专利名称：：美金刚的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及容易溶解、稳定、剂量成比例的包含美金刚的药物组合物，以及制备它们的方法。特别地，本发明涉及呈薄膜包衣片剂形式的粒状药物组合物。
背景技术：
：据报道美金刚是一种口服有效的NMDA受体拮抗剂。美金刚的盐酸盐可以NAMENDA⑧商购获得。寺艮道的盐酸美金刚的IUPAC名称为3，5-二甲基金刚烷-1-胺盐酸盐，还报道已知盐酸美金刚的化学名称为l-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐。盐酸美金刚被理解为具有以下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>盐酸美金刚的分子式为C12H21N*HC1,分子量为215.76。美金刚HC1目前由Forest以薄膜包衣片剂形式上市，商品名为NAMENDA。在欧洲，盐酸美金刚由Merz(AXURA⑧)和Lundbeck(￡81乂八@)上市。NAMENDA已由FDA批准用于治疗中到重度阿尔茨海默氏病。据报道薄膜包衣的NAMENDA⑧片剂含有美金刚HC1和以下非活性成分微晶纤维素、一水合乳糖、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、三醋精(triacetin)、二氧化钛、FD&C黄弁6、FD&C蓝弁2、和氧化铁黑。美国公开出版物No.2006/0002999Al("即'999出版物")，其中的教导以其全部内容通过引用并入本文，报道了通过直接压制方法制备的1-氨基环己烷类化合物例如美金刚或neramexane的药物组合物，该药物组合物在60分钟内以至少约80%的溶出速度释放，并且具有3至40Kp,即约4.2至56SCU(StrongCobb单位)的硬度。尽管理论上讲直接压制是一种相当简单的方法，事实上它有多种缺点，例如，要求仔细选择成分以确保所有成分相当均匀的粒度，以便不发生分离，并且，因此，在直接压制组合物中均一性的缺乏是一个反复出现的问题。换言之，通过直接压制法制备的组合物存在均一性的缺乏。直接压制组合物经常要求使用流动性增强成分和压制助剂，因为粉体更容易有差的流动性、差的可压性和粘性，以及"顶裂(capping)"，如在'999公开出版物中公开的。美国专利申请公开出版物2006/0198884Al("即'884公开出版物")，其中的教导以其全部内容通过引用并入本文，报道了1-氨基环己烷类化合物例如美金刚或neramexane的药物组合物。用于此申请中的术语在其确切含义方面是非常不清楚的，但此申请似乎要求了美金刚的多种剂量单元，包括不同量的美金刚。发明概述本发明涉及包含美金刚的粒状组合物，其中置于37。C的0.1NHC1中，约95%的美金刚在约60分钟内释放。优选的，置于37。C的0.1NHC1中，约95%的美金刚在约45分钟内释放，更优选在约30分钟内释放，并且最优选在约15分钟内释放。优选的，该美金刚是呈盐酸美金刚的形式。更优选的，该盐酸美金刚是以该组合物重量的约2至约6%的量存在。[oooio]根据本发明，该粒状美金刚组合物优选包含美金刚，和至少一种药学可接受的赋形剂。更优选的，该美金刚是盐酸美金刚。优选的，该至少一种药学可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、和润滑剂。优选的稀释剂包括一水合乳糖和微晶纤维素。优选的，该稀释剂是以该组合物重量的约40%至约95%的量存在。优选的粘合剂包括聚维酮。优选的，该粘合剂是以该组合物重量的约0.5%至约10%的量存在。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。优选的，该崩解剂是以该组合物重量的约3%至约10%的量存在。