)的亚单位A与DNA的断裂和再封装有关，并包含在链通道期间与DNA形成过渡共价键的保守的酪氨酸残基。亚单位B(GyrB)催化ATP的水解，并与亚单位A相互作用，从而将水解释放的能量转录到实现链通道和DNA再封装的酶的构型变化中。
细菌中另一个保守的和必要的II型拓扑异构酶称为拓扑异构酶IV，它主要负责分离在复制中产生的连接的闭环形细菌染色体。该酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有与由Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类似的四聚结构。在不同的细菌中，促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列一致性很高。因此，和现有的喹诺酮抗菌剂一样，以II型拓扑异构酶细菌为标靶的化合物具备抑制细胞中的双标靶——DNA促旋酶和拓扑异构酶IV——的潜力(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5:102-109)。
DNA促旋酶是抗菌剂(包括喹诺酮类和香豆素类)非常有效的标靶。喹诺酮类(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制酶的DNA断裂和再联合活性，并俘获与DNA形成共价复合物的Gyr亚单位A(Drlica，K.，and X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61:377-392)。部分该类抗菌剂还抑制拓扑异构酶IV，并因此，这些化合物的主要标靶根据其种类的不同而不同。尽管喹诺酮是成功的抗菌剂，但在包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等多种生物体中，主要由于标靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的突变所产生耐药性正日益成为一个严重的问题(Hooper，D.C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2:530-538)。此外，喹诺酮作为化学制剂具有毒副作用，这包括防止其用于儿童时的关节病(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28:352-364)。此外，正如通过QTc间隔的延长所估计的那样，已经证明喹诺酮的毒性与潜在的心脏毒性相关。
有几种在结合GyrB亚单位时与ATP竞争的已知的DNA促旋酶抑制剂天然产物抑制剂(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topicsin Med.Chem.3:283-303)。香豆素是分离自链霉菌属的天然产物，其实例包括新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA促旋酶有效的抑制剂，但由于它们在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中渗透不良，其治疗效用是有限的(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5:102-109)。另一个标靶GyrB亚单位的化合物类的天然产物是环噻啶(cyclothialidines)，其分离自Streptomyces filipensis(Watanabe，J.et al 1994，J.Antibiot.47:32-36)。尽管环噻啶对DNA促旋酶具有有效活性，但它是弱的抗菌剂，其仅对一些真菌菌株显示活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37:2656-2661)。
以DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚单位为标靶的合成抑制剂在本领域是已知的。例如专利申请案第WO 99/35155号公开了含香豆素的化合物，专利申请案第WO 02/060879号公开了5，6-二环芳香杂环化合物，专利申请案第WO 01/52845号(美国专利US6,608,087)公开了吡唑化合物，专利申请WO 05/026149公开了吡咯化合物。
我们发现一类用于抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的新化合物。
因此，本发明提供式(I)的化合物
其中 R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可以被一个或多个卤素或环丙基在碳上任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可以被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上任选取代； R3表示碳上的取代基，其选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、磺酰胺基、硫代、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙亚胺酰基、氨(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N’-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)磺酰胺基、N，N-(C1-4烷基)2磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基胺基、C1-4烷基磺酰基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基、N’，N’-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R3可以被一个或多个R6在碳上任选取代；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R7任选取代； R6选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、磺胺基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)磺胺基、N，N-(C1-4烷基)2磺胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6可以被一个或多个R15在碳上任选取代；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R16任选取代； R4、R5、R13和R14独立地选自直键、-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)p-、-SO2N(R11)-或-N(R12)SO2-；其中R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢或C1-4烷基，p是0～2； R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、磺胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基磺酰胺基、N-乙基磺酰胺基、N，N-二甲基磺酰胺基、N，N-二乙基磺酰胺基或N-甲基-N-乙基磺酰胺基； 环X是选自X1、X2、X3和X4的杂环； X1是
X2是
X3是
X4是
Y选自苯基、吖丁啶基、哌啶基和吡咯烷基；其中所述的吖丁啶基、哌啶基和吡咯烷基环上的N直接连接环A；另外Y可以被1～2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基在碳上任选取代； 环A是碳环基或杂环基；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R17任选取代； m是0～4；其中R3的取值可以相同或不同； R7、R16和R17独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲酰和苯基磺酰基； 或其药物可接受的盐。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。例如“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而涉及单个烷基时，例如丙基仅专指直链。类似的约定适用于其他总称。
其中任选的取代基选自一个或多个基团，应该理解为包括选自指定基团之一的所有取代基，或者选自两个或多个指定基团的取代基。
“杂环基”是饱和的、部分饱和或不饱和的，含4～12个碳原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，其可以与碳或氮连接，其中-CH2-基可被-C(O)-任选替代，环氮和/或环硫原子可以任选氧化成N-或S-氧化物。在本发明的另一方面，“杂环基”是饱和的、部分饱和或不饱和的，含5或6个碳原子的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，其可以与碳或氮连接，-CH2-基可被-C(O)-任选替代，环硫原子可以任选被氧化成S-氧化物。在本发明的另一方面，“杂环基”是不饱和的、碳连接的、含5或6个碳原子的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。术语“杂环基”适当的实例包括吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊环基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二噁哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”另外适当的实例包括噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基和吡啶基。
“碳环基”是饱和的、部分饱和或不饱和的、含3～12个碳原子的单或双碳环；其中-CH2-基可被-C(O)-任选替代。特别的是，“碳环基”是含5或6个原子的单环或含9或10个原子的双环。“碳环基”适当的实例包括环丙基、环丁基、1-氧环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、萘满基、茚满基或1-氧茚满基。“碳环基”特别的实例是苯基。
“C1-4烷酰基氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正或叔丁氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正或叔丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基。“其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)磺酰胺基”的实例是N-(甲基)磺酰胺基和N-(乙基)磺酰胺基。“N，N-(C1-4烷基)2磺酰胺基”的实例是N，N-(二甲基)磺酰胺基和N-(甲基)-N-(乙基)磺酰胺基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例是甲氧基氨羰基和异丙氧基氨羰基。“N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例是N-甲基-N-甲氧基氨羰基和N-甲基-N-乙氧基氨羰基。“C3-6环烷基”的实例是环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“N’-(C1-4烷基)脲基”的实例是N’-甲基脲基和N’-异丙基脲基。“N’，N’-(C1-4烷基)2脲基”的实例是N’N’-二甲基脲基和N’-甲基-N’-异丙基脲基。“N’-(C1-4烷基)肼基羰基”的实例是N’-甲基肼基羰基和N’-异丙基肼基羰基。“N’，N’-(C1-4烷基)2肼基羰基”的实例是N’N’-二甲基肼基羰基和N’-甲基-N’-异丙基肼基羰基。“C1-4烷基磺酰基胺基”的实例包括甲基磺酰基胺基、异丙基磺酰基胺基和叔丁基磺酰基胺基。“C1-4烷基磺酰基胺基羰基”的实例包括甲基磺酰基胺基羰基、异丙基磺酰基胺基羰基和叔丁基磺酰基胺基羰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。
X1、X2、X3和X4结构中的阴影线表示X1、X2、X3和X4各自与分子中其它部分的连接点。例如当环X是X1，式(I)的结构如下
