专利名称：：酪氨酸激酶抑制剂及其用途的制作方法酪氨酸激酶抑制剂及其用途相关申请就任意和所有实施方式而言，取代基可以选自一组所列举的选项。例如，在有些实施方式中，T是1，6-二曱基-9-氧代-8，9-二氬-lH-咪唑并[4，5-h异喹啉-2，7-亚基。在其他实施方式中，T是l，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-lH-咪唑并[4,5-h异喹啉-2，6-亚基。在某些实施方式中，X"w是取代或未取代的C，-C6烷基、取代或未取代的d-C6卣代烷基、取代或未取代的CVC6烯基、取代或未取代的CrC6卣代烯基、取代或未取代的CrC6炔基或者取代或未取代的C2-C6卣代炔基；并且n是1。在其他实施方式中，R，a是氢；￥25°是-(:(=0)-;并且X250a是取代或未取代的d-C6烷基。在另一种实施方式中，本文提供式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(IV)其中Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、N02、d-C4烷基、d-C4卣代烷基和CVC4烷氧基；T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-lH-咪唑并[4，5-h异喹啉-2，7-亚基；Rd是画OH或-NH-C(O)誦Re;RC是H或者d-C4烷基、卣素或d-C4囟代烷基；Re是取代或未取代的基团，选自d-C6烷基、芳基或杂芳基；和其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。异喹啉-2，7-亚基，在2位被\R35°a取代并且在7位被W、/取代。在另一种实施方式中，本文提供式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(V)广C4烷基、d-C4闺代烷基和d-C4烷氧基；T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-lH-咪唑并[4，5-hl异喹啉-2，7-亚基或1，7-二曱基-9-氧代-8，9-二氢-lH-咪唑并[4，5-h异喹啉-:2，6-亚基；L是x250aY250x250b《-X250b-Y250-X250a-，其中X"^是价键、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的d-C6卣代烷基、取代或未取代的QpC8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的CrC6烯基、取代或未取代的CrC6离代烯基、取代或未取代的CrC6炔基或者取代或未取代的CVC6鹵代炔基；Y"o是价键、画O-、-S(-O)画、-S(=0)2-、-C(=0)-、-NR45-、-NH-、-NHC(=0)-、-NR45C(=0)-、-NR45C(=0)NR45-、-C(=0)NH-、-C(=0)NR45-、-OC(-O)画、-C(=0)0-、-NHS02-、-NR45S02-、-S02NH-、-S02NR45-、-C(R45)=NO-、-CH=NO-、-ON=CH-、杂芳基、芳基、-NHC(=0)0-、-OC(=0)NH-、-1145<:(=0)0画或-0(:(=0)~1145-;X^b是价键、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的C广C6囟代烷基、取代或未取代的CyC8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的CrC6烯基、取代或未取代的CrC6卣代烯基、取代或未取代的<:2-<:6炔基或者取代或未取代的C2-C6卣代炔基；其中每个R"独立地选自氢、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的C3-Cs环烷基、取代或未取代的CVC6烯基、取代或未取代的CrC6炔基；Re是取代或未取代的基团，选自CrC6烷基、芳基或杂芳基；R^a是氢、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的Q-C6炔基、取代或未取代的d-C6卣代烷基、取代或未取代的C2-C6囟代烯基或者取代或未取代的C2-C6卣代炔基；和其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。在有些实施方式中，乂25°3是价键、取代或未取代的d-C6烷基；Y25G是价键、-O-、-C(=0)-、-NH-、-NHC(=0)-、-NR45C(=0)-、-NHC(=0)NH-、-C(=0)NH-、-OC(=0)-、C(=0)0-、-NHC^O)0-或-OC(-0)NH-;并且X25()b是价键、取代或未取代的Q-C6烷基或者取代或未取代的d-C6卣代烷基。在其他实施方式中，Y25()是价键、-NHC(=0)-、-C(=0)NH-、-OC(=0)iC(=0)0-。氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基1-1，8-二氢-咪唑并[4，5-/!1异会淋_9-酮(化合物11);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l,6-二甲基-7-{3-[4-(4-氟苯基甲基)4-氧代-4^-[1，4氮杂磷杂环己烷-1-基-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-/|1异奮淋_9-酮(化合物12);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l,6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基甲基)-4-氧代-415-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5一1异喹啉-9-酮(化合物13);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基)-4-氧代-4^-[1，41氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1,8-二氢-咪唑并[4，5-/|异喹啉-9-酮(化合物14);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-{3-(1-氧代-1-甲基-115曙磷杂环己烷(phosphinan)4-基)-羰基氨基丙烯基ri，S-二氢-咪唑并[4，5-/^异壹淋_9_酉同(化合物IS);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-^^-苯基-115-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基丙烯基}-1,8-二氢-咪唑并[4，5-/^异喹啉誦9-酮(化合物16);2-(4-氟-2-曱基-苯基氨基)-l，6-二曱基-7-{3-[(1-氧代-1"傻^-苯基-115-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4,5一异喹啉-9-酮(化合物17);2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6_二甲基-7-[3-(#-苯