优选的助流剂包括力交体二氧化珪和滑石粉。优选的，该助流剂是以该组合物重量的约0.5%至约3%的量存在。优选的润滑剂包括硬脂酸镁。优选的，该润滑剂是以该组合物重量的约0.5%至约2%的量存在。[oooil]根据本发明，该粒状美金刚或盐酸美金刚组合物优选是呈固体口服剂型的形式。优选的，该固体口服剂型是片剂或胶嚢剂或颗粒的袋装剂(sachet)。根据本发明，该粒状美金刚组合物优选是呈薄膜包衣片剂的形式，其包含美金刚、一水合乳糖、聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月交体二氧化硅、硬脂酸4美、和包衣。此外，该美金刚优选是盐酸美金刚。本发明还涉及用于制备美金刚组合物的湿法制粒法，其包括使美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂优选稀释剂、粘合剂、和/或崩解剂在液体中制粒以形成颗粒，再干燥和研磨该颗粒。然后优选的使用该颗粒以形成组合物，然后，例如，该组合物可以,皮压制成片芯或者填充到胶嚢中，例如通过与一种或多种赋形剂优选崩解剂、助流剂、和/或润滑剂混合。该颗粒还可以"就此4吏用"，即，以该颗粒4吏用而不作进一步处理。本发明还涉及用于制备美金刚组合物的干法制粒法，其包括使美金刚和至少一种赋形剂优选稀释剂、粘合剂、崩解剂、和/或润滑剂混合以形成混合物，压缩或压制(sluggmg)该混合物，再研磨该混合物以形成颗粒。然后优选使用该颗粒形成组合物，然后，例如，该组合物可以压制成片芯或者填充到胶嚢中，例如通过与一种或多种赋形剂优选崩解剂、助流剂、和/或润滑剂混合。本发明还涉及由湿法制粒法制备的粒状美金刚组合物。本发明还涉及由干法制粒法制备的粒状美金刚组合物。的，美金刚已被批准用于治疗阿尔茨海默氏病。因此，本发明的组合物可以:故批准用于治疗阿尔茨海默氏病。在治疗阿尔茨海默氏病的方法中，将治疗有效量的本发明的粒状美金刚组合物施用至需要的患者。7发明详述本发明通过提供由颗粒化制备的美金刚组合物介绍了直接压制法的缺点。本发明的该粒状美金刚组合物具有可以与报道的直接压制组合物相媲美的或者更好的溶出度曲线，而不需要增加片剂硬度以避免粘附冲头或顶裂，如在'999公开出版物中所报道的。此外，该片剂的硬度对溶出度速度无实质性影响。制粒方法，特别是湿法制粒，使得活性成分在组合物中具有良好的均一性，并且在加速条件下(40。C和75%相对湿度)在稳定性试验期间终产物具有非常良好的稳定性，以及良好的流动性。本发明提供了包含美金刚的通过制粒制备的组合物，其中该制粒优选是湿法制粒。本发明的粒状美金《'J组合物优选是速释(immediate-release)组合物，其中以篮法在100rpm(USP装置I)下置于37。C的0.1NHC1中在约60分钟内释》文约95%的美金刚。优选的，以篮法在100rpm下，置于37。C的0.1NHC1中在约45分钟内、更优选在约30分钟内释放约95%的美金刚，最优选在约15分钟内释放不少于约85%的美金刚。在湿法制粒中，将活性成分混合，优选地与粉末形式的赋形剂一起混合，然后进一步在液体特别是水的存在下混合，这会引起该粉末粘团成颗粒。可以将所获得的颗粒过筛和/或研磨，干燥，然后过筛和/或研磨至期望的粒度。然后该颗粒可以与另外的赋形剂组合和/或配制成固体剂型。在干法制粒中，将活性成分混合，优选地与粉末形式的赋形剂一起混合，然后压制成条或薄片或带状物，然后粉碎成紧密的颗粒。可以接着将该紧密的颗粒配制成固体剂型。优选的，干法制粒是通过碾压或"压制"来进行的。本发明的组合物可包含美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂。优选的，该组合物包含美金刚、稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、和包衣。