式(I)化合物可以形成稳定的酸性或碱性盐，而且化合物以盐的形式给药是合适的，药物可接受的盐可通过常规方法制得，例如根据以下描述的方法制得。
适当的药物可接受的盐包括酸加成盐，例如甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和氢溴酸盐。适当的盐还包括与磷酸或硫酸形成的盐。另一方面，适当的盐是碱盐，例如碱金属盐(例如钠)、碱土金属盐(例如钙或镁)、有机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苯甲基乙基胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸(如赖氨酸)。其可能超过一个阳离子或阴离子，这取决于电荷官能团的数量以及阳离子或阴离子的价数。优选的药物可接受的盐是钠盐。
然而，在制备期间为了便于分离盐，无论是否是药物可接受的盐，优选不溶于所选溶剂的盐。
在本发明中，应理解式(I)化合物或其盐可以显示互变现象，说明书中分子式图形仅表示其中一个可能的互变异构形式。还应理解本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的任何互变异构形式，且并不限于所使用的分子式图形内的任何一个互变异构形式。本说明中的分子式图形可以表示其中一个可能的互变异构形式，其理解为本说明书包括所有的化合物可能的互变异构形式，并非本文中仅用图形表示的那些形式。化合物的名称也是如此。
本领域的技术人员应理解某些式(I)的化合物包含不对称取代的碳和/或硫原子，如前所述，可能存在和分离为光学活性形式和消旋形式。一些化合物可以显示多晶型现象。应该理解本发明包括任何消旋的、光学活性的、多晶型的或立体异构的形式或其混合物，其具有有效抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的特性，本领域人员知晓如何制备光学活性形式(例如通过重结晶工艺拆分消旋形式，以光学活性原料合成，通过手性合成，通过酶拆分，通过生物转化，或使用手性固定相色谱分离)以及通过下文描述的标准试验，知晓如何测定抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的功效。
还应理解某些式(I)化合物及其盐可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，例如水合的形式。应该理解本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的所有溶剂合物形式。
以下是本说明书优选的某些取代基或基团。这些定义在合适的时候可用于任何上下文公开的定义和具体实例。为了避免误解，所阐述的每个种类都表示本发明特别且独立的方面。
R1是C1-4烷基。
R1是甲基。
R2是卤素或氰基。
R2是氯或氰基。
R2是卤素。
R2是氯。
R2是氰基。
环X是选自X1、X2或X4的杂环。
环X是X1。
环X是X2。
环X是X3。
环X是X4。
Y是苯基；其中Y可被1或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基在碳上任选取代。
Y是吖丁啶基；其中所述的吖丁啶基环上的N直接连接环A；且其中Y可进一步被1或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基在碳上任选取代。
Y是哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A；且其中Y可进一步被1或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基在碳上任选取代。
Y是吡咯烷基；其中所述的吡咯烷基环上的N直接连接环A；且其中Y可进一步被1或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基在碳上任选取代。
Y选自苯基和哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A；且其中Y可进一步被1个卤素或C1-4烷氧基在碳上任选取代。
Y选自苯基和哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A；且其中Y可进一步被1个氟或甲氧基在碳上任选取代。
Y选自苯基、3-氟哌啶基和3-甲氧基哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A。
Y选自苯基、(3S，4R)-3-氟哌啶基和3-甲氧基哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A。
环A是碳环基或杂环基。
环A是苯基、噻唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基。
环A是苯基、噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-2-基。
环A是碳环基。
环A是苯基。
环A是杂环基；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R11任选取代。
环A是杂环基。
环A是噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基。
环A是噻唑-2-基、喹啉-4-基、苯并噻唑-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基或吡啶-4-基。
R3表示碳原子上的取代基，选自卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；其中R3可被一个或多个R6在碳上任选取代；其中R6选自C1-4烷氧基。
R3表示碳原子上的取代基，选自氟、氯、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或异丙氧基羰基；其中R3可被一个或多个R6在碳上任选取代；其中R6选自甲氧基。
R3表示碳原子上的取代基，选自氟、氯、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、甲氧基甲基、乙氧基羰基或异丙氧基羰基。
R3选自卤素、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基。
R3选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基。
R3选自卤素、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。
R3选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。
R3选自卤素、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。
R3选自羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。
R3选自羧基、氨基甲酰基和C1-4烷氧基羰基，m是1或2。
R3选自羧基和C1-4烷氧基羰基，m是1或2。
m是1或2。
m是1。
m是2。
R3是碳原子上的取代基，选自卤素、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰或C1-4烷氧基羰基；其中R3可被一个或多个R6在碳上任选取代；其中 R6选自C1-4烷氧基或碳环基-R4-；且 R4是直键。
R3是碳原子上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、N-(异丙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；其中R3可被一个或多个R6在碳上任选取代；其中 R6选自甲氧基或苯基-R4-；且 R4是直键。
R3是碳原子上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。
R6是氢。
m是1或2；其中R3可以相同或不同。
因此，本发明进一步提供了式(I)化合物(如上所述)，其中 R1是C1-4烷基； R2是卤素或氰基； 环X是选自X1、X2或X4的杂环； Y选自苯基或哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A；且其中Y可进一步被1个卤素或C1-4烷氧基在碳上任选取代； 环A是碳环基或杂环基； R3表示碳原子上的取代基，选自卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；其中R3可被一个或多个R6在碳上任选取代；其中R6选自C1-4烷氧基；且 m是1或2；其中R3可以相同或不同； 或其药物可接受的盐。
因此，本发明进一步提供了式(I)化合物(如上所述)，其中 R1是甲基； R2是氯或氰基； 环X是选自X1、X2或X4的杂环； Y选自苯基、3-氟哌啶基和3-甲氧基哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A； 环A是苯基、噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-2-基； R3表示碳原子上的取代基，选自氟、氯、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、甲氧基甲基、乙氧基羰基或异丙氧基羰基；且 m是1或2；其中R3可以相同或不同； 或其药物可接受的盐。
本发明特别的化合物是实施例的化合物，这些实施例分别提供了本发明独立的方面。本发明还包括任何两种或多种实施例的化合物。
在本发明的一个实施方案中提供式(I)化合物，在另一实施方案中提供式(I)化合物药物可接受的盐。
本发明另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受的盐的制备方法。
因此，本发明还提供可以根据以下方法制备式(I)化合物和其药物可接受的盐(其中变量定义如上，除非另有说明) 方法a)对于式(I)化合物，其中X＝X1、X2、X3和X4；将式(II)化合物环化成为式(I)化合物
其中R＝C1-4烷基或氢；W＝-NC(O)N、-CH＝CHNH-、-N＝CH-NH-或-(CH2)3-NH-，(分别环化)；或 方法b)对于式(I)化合物，其中X＝X2；将式(III)化合物转化成式(I)化合物
其中R＝-CH2C(OCH2CH2O)；或 方法c)对于式(I)化合物，其中Y＝苯基；式(IV)化合物与式(V)化合物反应
其中X1和X2其中之一是可置换的基团“L”，另一个是有机金属试剂“M”；或 方法d)对于式(I)化合物，其中Y＝吖丁啶基、哌啶基或吡咯烷基，经环上的氮连接环A；式(VI)化合物与式(VII)化合物反应
其中D是可置换的基团； 然后如果必要 i)式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物； ii)除去保护基； iii)形成药物可接受的盐。
L是可置换的基团，合适的L包括氯、溴、甲苯磺酰基和三氟甲基磺酰基氧基。
M是有机金属试剂，合适的M包括有机硼试剂和有机锡试剂，特别是B(ORz)2其中Rz是氢或C1-6烷基，例如B(OH)2；和Sn(Ry)3，其中Ry是C1-6烷基，例如Sn(Bu)3。
D是可置换的基团，合适的D包括卤素，如氯和溴。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)可在适当的溶剂中(例如甲苯、N-甲基吡咯烷或二甲苯)加热环化式(II)化合物，优选加压。
式(II)化合物可以根据以下流程制备
流程1 式(IIa)和(IIb)化合物是市售的化合物，或者是文献已知的，或者根据本领域已知的标准方法制备得到的。
方法b)式(III)化合物在酸的存在下(例如甲磺酸)在适当的溶剂中(例如甲苯)加热环化，其中R＝CH2(-OCH2CH2O-) 式(III)化合物可以根据以下流程制备
流程2 式(IIIa)和(IIIb)化合物是市售的化合物，或者是文献已知的，或者根据本领域已知的标准方法制备得到的。
方法c)使用适当的催化剂将式(IV)和(V)化合物通过偶联反应。该反应在本领域是熟知的。例如M是有机硼化物，使用Pd(PPh3)4和适当的碱(例如碳酸钠)。如果M是有机锡试剂，可用Pd(PPh3)4作为催化剂。该反应在适当的溶剂中进行，且需加热条件。
式(IV)化合物可以根据以下流程制备
流程3 式(IVa)、(IVb)和(V)化合物是市售的化合物，或者是文献已知的，或者根据本领域已知的标准方法制备得到的。