基哌嗪-1-基)-丙烯基卜1，8-二氢-咪唑并[4，5-/|异喹啉-9-酉同(化合物I8);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(-苯基哌*-1-基)-丙烯基]-l，8-二氩-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物19);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(A44-氯苯基)-哌嗪陽l-基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-/l异喹啉-9-酉同(化合物20);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(A^曱基羰基哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物21);2-(4_氟_2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(^-苯基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物22);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(A4吡啶-4-基)-哌嗪-l-基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物23);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(M甲基磺酰基哌嗪-l-基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物2化2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(A^甲基磺酰基哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-A异喹啉-9-酮(化合物25);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(7V-(吡啶-2-基)-哌嗪-l-基)-丙烯基H，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物26);2画(4画氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(7V-(嘧啶-2-基)-哌嗪國l画基)-丙烯基卜1，8-二氢-咪唑并[4，5-/^异喹啉-9-酮(化合物27);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(7V-(2，6-二氯苯基甲基)-哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物28);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(7V-苯基磺酰基哌嗪小基)-丙烯基I-l，8-二氢-咪唑并[4，5-A异喹啉-9-酮(化合物29);2漏(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(7V-(4-氟苯基)-哌嗪-l誦基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-Zi]异喹啉-9-酮(化合物30);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(2V-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-/|1异喹啉-9-酮(化合物31);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(7V-(AUV-二曱基氨基磺酰基)-哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物32);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(A^乙基羰基哌嗪-l-基)-丙烯基卜1,8-二氢-咪唑并[4，5-/|异喹啉-9-酮(化合物33);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(7V-(异丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基卜1，8-二氢-咪唑并[4，5-/|1异喹啉-9-酮(化合物34);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(A4乙基磺酰基)-哌嗪-l-基)-丙烯基l-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物35);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(2V-异丙基羰基哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物36);2-(2,6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[2-(苯基磺酰基)-乙烯基-1，8-二氢-咪唑并[4，5一1异喹啉-9-酮(化合物37);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[1-(苯基羰基氧基)-丙-2-烯基卜l,8-二氢-咪唑并4，5-hl异喹啉-9-酮(化合物38);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[l-(苯基羰基氧基)-2，2-二氟丁炔基1-1，8-二氢-咪唑并[4，5-11异喹啉-9-酮(化合物39);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[2,2-二氟-l-羟基-2-(7V-苯基甲基-1，2，31三唑-4-基)-乙基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-hl异喹啉-9-酮(化合物40);2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二曱基-7-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔-1-基)-l，8-二氢-咪唑并[4，5-h异喹啉-9-酮(化合物41);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)氨基)丙-l-烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物42);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(1^-甲基-N-(丙-2-炔基)氨基)丙-l-烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物43);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-9-氧代-8,9-二