优选的，该美金刚是呈盐酸美金刚的形式，其更优选的是以该组合物重量的约2至约6%,优选约3至约5%的量存在。有用的稀释剂包括在固体药物组合物中通常使用的稀释剂。例如，有用的稀释剂包括但不限于磷酸钙(二碱价和/或三碱价)、硫酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、果糖、高岭土、拉克替醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、和蔗糖中的至少一种。优选的，该稀释剂是一水合乳糖或微晶纤维素中的至少一种。更优选的，该稀释剂是以该组合物重量的约40%至约95%，优选约50至约90%的量存在。有用的粘合剂包括在固体药物組合物中通常使用的粘合剂。例如，有用的粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙纤维素、羟丙基曱基纤维素、麦芽糖、曱基纤维素、微晶纤维素、聚氧化乙烯、淀粉、或聚维酮中的至少一种。尽管可以使用乙基纤维素，但乙基纤维素的使用可能阻止溶出，并且不是最优选的粘合剂。优选的，该粘合剂是聚维酮。更优选的，该粘合剂是以该组合物重量的约0.5%至约10%,优选约1至约5%的量存在。有用的崩解剂包括在固体药物组合物中通常使用的那些崩解剂。例如，有用的崩解剂包括但不限于交联羧曱基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、波尔阿克里林钾、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、和淀粉中的至少一种。优选的，该崩解剂是交联羧曱基纤维素钠。更优选的，该崩解剂是以该组合物重量的约3%至约10%的量存在。有用的助流剂包括在固体药物组合物中通常使用的那些助流剂。例如，有用的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、和滑石粉中的至少一种。优选的，该助流剂是胶体二氧化硅和滑石粉中的至少一种。更优选的，该助流剂是以该组合物重量的约0.5%至约3%的量存在。有用的润滑剂包括在固体药物组合物中通常使用的那些润滑剂。例如，有用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钓、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、月桂硫酸钠、和硬脂酸锌中的至少一种。优选的，该润滑剂是硬脂酸镁和/或硬脂酰富马酸钠和/或滑石粉。更优选的，该润滑剂是以该组合物重量的约0.5%至约2%的量存在。该组合物可以配制成供口服施用的固体剂型。优选的，该固体剂型是片剂、胶嚢剂、或颗粒剂。更优选的，该固体剂型是片剂。最优选的，该固体剂型是薄膜包衣片剂。在一个特别优选的实施方案中，该组合物可以配制薄膜包衣片剂，其包含盐酸美金刚、一水合乳糖、聚维酮、微晶纤维素、交联羧曱基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、和包衣。优选的，该包衣包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚山梨醇酯、二氧化钛和/或氧化铁。例如，该包衣可以从商业可得的粉末混合物例如0八011￥@制备。得自Colorcon的OPADRY⑧通常包含羟丙曱纤维素、聚乙二醇、聚山梨醇酯、和着色剂例如二氧化钛和氧化铁。本发明还提供通过湿法制粒制备美金刚组合物的方法。该方法包括将美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂优选稀释剂、粘合剂、和崩解剂在液体中制粒以形成颗粒。然后优选将该颗粒干燥和研磨。