方法d)式(VI)和(VII)化合物在适当的溶剂中(例如N-甲基吡咯烷或DMF)，与适当的碱(例如三乙胺或Hunig碱)加热，一起反应。
式(VI)化合物可以根据以下流程制备
流程4 式(VIa)、(VIb)和(VII)化合物是市售的化合物，或者是文献已知的，或者根据本领域已知的标准方法制备得到的。
形成药物可接受的盐在普通有机化学技术的范围内，用标准方法。
应了解，本发明的化合物中各种环取代基可用标准的芳香取代反应引入或通过改性常规官能团而产生，可以在上述方法之前或紧接反应之后，其本身归入本发明的方法范围。用于引入环取代基的试剂是市售的，或者根据本领域已知的方法制备得到的。
在环上引入取代基可以将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。该反应和改性包括，例如通过芳香取代反应、取代基还原、取代基烷化、取代基氧化、取代基酯化、取代基酰胺化、形成杂芳环来引入取代基。用于这些方法的试剂和反应条件在化学领域是熟知的。芳香取代反应的特别实例包括引入醇盐、重氮化反应然后引入硫醇基、醇基、卤素。改性的实例包括硫代烷基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
熟练的有机化学工作者能够使用并根据上述参考资料，以及根据其中的实施例和本文的实施例得到所需的原料和产物。步骤中必须的原料如果非市售的(例如以上描述的)，可以通过标准有机化学工艺制得，该工艺类似于合成已知的结构类似的化合物，或类似于上述步骤，或在实施例中描述的步骤。注意到，如上所述用于合成法的许多原料是市售的和/或科学文献中广泛报道的，或从市售的化合物使用科学文献报道的方法修改制得的。读者另外参考《高级有机化学》，第四版，Jerry March著，John Wiley & Sons 1992出版，用于参考一般反应条件和试剂。
还应该理解，本文提到的某些反应可能需要/意图保护化合物上的任何敏感基团。需要或意图保护的实例以及用于保护的适当方法是本领域熟练人员熟知的。可使用与常规流程使用的惯用保护基(参考T.W.Greene，《有机合成中的保护基》，John Wiley和Sons，1991)。
羟基的适当保护基的实例是，例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(如苯甲酰)，甲硅烷基(如三甲基甲硅烷)或芳基甲基(如苯甲基)。上述保护基的脱保护条件与所选择的保护基有必然的关系。因此，例如酰基(例如烷酰基或芳酰基)可用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂)水解除去。作为选择，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷)可通过氟化物或酸的水溶液除去；芳甲基(例如苯甲基)可在催化剂的存在下(例如载于碳上的钯)氢化除去。
氨基的适当的保护基是，例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)，芳甲氧羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰)。上述保护基的脱保护条件与所选择的保护基有必然的关系。因此，例如酰基(例如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基)可用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂)水解除去。作为选择，酰基(例如叔丁氧羰基)可用适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去，芳甲氧羰基(例如苄氧基羰基)可在催化剂下(例如载于碳上的钯)氢化除去，或者用路易斯酸(例如三(三氟醋酸硼))处理除去。伯氨基的适当的保护基是，例如邻苯二甲酰基，其通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺或2-羟基乙胺)或肼处理除去。
羧基的适当的保护基是，例如酯化基，例如甲酯或乙酯，其可以用碱(例如氢氧化钠)水解除去，或例如叔丁酯，其可以用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理除去，或例如苄酯，其可以在催化剂下(例如载于碳上的钯)氢化除去。
保护基可以在合成中任何方便的阶段使用本领域熟知的传统方法除去，或者在随后的反应步骤或处理期间除去。
当需要有光学活性本发明化合物时，可以使用有光学活性的原料根据上述之一方法制得(例如通过适当的反应方法不对称诱导形成)或使用标准方法拆分化合物的消旋形式或中间体得到，或通过非对映异构物(当产生时)的色谱分离得到。酶工艺可以用于制备光学活性化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明纯的区域异构体化合物时，可以使用纯的区域异构体原料根据上述之一方法制得，或使用标准方法拆分区域异构体化合物或中间体得到。
酶活性试验方法 使用钼酸铵/孔雀绿磷酸盐检测试验，测试化合物抑制GyrB ATPase活性(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach，and O.A.Candia，1979，100:95-97)。试验在多孔板上进行，100μl反应物包含50mMTRIS缓冲液pH7.5，75mM乙酸铵，5.5mM氯化镁，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，1mM 1，4-二硫代-DL-异赤醇，200nM牛血清清蛋白，16μg/ml剪断鲑鱼精液DNA，4nME.coli GyrA，4nM E.coli GyrB，250μM ATP和溶于二甲亚砜的化合物。反应使用150μl钼酸铵/孔雀绿检测试剂(含1.2mM孔雀绿盐酸盐，8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸)停止。用吸光率板阅读器在625nm读取板，用含二甲亚砜(2％)反应作为0％抑制，含新生霉素(2μM)反应物作为100％抑制对照，计算抑制值的百分比。
如上述用于GyrB的方法测试化合物抑制拓扑异构酶IV ATPase活性，除了100μl反应物包含20mM TRIS缓冲液pH8，50mM乙酸铵，8.5mM氯化镁，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，5mM1，4-二硫代-DL-异赤醇，0.005％ Brij-35，5μg/ml剪断鲑鱼精液DNA，10nM E.coli ParC，10nM E.coli ParE，150μM ATP和溶于二甲亚砜的化合物。根据在10种不同的化合物浓度下测量到的IC50得出化合物的潜力。
本发明的化合物在上述的一个或两个试验中的IC50值一般<200μg/ml。
细菌敏感性试验方法 化合物在液体培养基上通过敏感性试验来测试其抗菌活性。将化合物溶解于二甲亚砜，稀释10倍后进行敏感性试验。用于试验的生物首先在适当的琼脂培养基上培养过夜，然后悬浮于适合其生长的液体培养基中。悬浮液为0.5McFarland，另外1份10倍稀释成相同的液体培养基来制备最后的生物悬浮液(100μl)。读取前，将板在适当的条件下在37℃培养24小时。最低抑菌浓度(MIC)定义为生物生长减少80％或以上的最低药物浓度。
实施例22化合物抗肺炎链球菌的MIC为50nM/ml。
根据本发明进一步的特征，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐在对人类或动物进行治疗的用途。
我们已经发现本发明的化合物能抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV，因此关注其抗菌效果。一方面，本发明的化合物抑制细菌DNA促旋酶并因此关注其抗菌效果。另一方面，本发明的化合物抑制拓扑异构酶IV并因此关注其抗菌效果。在本发明的另一方面，本发明的化合物同时抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV并因此关注其抗菌效果。
可以预计本发明的化合物可有效用于治疗细菌感染，所述细菌感染包括但不限于公共场所获得性肺炎、医院内获得性肺炎、皮肤和皮肤组织感染、慢性支气管炎急性恶化、急性窦炎、急性中耳炎、导管相关性败血症、发热型嗜中性白细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、尿路感染以及由耐药细菌引起的感染，例如耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌和耐万古霉素的肠道球菌。
根据本发明的另一方面，对需要治疗的温血动物(例如人)提供产生抗菌效果的方法，包括对所述的动物用有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐给药。
根据本发明的另一方面，对需要治疗的温血动物(例如人)提供抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，包括对所述的动物用有效量的上述定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐给药。
根据本发明的另一方面，对需要治疗的温血动物(例如人)的细菌感染提供治疗方法，包括对所述的动物用有效量的上述定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐给药。
本发明的另一方面是式(I)化合物及其药物可接受的盐作为药物的用途。合适的药物是抗菌剂。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于温血动物(例如人)产生抗菌效果的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于温血动物(例如人)抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于治疗温血动物(例如人)细菌感染的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐用于温血动物(例如人)产生抗菌效果的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐用于温血动物(例如人)抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药物可接受的盐用于治疗温血动物(例如人)细菌感染的用途。
为了使用式(I)化合物或其药物可接受的盐(本节下文中“本发明的化合物”涉及药物组合物)治疗(包括预防)哺乳动物(包括人类)，特别是用于治疗感染，通常根据标准药物实践配制药物组合物。
因此，本发明的另一方面，提供包含式(I)化合物或其药物可接受的盐，和药物可接受稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含上述定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐，结合药物可接受稀释剂或载体的药物组合物，用于温血动物(例如人)产生抗菌效果的用途。
根据本发明的另一方面，提供包含上述定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受稀释剂或载体的药物组合物，用于温血动物(例如人)抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的用途。
根据本发明的另一方面，提供包含上述定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐与药物可接受稀释剂或载体的药物组合物，用于治疗温血动物(例如人)细菌感染定义的用途。
本发明的组合物可以是适合口服形式(例如片剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或颗粒、糖浆或酏剂)，局部给药形式(例如作为乳膏、膏剂、凝胶剂、水或油溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，喷雾给药形式(例如作为细碎粉末)，肠胃外给药形式(例如作为无菌水或油溶液用于静脉注射、皮下注射、肌肉或肌内注射，或作为栓剂用于直肠给药)。
本发明的组合物可以通过本领域熟知的常规方法，使用常规的药物赋形剂得到。因此组合物设计成口服时，可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味和/或防腐剂。