氢咪唑并[4，5-111异喹啉-7-甲醛肟(化合物")；苯曱酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二曱基-9-氧代-8，9-二氢-liZ-咪唑并[4，5-hl异喹啉-7-基亚曱基-酰肼(化合物45);4-(7V，7V-二曱基氨基)-苯曱酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二曱基-9-氧代-8，9-二氢-l/T-咪唑并[4，5-hl异喹啉-7-基亚曱基]-酰肼(化合物46);吡啶-2-甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-lF-咪唑并[4，5-hl异喹啉-7-基亚甲基-酰肼(化合物47);吡啶-3-甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1好-咪唑并[4，5-111异奮啉-7-基亚曱基-酰肼(化合物48);2-曱氧基-苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-17y-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚曱基-酰肼(化合物49);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，7-二曱基-6-{2-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-415[1，4氮杂磷杂环己烷-1-基卜2-氧代乙基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-^异奮淋_9-酮(化合物50);和(S)-2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，7-二曱基-6-(N-[l-(苯基磺酰基)己-1-烯-3-基-氨基-2-氧代乙基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-^异喹啉-9-酮(化合物51)。在某些实施方式中，有需要的受治疗者患有炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液嚢炎、子宫颈炎、胆管炎、胆嚢炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肤肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、眼色素层炎、阴道炎、结节性脉管炎或外阴炎。在进一步的方面，本文提供治疗炎性疾病的方法，该方法对有此需要的受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂、包括任意上述化合物的组合物。在有些实施方式中，该炎性疾病是津喘、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液嚢炎、子宫颈炎、胆管炎、胆嚢炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肤肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、眼色素层炎、阴道炎、结节性脉管炎或外阴炎。上述各种变化的任意组合都涵盖在本文中。\画]^11(:(0)画()25°或-乂25°!1國￥25°-乂2501}-025°,其中X^。a是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卣代基或者一个或两个羟基取代；Y25Q是价键、-S(0)2"t-C(0)0-;乂25<)15是价键；025°是芳基或杂芳基，或者Q^是杂环烷基，被芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基或-(亚烷基)-R"、其中R251是被卣代基取代的苯基)取代；议35°3是氢；R350b是芳基；R，是氢；并且R，是可选被取代的烷基。异喹啉-2，7-亚基。在其他实施方式中，T是1，7-二曱基-9-氧代-8,9-二氢-lH-咪唑并4，5-h]异喹啉-2，6-亚基。0201在有些实施方式中，T是l，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-lH-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>咪唑并[4，5-hl异喹啉-2，7-亚基，在2位被V5°a取代并且在7位被<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>n取代。在其他实施方式中，Y"。是价键、-O-、-S(-O)-、-S(=0)2-、-C(=0)-、-NH画、-NHC(=0)-、-NHC(=0)NH-、—G(=0)NH-、-OC(=0)—、-C(=0)0-、-NHS02—、-S02NH-、-NHC(-O)O-或-OC(-O)NH-;E是O;并且议35(){1是氢、取代或未取代的d-C6烷基或者取代或未取代的CVC6卣代烷基。10203在有些实施方式中，1135()!1是氢或者取代或未取代的CrC6烷基。在其他实施方式中，1135()3是氢或者CVC6烷基。在其他实施方式中，R35Ca是氢。在一种实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIc)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIa)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIb)的结构。—方面，L选自C广Ct烷基、取代。0217]在有些实施方式中，R刚是囟素或者选自如下的可选被取代的基团d-C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、苯基、C厂C4烷基(苯基)、C3画Cs环烷基、C厂C4烷基(C3-Cs环烷基)、C2-Q杂环烷基、d-C4烷基(CVCs杂环烷基)、杂芳基和d-C4烷基(杂芳基)；R，是选自如下的可选被取代的基团Crdo酰基、CrC6烯基、CrC6炔基、C3-C6环烷基、C,-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C广C6烷基磺酰基、CVC6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C广do烷氧基羰基、氨基磺酰基、CrC6烷基氨基磺酰基和二(C,-C6烷基)氨基磺酰基。在某些实施方式中，L是o。—方面，X2sna是价键；乂25()1)是价键。