然后优选的使用该颗粒以形成组合物，然后，例如，该组合物可以压制成片芯或者填充到胶嚢中，例如通过与一种或多种药学可接受的赋形剂优选崩解剂、助流剂、和润滑剂混合。本发明还提供通过干法制粒制备美金刚组合物的方法。该方法包括将美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂优选稀释剂、粘合剂、崩解剂、和润滑剂混合以形成混合物，压缩或压制该混合物，再研磨该压制物以形成颗粒。然后优选使用该颗粒形成组合物，然后，例如，该组合物可以压制成片芯或者填充到胶嚢中，例如通过与一种或多种药学可接受的赋形剂优选崩解剂、助流剂、和润滑剂混合。本发明的组合物可以施用于哺乳动物。优选的，该哺乳动物是人，并且该组合物是以药物组合物施用。优选的，该药物组合物是以4艮据对NAMENDA②所批准的适应症施用以治疗阿尔茨海默氏病，参见处方资料。美金刚在药物组合物中的量优选是提供治疗有效量的美金刚的量。可以理解的是，所用美金刚的量将根据影响治疗应答所需的量而不同。药物或药理活性剂的"有效的"或"治疗有效的"量是指该药物或药剂无毒并且足以提供所需作用的量，例如中到重度阿尔茨海默型痴呆的治疗，如果美金刚对此治疗的确是有用的。施用的美金刚化合物的量以及所用的给药方案将取决于具体所选化合物、接受治疗的受试者的年龄和一般状况、受试者病情的严重度、和处方医生的判断。〖00036]如本文所用的,"治疗(treating)"、"治疗(treated)"和"治疗(treatment)"表示下列的至少一种症状的严重度和/或频率的减轻、症状和/或引起该症状的原因的消除、症状和/或引起所述症状的原因的发生的预防、或者损害的改善或治疗。例如，"治疗"阿尔茨海默氏病的本方法，如本文4吏用的该术语，因此包4舌易感染个体中该疾病的预防以及有临床症状的个体中该疾病的治疗。如上文讨论的，美金刚已-皮批准用于治疗阿尔茨海默氏病。因此，本发明的组合物可以被批准用于治疗阿尔茨海默氏病。已因此参考具体优选的实施方案和说明性实施例描述了本发明，本领域技术人员会理解那些如所描述和说明的不会脱离如本i兌明书所公开的本发明的精神和范围的对本发明的修饰。给出以下实施例有助于理解本发明，但不是意欲、并且不应解释为以任何方式限制其范围。所述实施例不包括常规方法的详细说明。此类方法是本领域技术人员公知的，并且描述于众多出版物中。实施例除非另有说明，所用的分析方法如下在6容器装配装置I(篮法)中，在0.2%NaCl/0.1NHC1的900ml介质中，在37。C下，以100rpm转速测量溶出度。在规定的时间取样，接着通过用丹石黄酰氯衍生化制备，通过HPLC分析，使用荧光检测器，用ds柱以及乙腈和水的流动相。使用GC仪进行分析，该GC仪配备有FID检测器和Rtx-5胺交联5%联苯基-95%二曱基聚硅氧烷柱以及氦载气。自动取样器和梯度参数详见方法中。将样品溶解在含有氯化钠的碳酸钾溶液中，接着用含有作为内标物的二甲苯的己烷萃取。将标准品和样品注入GC柱，运行达35分钟。实施例1:通过湿法制粒制备的美金刚组合物将盐酸美金刚(5mg/片)、一水合乳糖。0mg/片)、聚维酮(lmg/片)、和交联羧曱基纤维素钠(7mg/片)的混合物[部分I]用纯化水作为制粒剂制粒以形成颗粒。将该颗粒干燥、过筛，再与交联羧甲基纤维素钠(2mg/片)、微晶纤维素(32.5mg/片)、和胶体二氧化硅(1mg/片)[部分II]的混合物以及硬脂酸镁(1.5mg/片)[部分ni]混合以形成混合物。总混合时间为30分钟。然后将该混合物压制成片芯。成分4既述于表1。表1:成分(mg/片)部分I:美金刚HC15一水合乳糖70聚维酮1交联羧甲基纤维素钠7部分n交联羧曱基纤维素钠2微晶纤维素32.5胶体二氧化硅1部分III硬脂酸镁1.5总计120.0实施例2:通过湿法制粒制备的美金刚组合物将盐酸美金刚(10mg/片)、一水合乳糖(140mg/片)、聚维酮(2mg/片)、和交联羧甲基纤维素钠(14mg/片)的混合物[部分I]用纯化水作为制粒剂制粒以形成颗粒。