药物可接受的用于片剂制剂的适当的赋形剂包括，例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如乙基或丙基对羟基苯甲酸盐，和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以无包衣或有包衣，或用于改善其在胃肠道的分解以及随后活性成分的吸收，或者改善其稳定性和/或外观，两种情况下都使用本领域熟知的常规包衣方法。
用于口服使用的组合物可以是硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或作为软胶囊形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水悬浮液通常包含粉末状的活性成分与一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与偏酯(来源于脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯)；或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)；或环氧乙烷与偏酯(来源于脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯)；或环氧乙烷与偏酯(来源于脂肪酸和己糖醇酸酐)的缩合产物(例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯)。该水悬浮液可能还包含一种或多种防腐剂(例如乙基或丙基对羟基苯酸盐)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂、调味剂和甜味剂(比如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油悬浮液可通过悬浮活性成分在植物油中(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)来配制。该油悬浮液还可以包含增稠剂比如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上所述，调味剂的加入可提供一种可口的口服制剂。这些组合物可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)后存储。
可分散性粉剂和颗粒适合通过加入水制备水悬浮液，其通常包含活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂见以上说明。其他的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物也可以是水包油的乳剂形式，油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。适当的乳化剂可以是，例如天然形成的胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然形成的磷脂(例如大豆)、卵磷脂、来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如单油酸山梨醇酐酯)、所述的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可配制以甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)并可包含润滑剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌注射水或油的悬浮液形式，其根据已知方法，使用一种或多种上述适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂可以是无菌注射溶液或悬浮液，在无毒的非肠道的可接受的稀释剂或溶剂中，例如1，3-丁二醇溶液。
通过吸入给药的组合物可以是常规的加压喷雾剂形式，活性成分作为固体细碎的烟雾剂或液滴进行配制。可使用常规的雾化推进剂，例如易挥发的氟代烃或烃，且气雾剂装置很方便地喷出定量的活性成分。
有关制剂更加详细的资料参考《综合药物化学》(ComprehensiveMedicinal Chemistry)5卷，25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合形成的单一剂型中活性成分的量取决于待治疗的对象和特别的给药途径。例如，人类口服的制剂通常包含，例如0.5mg～2g活性化合物与适当的方便量的赋形剂(约占全部组合物总重量的5％～98％)。剂量单元通常包含约1mg～500mg活性成分。有关给药途径和剂量范围更加详细的资料参考《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)5卷，25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种已知的选自临床有效的抗菌剂药物(例如大环内酯、喹诺酮、β-内酰胺或氨基糖甙)和/或其他抗感染试剂(例如抗菌的三唑或两性霉素)，或共同给药(同时、先后或分别)。可以包括碳青霉烯类，例如美罗培南(meropenem)或亚胺培南(imipenem)使得疗效更宽。本发明的化合物还可以包含杀菌渗透增强性蛋白(BPI)产品或外排泵抑制剂，或共同用药，以改善抗革兰氏阴性细菌的活性和细菌对抗微生物剂的抗性。
如上所述，用于治疗或预防具体疾病的剂量是可变的，取决于治疗对象，给药途径和所治疗疾病的严重程度。使用的日剂量优选1～50mg/kg。然而，日剂量是变化的，其取决于治疗对象，给药途径和治疗疾病的严重程度。因此，最佳剂量由治疗患者的医师决定。
除了用于医学治疗外，式(I)化合物及其药物可接受的盐还作为有效的药理学工具在体内和体外测试中进行开发和标准化研究，用于动物试验(例如猫、狗、兔子、猴子、老鼠和白鼠)评价抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的效果，并用于寻找新药。
如上所述，其他的药物组合物、过程、方法、用途和药物制备特征，也适用于本文描述的本发明化合物其它的和特别的实施方案。
实施例 本发明现在举例说明，并非通过实施例限制本发明的范围，除非其中另有说明 (i)蒸发是通过在真空旋转蒸发进行的，后处理方法是通过过滤除去残余固体后进行的； (ii)反应在室温下进行，一般温度为18～26℃且无需排空空气，除非另有说明，或除非熟练的人员打算在惰性气氛中工作； (iii)柱色谱法(通过快速方法)用于纯化化合物，且在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行，除非另有说明； (iv)给出的产率仅用于说明，并非可以达到的极限； (v)本发明终产物的结构通常通过NMR和质谱方法来证实[引用质子磁共振波谱，并在DMSO-d6中测定，除非另有说明，使用BrukerDRX-300质谱仪在300MHz磁场强度下操作。以四甲基硅烷作为内标物(δ刻度)以百万分之一低磁场报道化学位移，出现多重峰表示s，单峰；d，双峰；AB或dd，双二重峰；dt，双重峰或三重峰；dm，双重峰或多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽的峰；通常使用平台质谱仪(Micromass提供)在电喷射下进行得到快原子轰击(FAB)质谱数据，在合适时，收集阳离子数据或阴离子数据]或使用装备有Sedex75ELSD的Agilent 1100series LC/MSD，在APCI模式下进行，在合适时，收集阳离子数据或阴离子数据；使用Perkin Elmer偏光计341，在589nm在20℃下测定旋光性。
(vi)每个中间体纯化成为后续阶段所需的标准需求，特征在于足以证实给定的结构是正确的；通过HPLC、YLC或NMR测定纯度，酌情通过红外光谱(IR)、质谱法或核磁共振光谱测定同一性。
(vii)使用下列缩写 DMF N，N-二甲基甲酰胺 TLC 薄层色谱法 HPLC 高效液相色谱法 DMSO 二甲亚砜 CDCl3氘化氯仿 MS 质谱法 APCI 大气压化学电离 EtOAc乙酸乙酯 MeOH 甲醇 TFA 三氟乙酸 HATU N-[(二甲基氨基)-1H，2，3-三唑并[4，5-b-]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基胺六氟磷酸N氧化物 THF 四氢呋喃 EtOH 乙醇 DCM或CH2Cl2 二氯甲烷 Et3N 三乙胺 DME 二甲氧基乙烷 (viii)温度单位℃； (ix)GCMS是气相色谱(模型6890N)与质谱仪(模型5973)，Agilent制造，根据厂家说明书使用。
如果没有给出具体物质的合成方法，该物质或为市售，或可按已知方法合成。
实施例12-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯 将6-甲基-2，4-二氧-3-哌啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈(中间体1)(35mg，0.128mmol)悬浮于干燥的DMF(4ml)。加入三乙胺(13mg，0.128mmol)和2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(市售的)(29mg，0.128mmol)，然后在130℃微波下加热30分钟。混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(2×20ml)洗涤，有机层用硫酸镁干燥，浓缩，经柱色谱法纯化(5％甲醇溶于二氯甲烷)得到灰白色固体的所需产物(17mg)。MP>345℃(dec.)。
MS(ES)415.08(MH+)为C18H18N6O4S 1H-NMR δ1.67(m，2H)；2.36(s，3H)；2.64(m，2H)；3.32(m，2H)；3.75(s，3H)；4.07(m，2H)；5.04(m，1H)；7.87(s，1H)；11.81(br，1H)；12.80(br，1H)。
实施例22-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯 以中间体1和2-溴-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(根据US5,770,758所述的方法进行制备)为原料，根据实施例1的方法合成实施例2。
MS(ES):479.01(MH+)为C23H22N6O4S 1H-NMR(CDCl3+1滴CD3OD)δ:1.40(t，3H)；1.74(m，2H)；2.40(s，3H)；2.73(m，2H)；3.23(t，2H)；4.30(m，2H)；4.41(q，2H)；5.09(m，1H)；7.33(t，1H)；7.64(d，1H)；7.75(d，1H)。
实施例32-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸 将实施例1制备的2-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(12mg，0.029mmol)溶于THF/甲醇/H2O(2:1:1，4ml)的混合物中。加入NaOH(0.5ml，2M)，在室温下搅拌混合物过夜。真空下除去溶剂，剩余的含水溶液酸化至pH＝2，滤出形成的白色沉淀，用水洗涤并收集，得到所需产物(3mg)。
MS(ES):401(MH+)为C17H16N6O4S 1H-NMR δ:1.67(m，2H)；2.36(s，3H)；2.64(m，2H)；3.32(m，2H)；4.10(m，2H)；5.04(m，1H)；7.77(s，1H)；11.81(br，1H)；12.81(br，1H)；13.30(br，1H)。
实施例4-5 使用表中的原料，根据实施例3类似的方法制备下列实施例4-5。
实施例6:4’-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)联苯-3-羧酸 在微量反应管中，将3-(4-溴苯基)-6-甲基-2，4-二氧-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈(中间体4)(50mg，0.15mmol)、(3-乙氧基羰基苯基)硼酸(30mg，0.15mmol)、PS-PPh3-Pd(树脂，136mg，0.11mmol/g，0.015mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)悬浮于DME/EtOH/H2O(2:2:1，4ml)。混合物在120℃微波中加热30分钟，然后冷却至室温。过滤反应混合物，滤饼用水(5ml)洗涤。合并的含水滤液用二乙醚洗涤。将水层酸化(2M HCl)至pH＝2，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并的有机层浓缩，通过快速柱色谱法纯化(15％甲醇溶于二氯甲烷洗脱)得到灰白色固体的所需产物(32mg)。