-l，8-二氢-咪唑并[4，5-Zi异喹啉-9-酮(化合物2);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-3-(4-氧代-4-苯基-4人5-[1，41氮杂磷杂环己烷-l-基)-丙烯基l-l，8-二氢-咪唑并4，5-W异喹啉-9-酮(化合物3);2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-3-(4-氧代-4-苯基-4^-[1，4]氮杂磷杂环己烷-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物4);2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4^5-[1，4氮杂磷杂环己烷-l-基)-丙烯基I-l，8-二氢-咪唑并[4,5-Zi异喹啉-9-酮(化合物5);2-(2，4-二氯-6-曱基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4^-[1，41氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基1-1，8-二氢-咪唑并[4，5-/!1异喹啉-9-酮(化合物6);2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二曱基-7-{2-[(4-氧代-4-苯基-4^-[1，41氮杂磷杂环己烷-l-基)-羰基I乙烯基}-1，8-二氢-咪唑并4，5叫异会啉-9-酮(化合物7);2-(2，4-二氯-6-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(4-氧代4-笨基-4^-[l，4I氮杂磷杂环己烷-l-基)-丙基H，8-二氢-咪唑并H，S-W异喹啉-9-酮(化合物8);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4^-[1，4]氮杂磷杂环己烷-l-基)-丙基卜l，8-二氢-咪唑并4，5-Zil异喹啉-9-酮(化合物9);2_(4-氟-2-曱基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代4-(4-氟苯基)-4^-[1，41氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基1-1，8-二氢-咪唑并4,5一1异会淋_9-酮(化合物10);2-(3-氟-6-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-4^-[1，41氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基1-1，8-二氢-咪唑并[4，5_^异奮淋_9-酉同(化合物11);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-{3-[4-(4-氟苯基甲基)_4-氧代-4人5-[1，41氮杂磷杂环己烷-1-基1-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-/|异全淋一9-酮(化合物12);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-{3-4-(环丙基甲基)-4-氧代-4广-[1，41氮杂磷杂环己烷-1-基1-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-^异会啉-9-酮(化合物13);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-{3-4-(环丙基)-4-氧代-4^-1,41氮杂磷杂环己烷-1-基-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并4，5一异喹啉-9-酮(化合物14);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l,6-二曱基-7-{3-[(1-氧代-1-曱基-l^-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基I丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并14，5-/|异喹啉-9-酮(化合物15);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-{3-(1-氧代-1-^:4'-苯基-1^-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4,5-^异喹啉-9-酮(化合物16);和2-(4-氟-2-甲基-苯基氛基)-l，6-二甲基-7-{3-(1-氧代-1-/傻^-苯基-115-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基I丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并4,5-W异喹啉-9-酮(化合物17)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>-1，8-二氢-咪唑并[4，5-/|1异喹啉-9-酮(化合物24);2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(A^曱基磺酰基哌嗪-l-基)-丙烯基H，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物25);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(7\4吡啶-2-基)-哌溱-1-基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物26);2-(4-氟誦2-曱基苯基氨基)-l,6-二甲基-7-[3-(A4嘧啶國2誦基)-哌嗪國l-基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物27);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-3-(iV-(2，6-二氯苯基曱基)-哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5一异喹啉-9-酮(化合物28);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(7V-苯基磺酰基哌嗪-l-基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物29);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-3-(^-(4-氟苯基)-哌嗪-l-基)-丙烯基]-l，8-二氢-咪唑并[4，5-Zi异喹啉-9-酮(化合物30);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(7V-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基卜1，8-二氢-咪唑并[4，5_/^异喹啉-9-酮(化合物31);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(iV-(AUV-二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-l-基)-丙烯基l-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物32);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[3-(7￥-乙基羰基哌嗪-l-基)-丙烯基]-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物3:3);2