将该颗粒干燥、研磨，再与交联羧甲基纤维素钠(4mg/片)、微晶纤维素(65mg/片)、和胶体二氧化硅(2mg/片)的混合物[部分II]以及硬脂酸镁(3mg/片)[部分III]混合以形成混合物。总混合时间为30分钟。然后将该混合物压制成片芯。成分概述于以下表2。表2:成分(mg/片)部分I美金刚HC110一水合乳糖140聚维酮2交联羧甲基纤维素钠14部分n交联羧曱基纤维素钠4微晶纤维素65月交体二氧化硅2部分m硬脂酸镁3总计240实施例3:通过湿法制粒制备的美金刚组合物将盐酸美金刚(10mg/片)、一水合乳糖(50mg/片)、微晶纤维素(100mg/片)、和交联羧甲基纤维素钠(8mg/片)的混合物[部分I]用纯化水作为制粒剂制粒以形成颗粒。将该颗粒干燥、过筛，再与交联羧甲基纤维素钠(4mg/片)、一水合乳糖(60mg/片)、和滑石粉(5mg/片)的混合物[部分II]以及硬脂酸镁(3mg/片)[部分m]混合以形成混合物。总混合时间为30分钟。然后将该混合物压制成片芯。成分概述于以下表3。表3:成分部分I美金刚HC113(mg/片)1一水合乳糖50微晶纤维素100交联羧甲基纤维素钠8部分II交联羧曱基纤维素钠4一水合乳糖60滑石粉5部分ni硬脂酸镁3总计240比较实施例4:通过直接压制法制备的美金刚组合物将盐酸美金刚(5mg/片)、一水合乳糖(55mg/片)、微晶纤维素(55mg/片)、胶体二氧化硅(lmg/片)、滑石粉(2.5mg/片)、和硬脂酸镁(1.5mg/片)过筛，再一起混合以形成混合物。总混合时间为30分钟。然后将该混合物压制成片芯，再包衣。成分概述于以下表4。表4:成分(mg/片)美金刚HC15一水合乳糖55微晶纤维素55胶体二氧化硅1滑石粉2.5硬脂酸镁1.5OPADRY3.6总计123.6针对分析和溶出度测试实施例1和2中制备的药物组合物。结果概述于表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>使用U.S.P.的I型装置(篮法)，用900ml的0.1NHC1,在37°C下，以100rpm旋转速度测试实施例3制备的药物组合物的溶出速率。实施例3制备的药物组合物的溶出曲线概述于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>对实施例1(湿法制粒)和4(直接压制法)制备的药物组合物测试混合均匀度。从贝i藏容器的不同位置对最终混合物抽取10个样品，对每个样品进行测试分析。结果概述于表7，其中"RSD"是指相对标准偏差。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>来自实施例1的本发明样品的RSD限度显著J氐于5.0%，这是FDA可接受的，而比较实施例4为5.4%。因此，如表7所述的，通过湿法制粒制备的本发明粒状美金刚组合物落入可接受的RSD限度内；而通过直接压制法制备的那些落在可接受的RSD限度之外，即缺乏均匀度。此外，如以上提供的数据所示，优选通过湿法制粒制备的本发明的该粒状美金刚组合物具有优良的物理和化学性质。此外，考虑到物理加工，发现制备美金刚片剂的优选方法是湿法制粒。当使用湿法制粒时，没有必要生产更硬的片剂以避免沾粘，并且没有必要增加混合时间以达到良好的混合均匀度。实施例5:通过干法制粒制备的美金刚组合物将盐酸美金刚(5mg/片)、一水合乳糖(35mg/片)、聚维酮(1mg/片)、交联羧曱基纤维素钠(7mg/片)、和硬脂酸镁(0.5mg/片)[部分I]混合以形成混合物。然后将该混合物压缩或压制，然后再研磨以形成颗粒。然后将所得颗粒与交联羧曱基纤维素钠(2mg/片)、微晶纤维素(32.5mg/片)、和月交体二氧化硅(1mg/片)[部分II]以及硬脂酸4美(lmg/片)[部分III]混合以形成组合物。