MS(ES):387(MH+)为C21H14N4O4 1H-NMR δ:2.40(s，3H)；7.38(d，2H)；7.67(t，1H)；7.80(d，2H)；7.96(d，2H)；8.24(s，1H)；12.05(s，1H)；12.96(s，1H)；13.12(br，1H)。
实施例7 使用表中的原料，根据实施例6类似的方法制备下列实施例7。
实施例82-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]异烟酸乙酯 在微波反应管中，将3-氯-2-甲基-6-哌啶-4-基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(中间体6)(40mg，0.133mol)、2-氟异烟酸乙酯(22.5mg，0.133mmol)和二异丙基乙胺(34.4mg，0.266mmol)混合于N-甲基吡咯烷酮(3ml)并加热到160℃。当反应完成后，用乙酸乙酯稀释(10ml)，并用水(3×5ml)洗涤，浓缩有机层，通过柱色谱法纯化(5％甲醇溶于二氯甲烷洗脱)得到所需的固体产物(15mg)。
MS(ES):415(MH+)为C21H23ClN4O3 1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(t，3H)；2.0(m，4H)；2.42(s，3H)；3.06(m，2H)；4.30(q，2H)；4.60(m，2H)；5.30(m，1H)；6.52(d，1H)；6.92(d，1H)；7.10(d，1H)；7.30(s，1H)；8.30(d，1H)；12.02(s，1H)。
实施例9-15 使用表中的原料，根据实施例8类似的方法制备下列实施例9-15。
实施例16-23 使用表中的原料，根据实施例3类似的方法制备下列实施例16-23。
实施例242-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 将85mg(0.27mmol)4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)氯化哌啶(中间体17)、(60mg，0.27mmol)2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯和0.14ml(0.8mmol)Et3N溶于3ml DMF溶液，在微波反应器中，在130℃下加热1小时。将混合物倒入水中。收集固体并在真空中干燥得到65mg标题产物。
MS(ES):(MH+)437为C20H25ClN4O3S。
实施例25-27 使用表中的原料，根据实施例24类似的方法制备下列实施例25-27。
实施例292-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸 将65mg(0.15mmol)2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(实施例24)和0.3ml 2N LiOH溶于3ml MeOH，在微波反应器在100℃下加热。混合物用0.65ml 1N HCl酸化。除去溶剂，残余物用水研磨得到固体，过滤，用水冲洗，在真空中干燥得到53mg产物。
MS(ES):409，411(MH+)为C18H21ClN4O3S 1H-NMR δ:1.5-2.0(m，6H)；2.15(s，3H)；3.0-3.3(m，6H)；4.1(m，2H)；4.7(m，1H)；7.8(s，1H)；11.3(s，1H)；12.6(s，宽，1H)。
实施例30-32 使用表中的原料，根据实施例29类似的方法制备下列实施例30-32。
原料制备 中间体1:6-甲基-2，4-二氧-3-哌啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈 将4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体2，40mg)溶于甲醇(10ml)，加入催化量的载活性炭上的钯(10％)，混合物通入氮和氢，并在室温下在氢气中搅拌过夜。该混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。滤液浓缩干燥得到所需的产物(20mg)。
MS(ES):274(MH+)为C13H15N5O2。
中间体24-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯 4-[({[4-氰基-2-(甲氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(中间体3，150mg，0.34mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)与甲醇(3ml)混合。将混合物密封在微波反应管中，并在微波中加热至150℃并加热50分钟。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(6ml)洗涤，浓缩有机层并经过快速柱色谱法纯化，然后用5％甲醇溶于二氯甲烷洗脱。得到灰白色固体的所需产物(45mg)。
MS(ES):408(MH+)为C21H21N5O4 1H-NMR δ:1.55(m，2H)；2.36(s，3H)；2.88(m，2H)；3.32(m，2H)；4.09(m，2H)；4.92(m，1H)；5.10(s，2H)；7.35(m，5H)；11.79(br，1H)；12.79(br，1H)。
中间体3:4-[({[4-氰基-2-(甲氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯 3-氨基-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(根据Heterocycles，1989，28(1)，51所述的方法进行制备，695mg，3.88mmol)，4-异氰酸哌啶-1-羧酸苄酯(2000mg，7.68mmol)和Et3N(0.1当量)在无水乙腈(30ml)中混合。混合物回流3天。然后冷却至室温，收集溶液中滤出的沉淀物，并用二氯甲烷洗涤，在高真空中干燥得到微黄色固体的所需产物(1.6g)。
MS(ES):440(MH+)为C22H25N5O5 1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(m，2H)；1.95(m，2H)；2.45(s，3H)；2.94(m，2H)；3.86(s，3H)；3.88(m，1H)；4.14(m，2H)；5.11(s，2H)；7.36(m，5H)；7.89(br，1H)；8.64(br，1H)；9.60(br，1H)。
中间体4:3-(4-溴苯基)-6-甲基-2，4-二氧-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈 3-({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体5)(600mg，1.59mmol)和碳酸钾(224mg，1.62mmol)在甲醇(15ml)中混合。将混合物密封在微波反应管中，并在微波中加热至160℃并加热50分钟，冷却至室温，用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤，浓缩有机层，通过Gilson逆相(C-18)色谱柱纯化(5％～95％ MeCN溶于H2O，0.1％TFA)。得到灰白色固体的所需产物(200mg)。
MS(ES):345(MH+)为C14H9BrN4O2 1H-NMR δ:2.39(s，3H)；7.25(d，2H)；7.67(d，2H)；12.03(s，1H)；12.94(s，1H)。
中间体5:3-({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 3-氨基-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(根据Heterocycles，1989，28(1)，51所述的方法进行制备，300mg，1.68mmol)、4-溴苯基异氰酸酯(498mg，2.51mmol)和三乙胺(0.2ml)在无水1，2-二氯甲烷(10ml)中混合。混合物回流过夜。然后冷却至室温，加入己烷/二氯甲烷，滤出沉淀，得到白色固体的所需产物(620mg)。
MS(ES):378(MH+)为C15H13BrN4O3。
中间体6:3-氯-2-甲基-6-哌啶-4-基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 将6-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-氯-2-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(中间体7)(80mg，0.23mmol)和1，8-双(二甲基氨基)萘(0.23mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)，冷却至0℃，加入氯甲酸1-氯乙酯(48mg，0.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，然后加热至90℃，2小时后冷却至室温，在真空中除去溶剂，将残余物溶于甲醇(10ml)。将混合物回流10分钟，然后浓缩干燥。所得物质经过柱色谱法纯化(10％甲醇溶于二氯甲烷)得到所需的产物(42mg)。
MS(ES):266(MH+)为C13H16ClN3O 1H-NMR(CD3OD)δ:0.78(m，2H)；0.90(m，2H)；1.89(m，2H)；1.96(s，3H)；2.22(m，2H)；3.77(m，1H)；5.26(d，2H)；5.83(d，2H)。
中间体7:6-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-氯-2-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 将N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-氯-N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-氨甲酰(中间体8)(400mg，0.96mmol)溶于甲烷磺酸(10ml)，并在60℃下搅拌2天。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冷的氢氧化钠溶液中(2M，30ml)，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到油状物。经柱色谱法纯化(10％甲醇溶于二氯甲烷)得到所需产物(80mg)。
MS(ES):356(MH+)为C20H22ClN3O 1H-NMR δ:1.90(m，4H)；2.20(m，2H)；2.41(s，3H)；3.03(m，2H)；3.56(s，2H)；5.12(m，1H)；6.55(d，1H)；7.02(d，1H)；7.35(m，5H)；11.20(s，1H)。
中间体8N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-氯-N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 在0℃下，4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体23，319mg，2mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.4mmol)、N-甲基吗啉(488mg，4.8mmol)和1-羟基苯并三唑(324mg，2.4mmol)在干燥二氯甲烷(20ml)中混合，并搅拌10分钟。加入1-苯甲基-N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)哌啶-4-胺(中间体9)(552mg，2mmol)，在室温下搅拌反应混合物12小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(20ml)，用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，浓缩并经柱色谱法纯化(5％甲醇溶于二氯甲烷)得到标题产物(485mg)。