-(4-氟-2-曱基苯基氨基)-l，6-二曱基-7-3-(A4异丙基磺酰基)-哌嗪-l-基)-丙烯基I-l，8-二氢-咪唑并[4，5-ZiI异喹啉-9-酮(化合物34);2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l,6-二曱基-:[3-(A4乙基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基1-1,8-二氢-咪唑并[4，5-/^异喹啉-9-酮(化合物35);和2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[3-(7V-异丙基羰基哌嗪小基)-丙烯基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异喹啉-9-酮(化合物36)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表3中的化合物被命名为2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二曱基-7-2-(苯基磺酰基)-乙烯基卜1，8-二氢-咪唑并[4，5-Zi异喹啉-9-酮(化合物37);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[l-(苯基羰基氧基)-丙-2-烯基l-l，8-二氢-咪唑并[4，5-hl异喹啉-^酮(化合物38);2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二甲基-7-[l-(苯基羰基氧基)-2，2-二氟丁炔基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-hl异喹啉-9-酮(化合物3";2-(2，6-二氯苯基氨基)-l，6-二曱基-7-[2，2-二氟-l-羟基-2-(iV-苯基曱基-[l，2，3三唑-4-基)-乙基]-l，8-二氢-咪唑并4，5-hl异喹啉-9-酮(化合物40);和2-(2,6-二氯苯基氨基)-1，6-二曱基-7-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔-1-基)-l，8-二氢-咪唑并[4，5-h异喹啉-9-酮(化合物41);表4<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>异喹啉-9-酮(化合物51)。是亚烷基、亚烯基或亚炔基；R"是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；RSb是氢或者R^W是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环R"是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R"内另一基团的一部分都独立地可选地净皮一个、两个、三个、四个或五个氟取4、；R^是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者R"和R"与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；Rk和R"独立地是氩、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A")-C(0)NR^R5，A"是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和R^和RSQb独立地是氢、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环垸基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为Rla、Rlb、R"和R"内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R"是氩、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A"國NR，2b、-NR13aC(0)R13b、-(A!)-NRi3ac(0)R"b、-<:(0^111"11141)或-^1)國<:(0)1112311121);和其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R"内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R"a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R^是氢或者R^;R"a和R"b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R"a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R"b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；W是氢、卣代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(A5)-S(0)。-2R53、-(AS)-N(R54)2、-(A5)-OR55、-(A5)-OC(0)R53、-(A5)-C(0)R53、-(A5)-C(0)OR55、-(A5)-C(0)N(R54)2、—(A5)-NR54C(0)R53、-(A5)-S(0)2N(R54)2、-(A5)-NR54S(0)2R53、-(A5)-OC(0)N(R54)2、-(A5)-NRS4C(0)OR55或-(人5)掘54<:(0)翠54)2;As是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；R53是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；1154是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；Rss是氢或者R";和其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基无论单独还是作为R"内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四其中R，是离去基团，例如卣代基；J是-O-、-S-或-NRS-;其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；YaA-NRlaRlb、-0111<:或-8111(1,其中R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(0)N(R7)2、-(V)-C(0)NR8aR8b、-S02R6、-(A^-SOzR6,-S02N(R7)2、-(^)画802翠7)2、國C(O)OR6、-(a、c(o)or33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者(b)与式I(h)中间体或其盐反应:其中每个R、虫立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；Ai是亚烷基、亚烯基或亚炔基；R"是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R化是氢或者R8a;W是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环R"是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R"内另一基团的一部分都独立地可选地4皮一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R"是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者R"和R"与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；R"和R"独立地是氬、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A")-C(0)NR^R5，A"是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和R^和R5。