总混合时间为30分钟。成分概述于表8。表8成分(mg/片)部分I:美金刚HC15一水合乳糖35微晶纤维素35聚维酮1交联羧曱基纤维素钠7硬脂酸镁0.5部分II交联羧曱基纤维素钠2微晶纤维素32.5胶体二氧化-圭116邯分ni硬脂酸镁iOPADRY4总计124实施例6:通过干法制粒制备的美金刚组合物将盐酸美金刚(10mg/片)、一水合乳糖(50mg/片)、微晶纤维素(100mg/片)、交联羧甲基纤维素钠(Smg/片)、和硬脂酸镁(1mg/片)[部分I]混合以形成混合物。然后将该混合物压缩或压制，然后研磨以形成颗粒。然后将所得颗粒与交联羧曱基纤维素钠(4mg/片)、一水合乳糖(50mg/片)、和滑石粉(5mg/片)[部分II]以及硬脂酸镁(2mg/片)[部分in]混合以形成组合物。总混合时间为30分钟。成分扭无述于表9。表9:成分(mg/片)部分I美金刚HC110一水合乳糖50微晶纤维素100交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁1部分II交联羧甲基纤维素钠4一水合乳糖60滑石粉5部分III硬脂酸镁2OPADRY8总计248如果所选赋形剂对水敏感，或者如果发现含水处理会加速降解过程，则干法制粒作为湿法制粒的备选方案是有利的。有助于通过湿法制粒制备的组合物的若干优点可以通过示例性方法使用干法制粒、经^L压或"压制"而实现。虽然明显的是，本文公开的本发明充分适合于实现上文所述目的，应当理解，本领域技术人员可以设计出众多修饰和实施方案。因此，所附权利要求将覆盖落入了本发明真正的精神和范围内的所有的这些修饰和实施方案。权利要求1.包含粒状美金刚的组合物。2.权利要求l所述組合物，包含湿的粒状美金刚。3.—种药物剂型，包含权利要求1所述组合物。4.权利要求3所述药物剂型，其中该剂型具有针对多个该剂型的含量均匀度，使得IO个单独取样剂型具有目标值的90至110%的平均分析值，以及不超过5.0%的相对标准偏差。5.权利要求3和4任一项所述药物剂型，其中该剂型置于卯0ml的0.1NHC1中、在37。C下、在篮法装置中以100rpm旋转，约95%的美金刚在约60分钟内释放。6.权利要求3至5任一项所述药物剂型，其中该剂型置于0.1NHC1中，约95%的美金刚在约45分钟内释放。7.权利要求3至5任一项所述药物剂型，其中该剂型置于0.1NHC1中，约95%的粒状美金刚在约30分钟内释放。8.权利要求3至5任一项所述药物剂型，其中该剂型置于0.1NHC1中，不低于约85%的美金刚在约15分钟内释放。9.权利要求3至8任一项所述药物剂型，进一步包含至少一种药学可接受的赋形剂。10.权利要求3至9任一项所述药物剂型，其中药学可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、和润滑剂。11.权利要求3至IO任一项所述药物剂型，其中稀释剂是一水合乳糖或微晶纤维素中的至少一种。12.权利要求3至11任一项所述药物剂型，其中稀释剂是以组合物重量的约40%至约95%的量存在。13.权利要求3至12任一项所述药物剂型，其中粘合剂是聚维酮。14.权利要求3至13任一项所述药物剂型，其中粘合剂是以组合物重量的约0.5%至约10%的量存在。15.权利要求3至14任一项所述药物剂型，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。16.权利要求3至15任一项所述药物剂型，其中崩解剂是以组合物重量的约3%至约10%的量存在。17.权利要求3至16任一项所述药物剂型，其中助流剂是胶体二氧化硅或滑石粉中的至少一种。18.权利要求3至17任一项所述药物剂型，其中助流剂是以组合物重量的约0.5%至约3%的量存在。19.