MS(ES):418(MH+)为C22H28ClN3O3 1H-NMR(CDCl3)δ:1.75(m，2H)；1.95(m，2H)；2.05(m，2H)；2.24(s，3H)；2.98(m，2H)；3.52(s，2H)；3.64(m，2H)；3.86(m，2H)；4.00(m，2H)；4.30(m，1H)；5.08(t，1H)；6.47(s，br，1H)；7.22～7.31(m，5H)；9.41(br s，1H)。
中间体9:1-苯甲基-N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)哌啶-4-胺 将(1，3-二氧戊环-2-基甲基)胺(1.6g，15.5mmol)和1-苯甲基哌啶-4-酮(2.94g，15.5mmol)溶于二氯乙烯(30ml)，加入2滴酸式酸(acidic acid)，在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.93g，23.3mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱色谱法纯化(5％甲醇溶于二氯甲烷)。得到油状所需产物(4.4g)。
GCMS:276(MW)为C16H24N2O2 1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(m，2H)；1.85(m，2H)；2.01(m，2H)；2.48(m，1H)；2.82(d，2H)；2.86(m，2H)；3.49(s，2H)；3.88(m，2H)；3.99(m，2H)；4.97(t，1H)；7.22～7.31(m，5H)。
中间体10:3-氯-6-[(3，4)-顺式-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 (3，4)-顺式-4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(中间体11)与1当量的三甲硅烷基碘回流2小时合成标题化合物。定量产率。
MS(ES):296(MH+)为C14H18ClN3O2 1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(m，2H)；2.36(s，3H)；2.75(m，2H)；3.11(s，3H)；3.25(m，2H)；3.39(m，1H)；5.19(m，1H)；6.44(d，1H)；7.22(d，1H)；11.63(br s，1H)。
中间体11 (3，4)-顺式-4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯 以(3，4)-顺式-4-[[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基](1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(中间体12)为原料，根据类似中间体7描述的方法合成中间体11。
MS(ES):368(MH+)为C17H22ClN3O4 1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(t，3H)；1.63(m，1H)；1.77(m，2H)；2.44(s，3H)；2.94(m，2H)；3.25(s，br，3H)；3.54(m，1H)；4.19(m，2H)；4.24(m，1H)；5.30(m，1H)；6.52(d，1H)；7.26(d，1H)；11.44(s，br，1H)。
中间体12(3，4)-顺式-4-[[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基](1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯 以(3，4)-顺式-4-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(中间体13)为原料，根据类似中间体8描述的方法合成中间体12。
MS(ES):430(MH+)为C19H28ClN3O6 1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(m，3H)；1.65(m，2H)；1.89(m，1H)；2.25(s，3H)；2.81(m，2H)；3.20(m，1H)；3.30(s，3H)；3.54(m，2H)；3.86(m，2H)；4.00(m，2H)；4.16(m，2H)；4.37(m，1H)；4.61(m，1H)；5.08(m，1H)；6.58(s，br，1H)；9.99(s，br，1H)。
中间体13: (3，4)-顺式-4-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯 以2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环和顺式(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐(中间体26)为原料，根据类似中间体16描述的方法合成中间体13。
MS(ES):289(MH+)为C13H24N2O5 1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(t，3H)；1.62(m，4H)；2.74(m，1H)；2.79(m，2H)；2.91(m，2H)；3.39(s，3H)；3.88(m，2H)；3.99(m，2H)；4.13(m，2H)；4.15(m，1H)；4.97(m，1H)。
中间体14: 3-氯-6-[(3S，4R)-3-氟哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 以(3S，4R)-4-[[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基](1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体15)为原料，根据中间体7的方法合成标题化合物。收集过滤得到的沉淀。定量产率。
MS(ES):284(MH+)为C13H15ClFN3O。
中间体15: (3S，4R)-4-[[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基](1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯 以(3S，4R)-4-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体16)为原料，根据类似中间体8描述的方法合成中间体15。
MS(ES):446(MH+)为C20H29ClFN3O5 1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(s，9H)；1.78(m，2H)；1.95(m，1H)；2.24(s，3H)；2.88(m，2H)；3.71(m，1H)；3.86(m，2H)；4.00(m，2H)；4.39(m，2H)；4.60～4.93(m，2H)；5.08(m，1H)；6.62(s，br，1H)；9.96(br s，1H)。
中间体16: (3S，4R)-4-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯 将(3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体29)(820mg，3.78mmol)、2-溴甲基-1，3-二氧戊环(630mg，3.78mmol)和碳酸钾(784mg，5.67mmol)在干燥乙腈(15ml)中混合，回流5天，冷却至室温并用水(50ml)稀释。得到的混合物用EtOAc(4×30ml)萃取，有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，经快速柱色谱法(5％MeOH溶于DCM)纯化得到所需的产物(730mg)。
MS(ES):305(MH+)为C14H25FN2O4 1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(s，9H)；1.78(m，2H)；2.76(m，2H)；2.88(m，2H)；3.86(m，2H)；4.00(m，2H)；4.36(m，2H)；4.55～4.81(m，2H)；4.97(t，1H)。
中间体17: 4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)氯化哌啶 向420mg(1.1mmol)4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体18)的10ml二氧己环溶液中加入4M HCl(4ml，16mmol)二氧己环溶液。在室温下搅拌混合物3天。除去溶剂，所得固体在真空中干燥得到345mg产物。
MS(ES): 359(MH+)为C14H20ClN4O3S-HCl； NMR δ: 1.6-1.75(m，2H)；1.9(m，3H)；2.15(s，3H)；2.6(t，2H)；3.0(m，2H)；3.2-3.4(m，5H)；4.7(m，1H)；7.8(s，宽，2H)；11.3(s，1H)。
中间体18: 4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将1.15g(2.7mmol)4-({3-[4-氯-2-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基]丙-2-炔-1-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体19)与230mg氧化铂在常压下氢化过夜。混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。除去溶剂，将残余物溶于6ml甲醇。加入2N氢氧化锂(2.7ml，5.4mmol)溶液，混合物在100℃下加热1小时。混合物用MeOH稀释，加入4ml1N HCl。除去溶剂，将残余物再次溶于甲醇。再次除去溶剂，将残余物溶于THF。除去溶剂，将残余物溶于30ml DMF。加入Et3N(0.75ml，5.4mmol)和1.0g(2.7mmol)HATU。在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。用水和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2梯度洗脱至60％EtOAc溶于CH2Cl2)得到420mg固体产物。
MS(ES):382(MH+)为C19H28ClN3O3； NMR δ:1.4(s，9H)；1.5(m，4H0，1.85(m，2H)；2.1(s，3H)；2.6(t，2H)；2.8(m，2H)；3.2(m，2H)；4.0(m，2H)；4.6(m，1H)；11.3(s，1H)。
中间体194-({3-[4-氯-2-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基]丙-2-炔-1-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将2.5g(8mmol)4-氯-3-碘-5-甲基-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯(中间体21)、2.2g(9.6mmol)4-(丙-2-炔-1-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体20)、360mg(0.56mmol)双(二苯基磷化氢)二氯钯、98mg碘化亚铜和529mg三苯基膦溶于30ml二乙胺，在N2下，在60℃加热过夜。除去溶剂，残余物用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)除去溶剂得到油状物，经硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2梯度洗脱至100％ EtOAc)得到1.15g固体产物。
MS(ES): 424，426(MH+)为C21H30ClN3O4。
NMR δ: 1.2(m，2H)；1.3(t，3H)；1.4(s，9H)；1.8(m，2H)；2.2(s，3H)；2.8-3.0(m，4H)；3.6(s，1H)；3.8(m，1H)；4.2(q，2H)；12.2(s，1H)。