b独立地是氩、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为Rla、Rlb、R"和R"内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R^a是R2a,R^b是R2b;或者R^a是R2b，R^。b是R2a;R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR"b、-(A^-NRUaR12^-NR13aC(0)R13b、-(A')-NR13aC(0)R13b、《(0)1^14!|11141)或-(人1)-<:(0)~11121121);和其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R"内另一基团的一部分都独立地可选地孝皮一个、两个、三个、四个或五个氟取4戈；R^是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R^是氢或者R^;R"a和R"b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R"a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环垸基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R"b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；R2b是-X2a-Y、X2b-Q2,其中x"是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；Y2是价键、-O-、-S(O)m-(其中nl是0、l或2)、-C(O)-、-NR45-、-NR45C(0)-、-NR45C(0)NR45-、-NR45C(=NR45)NR45-、-C(0)NR45-、-OC(O)-、-C(O)O画、-C(0)N(R45)N=CR74-、-NR45S02-、-S02NR45-、-C(R74)(=NO)-、-C(R74)=NNR45-、-C(R74)=NNR45C(0)-、-C(R74)=NNR45C(0)NR45-、-1145<:(0)0画或-OC(0)NR45-;其中R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；和其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y2内另一基团的一部分都独立地可选地^皮一个、两个、三个、四个或五个氟取^;X"是价键；和02是氢、氰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、卣代烷基、卤代烯基、卣代炔基、芳基、环烷基、杂环垸基或杂芳基；得到式I(e)化合物或者(b)使式9中间体或者其盐或活化酸衍生物:其中n是l、2或3，R辦是如(a)所定义的，与式I(g)中间体或其盐反应R3其中j是-O-、-S-或-NRS-;其中RS是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；Ya是-NR"R"、-ORk或-SR1其中R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(0)N(R7)2、-(Ai)-C(0)NR8aR8b、-S02R6、-(A^-SOzR^-S02N(R7)2、画(A"國S02N(R7)2、-C(O)OR6、-(A"-C(0)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中每个R"独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；入1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；R"是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R8b是氢或者R";W是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环R"是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为内另一基团的一部分R"都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R"是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者Rla和Rlb与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；R"和R"独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A")-C(0)NR5naR5、A"是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和RS0a和RSGb独立地是氬、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为Rla、Rlb、R"和R"内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A^-NRmR12^-NR13aC(0)R13b、-(Ai)-NR"ac(0)R"b、-<:(0)1114!11114|)或-(入1)誦<:(0)1112311121};和其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R"内另一基团的一部分都独立地可选地,皮一个、两个、三个、四个或五个氟取4戈；R^是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R^是氢或者R1235R"a和R"b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R"a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；rs是-x气y、x气q4，其中x"是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地净皮一