权利要求3至18任一项所述药物剂型，其中润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、和滑石粉中的至少一种。20.权利要求3至19任一项所述药物剂型，其中润滑剂是以组合物重量的约0.5%至约2%的量存在。21.—种薄膜包衣片剂，包含权利要求3至20任一项所述剂型以及包衣。22.权利要求3至21任一项所述固体口服剂型，其中该固体口服剂型是片剂、胶嚢剂、或颗粒的袋装剂。23.权利要求l所述组合物，其中粒状美金刚是湿的粒状盐酸美金刚。24.权利要求1所述组合物，其中粒状美金刚是粒状盐酸美金刚。25.权利要求24所述组合物，其中粒状盐酸美金刚是以组合物重量的约2至6%的量存在。26.权利要求24和25任一项所述组合物，进一步包含一水合乳糖、聚维酮、微晶纤维素、交联羧曱基纤维素钠、胶体二氧化硅、和硬脂酸镁。27.盐酸美金刚的药物口服剂型，包含权利要求24至26任一项所述组合物。28.权利要求27所述剂型，其中盐酸美金刚HC1是以约5mg的量存在，一水合乳糖是以约70mg的量存在，聚维酮是以约lmg的量存在，交联羧甲基纤维素钠是以约9mg的量存在，微晶纤维素是以约32.5mg的量存在，胶体二氧化硅是以约1mg的量存在，以及硬脂酸镁是以约1.5mg的量存在。29.权利要求27所述剂型，其中美金刚HC1是以约10mg的量存在，一水合乳糖是以约140mg的量存在，聚维酮是以约2mg的量存在，交联羧曱基纤维素钠是以约18mg的量存在，微晶纤维素是以约65mg的量存在，胶体二氧化硅是以约2mg的量存在，以及硬脂酸镁是以约3mg的量存在。30.制备美金刚组合物的湿法制粒法，包括将美金刚与液体制粒以形成颗粒，将该颗粒干燥并研磨，和从该颗粒形成组合物。31.权利要求30所述方法，其中所述液体是水。32.权利要求30和31任一项所述方法，进一步包括在用液体制粒之前将美金刚与至少一种药学可接受的赋形剂混合。33.权利要求30至32任一项所述方法，进一步包括将颗粒与至少一种另外的药学可接受的赋形剂混合以形成组合物。34.权利要求33所述方法，其中另外的药学可接受的赋形剂选自稀释剂、助流剂、崩解剂、和润滑剂。35.制备美金刚组合物的干法制粒法，包括将美金刚压缩或压制，研磨所得压缩物或压制物以形成颗粒，和从该颗粒形成组合物。36.权利要求35所述方法，进一步包括在压缩或压制前将美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂混合以形成混合物。37.权利要求35和36任一项所述方法，其中组合物是通过将颗粒与至少一种另外的药学可接受的赋形剂混合而从颗粒形成的。38.权利要求37所述方法，其中另外的药学可接受的赋形剂选自稀释剂、助流剂、崩解剂、和润滑剂。39.权利要求3至20以及27至29任一项所述固体口服剂型，其通过一种方法制备，该方法包括将美金刚制粒，将美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂在液体中制粒以形成颗粒，将该颗粒干燥并研磨，和/人该颗粒形成组合物。40.权利要求39所述固体口服剂型，其中所述液体是水。41.权利要求3至20以及27至29任一项所述固体口服剂型，其通过一种方法制备，该方法包括将美金刚和至少一种药学可接受的赋形剂混合以形成混合物，将该混合物压缩或压制，将该混合物研磨以形成颗粒，和从该颗粒形成组合物。42.权利要求3至20以及27至29任一项所述剂型用于治疗阿尔茨海默氏病的用途。全文摘要本发明涉及容易溶解、稳定、剂量成比例的包含粒状美金刚的药物组合物，以及制备它们的方法。特别地，本发明涉及呈薄膜包衣片剂形式的粒状美金刚药物组合物。文档编号A61K9/20GK101528202SQ200680055155公开日2009年9月9日申请日期2006年9月20日优先权日2006年7月5日发明者H·塞班,J·贺拉科夫斯基申请人:特瓦制药工业有限公司