中间体20: 4-(丙-2-炔-1-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将6.6g(33mmol)4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯、2.4ml(37.5mmol)炔丙胺和10.5g(49.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠溶于100ml CH2Cl2中，在室温下搅拌溶液过夜。混合物用1N HCl停止反应，然后用饱和的碳酸钠水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取2次。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到7.1g白色固体产物。
NMR δ: 1.0-1.2(m，2H)；1.4(s，9H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.9(m，2H)；3.0(t，1H)；3.3(d，2H)；3.7-3.9(m，2H)。
中间体21: 4-氯-3-碘-5-甲基-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基2-乙基酯 将5.6g(18mmol)4-氯-3-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体22)、5.1g(23.4mmol)二碳酸二叔丁酯和4.5ml(4.5mmol)Et3N溶于40ml THF，该溶液回流过夜。用饱和的氯化铵水溶液和EtOAc稀释溶液。分离EtOAc并用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc再萃取，并用盐水洗涤。合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(100％己烷梯度洗脱至100％CH2Cl2)得到6.8g缓慢凝结的油状产物。
NMR δ: 1.3(t，3H)1.5(s，9H)；2.4(s，3H)；4.3(q，2H)。
中间体22: 4-氯-3-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 3.5g(19mmol)4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体24)和3.5g(47mmol)75％氢氧化钾溶于20ml DMF，向溶液中逐份加入碘(5.4g，21mmol)。搅拌2小时后，混合物用1N HCl酸化并用水稀释。滤出不溶固体，用水洗涤，在真空中干燥过夜得到5.5g产物。
MS(ES): 314289(MH+)为C8H9ClINO2 NMR δ: 1.45(t，3H)；2.4(s，3H)；4.4(q，2H)；12.5(s，1H)。
中间体234-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸 氢氧化锂(2M，4ml)升温至50℃，加入4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体24；0.30g，1.60mmol)的MeOH溶液。反应在80℃下加热并搅拌2小时。除去甲醇，将水溶液冷却至0℃，并用30％ HCl酸化。滤出沉淀产物并干燥(0.23g，92％)。
MS(ES): 160(M+1)为C6H6ClNO2 NMR(CDCl3): 2.25(s，3H)；6.85(s，1H)；8.98(brs，1H)。
中间体24: 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 向5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.65g，4.23mmol)的氯仿(20ml)溶液中加入N-氯丁二酰亚胺(0.67g，5.08mmol)。将反应升温至40℃并搅拌4小时，然后倒入在0℃下含2N NaOH(20ml)的烧杯中。分离层，水层用氯仿萃取(×3)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。所得灰白色固体经层析纯化(己烷/EtOAc，16:1)得到白色固体的标题化合物(0.3g，38％)。
MS(ES): 188(M+1)为C8H10ClNO2 NMR(CDCl3): 1.34(t，3H)；2.27(s，3H)；4.30(q，2H)；6.76(s，1H)；9.07(brs，1H)。
中间体25: 2-氯-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯 将亚硝酸叔丁酯(2.2ml，18.6mmol)和氯化亚铜(1.5g)悬浮于无水CH3CN(100ml)。以一份加入2-氨基-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(2.5g)(根据Kennedy，Alan R等.Acta Crystallographica，Section C: Crystal Structure Communications 1999，C55(7)2所述的方法进行制备)。混合物在室温下搅拌2小时，将温度升至70℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液倒入6N HCl，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，浓缩得到黑色油状物。在硅胶上经梯度洗脱(己烷～EtOAc)快速纯化，得到黄色液体产物(0.82g)。
NMR: 3.31(s，3H)；3.85(s，3H)；4.71(s，2H)。
中间体26: 顺式(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐 根据Lee，C.等Synth.Comm.2001，31(7)，10881-10890和/或WO 94/12494或以下方法所述的方法制备标题化合物； 在室温下，在N2气氛中，向搅拌的1-哌啶羧酸、顺式(±)3-甲氧基-4-[苯甲基氨基]-乙酯(药物开发研究“Drug Development Research”，1986，8，225-232；36.45g，125mmol)和10％承载于活性炭上的钯(50％重量；约4g)在甲醇(250mL)中的液体加入固体甲酸铵(31.50g，500mmol)。将温度升至70℃；在N2气氛中在该温度下搅拌反应过夜。早晨通过TLC(6％甲醇溶于乙酸乙酯；Rf～0.06的15％甲醇溶液和30％丙酮溶于DCM)检测反应完成。反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。向残余物中加入50mL水；该混合物用～3％甲醇溶于氯仿的溶液(4×300mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。得到24.18g(96％)灰白色固体。
MS(ES)MH+: 202为C9H18N2O3。
中间体27: 顺式(±)4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯 根据Monique B.van Neil等J.Med.Chem.，1999，42，2087-2104描述的方法并参考本文制备标题化合物。
NMR(CDCl3): 1.40(s，9H)；1.88(m，2H)；3.01(m，2H)；3.55(m，2H)；3.77(m，1H)；4.66(d，1H)。
中间体28: (3S，4R)-4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3R，4S)-4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯 在Chiralpak AD柱上使用手性HPLC(洗脱液己烷/MeOH/EtOH；90/2.5/2.5；0.1％二乙胺)分离顺式(±)4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体27)(2.2g)成为标题化合物。收集相应的第一色谱峰馏分((3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯)，蒸发得到白色固体的标题化合物(942mg)。收集相应的第二色谱峰馏分((3R，4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯)，蒸发得到白色固体的标题化合物(980mg)。
NMR(CDCl3): 1.40(s，9H)；1.88(m，2H)；2.05(m，2H)；3.01(m，2H)；3.55(m，2H)；3.77(m，1H)；4.66(d，1H)；7.55(m，5H)。
中间体29: (3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯 (3S，4R)-4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体28；711mg)、甲酸铵(582mg)和10％Pd/C(200mg)的MeOH(10ml)溶液在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩得到标题化合物(503mg，定量的)。
NMR(CDCl3): 1.40(s，9H)；1.88(m，2H)；3.01(m，2H)；3.55(m，2H)；3.77(m，1H)；4.66(d，1H)。
权利要求
1、式(I)化合物
其中
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可以被一个或多个卤素或环丙基在碳上任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可以被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上任选取代；
R3表示碳上的取代基，其选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、磺酰胺基、硫代、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰胺基、肼基羰基、N-羟基乙基亚胺基酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N’-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)磺酰胺基、N，N-(C1-4烷基)2磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基胺基、C1-4烷基磺酰基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基、N’，N’-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R3可以被一个或多个R6在碳上任选取代；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R7任选取代；
R6选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、磺酰胺基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)磺酰胺基、N，N-(C1-4烷基)2磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基胺基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6可以被一个或多个R15在碳上任选取代；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R16任选取代；
R4、R5、R13和R14独立地选自直键、-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)p-、-SO2N(R11)-或-N(R12)SO2-；其中R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢或C1-4烷基，p是0～2；
R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、磺酰胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基磺酰胺基、N-乙基磺酰胺基、N，N-二甲基磺酰胺基、N，N-二乙基磺酰胺基或N-甲基-N-乙基磺酰胺基；