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；YS是-C(0)-或-NR51-，其中R"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为￥3内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卣4、基取代；x化是价键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；和Q4是Z，其中Z是-P(=E)(Y1()aR6°a)(Y10bR60b)、-P(Y^R60a)(Y则R6nb)、-(=￡)(￥1()^6°"(21()1161)或者可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(-E)(R柳)-;E是氧或硫；yioa和Y则独立地是单键、-o-、-8-或^1162、，其中R"a是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；R^和R^b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y^或Y柳分别是-0-、-S-或-NR62、R^和R^b独立地是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y^或Y^分别是单键；Z"是亚垸基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-或-NR"a-;R"是氢、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者R6是-P(-E)(Y南R6。a)(Y肌R6。b);R咖是从磷原子到的单键Xlb，或者R刚是卣代基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的苯基、可选被取代的苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-0111°1或^1^211"21);和其中烷基、烯基和炔基R柳无论单独还是作为另一取代基的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；Rj"是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；R^a和R皿b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；X"是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；Y，是-OH、-]\11尺18或-<:(0)]\111^2，其中R"和R"独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；得到式I(f)化合物其中Y"是-O-、NR"-或NR22-;并且(a)可选地分离化合物的个别异构体；(b)可选地生成上述步骤(a)或(b)产物的酸加成盐；(c)可选地生成上述步骤(a)或(b)产物的游离碱；(d)可选地修饰任意的J、Ya和上述步骤(a)、(b)、(c)、(d)或(e)产物中的基团。化合物的制备其中一个环成员是膦或氧化膦的环系可以参照流程I所述工艺制备。将卣代二烷氧基氧化膦、例如氯二乙氧基氧化膦(结构1)用烷基金属盐、例如格丽雅试剂处理，得到结构2化合物。将结构2的氧化膦用溴三曱基硅烷继之以草酰氯处理，得到结构3的卤代氧化膦。结构3化合物也是可商购的。vAr反应得到结构23。将结构23用酸处理，生成结构24的异会啉酮。结构24的硝基的还原之后，将结构25的胺用异硫氰酸酯处理，得到硫脲中间体(26)。结构26的疏脲中间体在环化条件下反应，例如在溴的存在下，在适合的溶剂中，例如氯仿，得到苯并噻唑。然后如本文所述或本领域已知进行苯并嚷唑的进一步官能化和处理。流程V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>本文所用的术语"治疗"包括緩和、减轻或改善疾病或病症症状，预防额外的症状，改善或预防症状的基础性代谢原因，抑制该疾病或病症，例如阻止该疾病或病症的进展，緩解该疾病或病症，导致该疾病或病症的消退，緩解由该疾病或病症导致的病症，或者预防性和/或治疗性终止该疾病或病症的症状。本文所用的术语"调控，，表示直接或间接作用于靶，以便改变耙的活性，仅举例而言，包括增强靶的活性，抑制耙的活性，限制耙的活性，或者延长乾的活性。本文所用的术语"共同给药"等表示涵盖所选择的治疗剂对单一患者的给药，并且打算包括其中各种治疗剂借助相同或不同给药途径或者在相同或不同时间给药的治疗制度。本文所用的术语"增强"表示在效力或持续时间上增加或延长所需效应。因而，关于增强治疗剂的效应，术语"增强，，表示在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的效应的能力。本文所用的"增强-有效量，，表示足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效应的量。药学上可接受的盐也可以如下得到，使本文所述的化合物与碱反应，生成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钩或镁盐，有机碱的盐，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺，和氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等，或者本领域已知的其他方法。而且，包括本文提供的化合物的本文所述药物组合物能够被配制成任意适合的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬液等，供所治疗的患者口服摄入；固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶嚢剂、延迟释放制剂、延时释放制剂、脉沖释放制剂、多微粒制剂和混合即时释放与控制释放制剂。适合用在本文所述固体剂型中的湿润剂例如包括油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat1(^)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、琥珀辛酯钠、三醋精、维生素ETPGS等。适合用在本文所述固体剂型中的表面活性剂例如包括月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、甘油单硬脂酸酯、氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物，例如Pluronic(BASF)等。03581适合用在本文所述固体剂型中的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30;聚乙二醇，例如聚乙二醇能够具有约300至约6000或者约3350至约4000或者约7000至约5400的分子量；乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630);羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠；树胶类，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类，包括黄原胶；糖类；纤维素类，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。