环X是选自X1、X2X3和X4的杂环；
X1是
X2是
X3是
X4是
Y选自苯基、吖丁啶基、哌啶基和吡咯烷基；其中所述的吖丁啶基、哌啶基和吡咯烷基环上的N直接连接环A；另外Y可以被1～2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基在碳上任选取代；
环A是碳环基或杂环基；如果其中所述的杂环基包含-NH-部分，该氮可以被R17任选取代；
m是0～4；其中R3的取值可以相同或不同；
R7、R16和R17独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲酰和苯基磺酰基；
或其药物可接受的盐。
2、根据权利要求1的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中R1是C1-4烷基。
3、根据权利要求1或2的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中R2是卤素或氰基。
4、根据权利要求1～3中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中环X是选自X1的杂环。
5、根据权利要求1～3中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中环X是选自X2的杂环。
6、根据权利要求1～3中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中环X是选自X3的杂环。
7、根据权利要求1～3中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中环X是选自X4的杂环。
8、根据权利要求1～7中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中Y选自苯基和哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A；且Y可被1个卤素或C1-4烷氧基在碳上任选取代。
9、根据权利要求1～8中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中环A是苯基、噻唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基。
10、根据权利要求1～9中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中R3表示碳原子上的取代基，选自卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；其中R3可被一个或多个R6在碳上任选取代；其中R6选自C1-4烷氧基。
11、根据权利要求1～10中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐，其中m是1或2；其中R3的取值可以相同或不同。
12、式(I)化合物
其中
R1是甲基；
R2是氯或氰基；
环X是选自X1、X2或X4的杂环；
X1是
X2是
X4是
Y选自苯基、3-氟哌啶基和3-甲氧基哌啶基；其中所述的哌啶基环上的N直接连接环A；
环A是苯基、噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-2-基；
R3表示碳原子上的取代基，选自氟、氯、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、甲氧基甲基、乙氧基羰基或异丙氧基羰基；且
m是1或2；其中R3的取值可以相同或不同；
或其药物可接受的盐。
13、式(I)化合物
选自
2-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯；
2-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯；
2-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸；
6-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基嘧啶-4-羧酸；
4’-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)联苯-3-羧酸；
4’-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-4-氟联苯-3-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]异烟酸乙酯；
2-[(3，4)-顺式-4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-甲氧基哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；
2-[(3S，4R)-4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-氟哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯；
2-氯-6-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-羧酸甲酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]异烟酸；
2-氯-6-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
2-[(3S，4R)-4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-氟哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[3，4-顺式-4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-甲氧基哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-7-氧-1，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-基]-1，3-苯并噻唑-7-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]异烟酸异丙酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸异丙酯；
2-氯-6-[4-(7-氰基-6-甲基-2，4-二氧-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-羧酸甲酯；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸；
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]异烟酸；和
2-[4-(3-氯-2-甲基-8-氧-4，5，6，8-四氢吡咯并[2，3-c]氮杂
-7(1H)-基)哌啶-1-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸；
或其药物可接受的盐。
14、一种制备如权利要求1的式(I)化合物的方法，除非另有说明，其中变量如权利要求1的定义
方法a)对于式(I)化合物，其中X＝X1、X2、X3和X4；将式(II)化合物环化为式(I)化合物
其中R＝C1-4烷基或氢；W分别代表-NC(O)N、-CH＝CHNH-、-N＝CH-NH-或-(CH2)3-NH-；或
方法b)对于式(I)化合物，其中X＝X2；将式(III)化合物转化成式(I)化合物；
其中R＝-CH2C(OCH2CH2O)；或
方法c)对于式(I)化合物，其中Y＝苯基；将式(IV)化合物与式(V)化合物反应
其中X1和X2其中之一是可置换的基团“L”，另一个是有机金属试剂“M”；或；
方法d)对于式(I)化合物，其中Y＝吖丁啶基、哌啶基或吡咯烷基经环上的氮连接环A；将式(VI)化合物与式(VII)化合物反应
其中D是可置换的基团；
然后如果必要
i)式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物；
ii)除去保护基；
iii)形成药物可接受的盐。
15、一种药物组合物，其包含根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的稀释剂或载体。
16、根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐作为药物的用途。
17、根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐在制备使温血动物例如人产生抗菌效果的药物中的用途。
18、根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐用于制备温血动物例如人抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的药物的用途。
19、根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐用于制备治疗温血动物，例如人，细菌感染的药物的用途。
20、根据权利要求19的用途，其中细菌感染包括公共场所获得性肺炎、医医院内获得性肺炎、皮肤或皮肤组织感染、慢性支气管炎急性恶化、急性窦炎、急性中耳炎、导管相关性败血症、发热型嗜中性白细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、尿路感染以及由耐药细菌引起的感染。
21、一种药物组合物，其包含根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的稀释剂或载体，用于温血动物，例如人，产生抗菌效果。
22、一种药物组合物，其包含根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的稀释剂或载体，用于温血动物例如人抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
23、一种药物组合物，其包含根据权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的稀释剂或载体，用于治疗温血动物例如人的细菌感染。
24、根据权利要求23的药物组合物，其中细菌感染包括公共场所获得性肺炎、医院内获得性肺炎、皮肤或皮肤组织感染、慢性支气管炎急性恶化、急性窦炎、急性中耳炎、导管相关性败血症、发热型嗜中性白细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、尿路感染以及由耐药细菌引起的感染。
25、一种使需要治疗的温血动物产生抗菌效果的方法，包括用权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐对所述的动物有效量给药。
26、一种对需要治疗的温血动物抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，包括用权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐对所述的动物以有效量给药。
27、一种对需要治疗的温血动物治疗细菌感染的方法，包括用权利要求1～13中任一项的式(I)化合物或其药物可接受的盐对所述的动物以有效量给药。
28、根据权利要求27的方法，其中细菌感染包括公共场所获得性肺炎、医院内获得性肺炎、皮肤或皮肤组织感染、慢性支气管炎急性恶化、急性窦炎、急性中耳炎、导管相关性败血症、发热型嗜中性白细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、尿路感染以及由耐药细菌引起的感染。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物及其药物可接受的盐，还公开了其制备方法、包含它们的药物组合物、它们作为药物的用途、以及在治疗细菌感染中的用途。
文档编号A61K31/4355GK101389627SQ200680053406
公开日2009年3月18日 申请日期2006年12月19日 优先权日2005年12月23日
发明者G·巴萨拉布, H·倪, B·谢勒, F·周 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司