0359适合用在本文所述固体剂型中的抗氧化剂例如包括丁基化羟基曱苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。向装配有磁搅拌杆的50mL圆底烧瓶加入Pd2(dba)3(38mg，42pmol)、三苯膦(52mg，200fimol)和THF(6.6mL)。将所得溶液在氮下搅拌20分钟，继之以加入乙酸1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢咪唑并[4，5-A异喹啉-7-基-烯丙基酯(0.288mg，0.664mmo1)。家逆光所得红色溶液搅拌20分钟，然后加入步骤1叠氮化钠(47mg，0.72mmol)的水(0.6mL)溶液。将烧瓶用塑料帽密封，加热至60°C达3小时。将反应混合物冷却至室温，加入三苯膦(165mg，0.63mmo1)。在室温下搅拌7小时后，加入氢氧化铵(0.7mL)，将反应搅拌另外12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，溶液经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快速色镨纯化，用MeOH:HCCl3(10-40。/o)洗脱，得到7-(3-氨基-丙烯基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-l，6-二甲基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-A异喹啉-9-酮。NMR(400MHz，^隱DMSO)811.24(s，1H)，10.62(s，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.77(d，/=9Hz，1H)，7.71(d，/=9Hz，1H)，7.6-7.5(m，1H)，6.6-6.45(m，2H)，4.18(s，3H)，3.75-3.65(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H);ESMS附々实测值，392(M+l)+。实施例1:2-(4-氟-2-曱基-苯基氨基)-1，6-二曱基-7-[3-(4-曱基画4-氧代-4^[l，4氮杂磷杂环己烷-l-基)-丙烯基卜l，8-二氢-咪唑并[4，5-W异会淋_9一酮(化合物1)0502向玻璃闪烁小瓶加入2-(4-氨基-2-氰基-3-曱基氨基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(0.247g，0.854mmo1)，继之以THF(5mL)和磁搅拌杆。向所得溶液加入4-氟-l-异硫氰酰基-:2-甲基-苯(0.1Mg，1.14mmo1)，将溶液在室温下搅拌48小时。然后向该溶液加入氧化汞(0.222g，1.02mmo1)，继续在室温下搅拌24小时。然后使褐色悬液通过^英寸厚的二氧化硅垫过滤，用THF洗涤，浓缩至干。所得深红色固体进一步经过硅胶色语纯化，用乙酸乙酯己烷(0%-100%)洗脱，得到2-[4-氰基-2-(4-氟-2-曱基-苯基氨基)-3-曱基-37/-苯并咪唑-5-基-2-步骤l曱基-3-氧代-丁酸乙基酯(0,204g，56%),为深红色固体。ESMS(w々)(M+l)+实测值，423。步骤2-2-曱基-3-氧代-丁酸乙基酯(0.204g，0.483mmo1)。在60。C下向小瓶加入新鲜制备的H20(3.3mL)、冰乙酸(3.3mL)与浓硫酸(3.3mL)的混合物。将小瓶用螺帽密封，在加热组件中加热至100。C。2.5小时后，使小瓶冷却至室温，搅拌另外12小时。然后将反应混合物倒在冰上，加入浓氢氧化铵中和。过滤回收所得沉淀，进一步用曱醇研制纯化，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-l，6，7-三甲基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-A异喹啉-9-酮(0.1188g，70%)，为浅灰色固体。iHNMR(400MHz，DMSO-A+TFA)Sl1.43(6rs，1H)，10.49(6rs，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.57(dd，1H，力=5.5Hz，/2=8.6Hz)，7.37(dd，1H，力=3.1Hz，/2=9.8Hz)，7.27(td，1H，力=3.1Hz,/2=11，7Hz)，4.23(s，3H),2.32(卿s，6H)，2.23(s，3H);ESMS(附々)实测值，351。步骤3氮杂磷杂环己烷-1-基卜丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-A异喹啉-9-酮(化合物13)氮杂磷杂环己烷-1-基-丙烯基}-1，8-二氩-咪唑并[4，5一异喹啉-9-酮。力NMR(400MHz，DMSO-^+TFA)611.37(6rs，1H)，10.63(s，1H)，10.49(6fs,1H)，7.80(d，1H，/=8.8Hz)，7.72(d，1H，/=8.8Hz)，7.56(dd,1H，力=5,5Hz,/2=8.6Hz)，7.36(dd，1H，力=2.7Hz,/2=7.8Hz)，7.26(td，1H，(=2.7Hz，/2=8.2Hz)，7.18(6rd，1H，15.3Hz)，6.60-6.50(6rm，1H)，4.18(s，3H)，4.15-4.05(6rm，2H)，4.00-3.40(6rm，4H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2,50-2.10(6rm，4H)，1.50画l.OO(6rm，1H)，0,90-0.82(6rm，2H)，0.81-0.70m，2H);ESMS(iw/z):实测值，534(M+l)+。实施例7:2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙烯基-l，6-二甲基-l，8-二氢-咪唑并[4，5-h异喹啉-9-酮(化合物24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>-丙烯基}-1，6-二甲基-l，8-二氢-咪唑并4,5-hl异壹啉-9-酮。&NMR(400MHzDMSO-d6)(游离碱)8ppm10.78(1H，s);8.4(1H，s);7.67(1H，d);7,58(1H，dd);7.45(1H，d);7.07(1H，m);7.02(2H，m);6.95(2H，m);6.9(1H，d);6.56(1H，td);4.05(3H，s):3.23(2H，d);3,1(4H，br.s);2.61(4H，br.s);2.36(3H，s);.2.23(3H，s)。ESMSm/z539(MH+)。555.2。实施例11:对激酶的抑制活性酶测定法和细胞测定法为了制备口服递送的药物组合物，将100mg本文所述化合物与750mg淀粉混合。将混合物引入到适合于口服给药的口服剂量单元中，例如硬明胶胶嚢。异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；L是-X250a-Y250-或-Y250-X250a-，其中X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NR45-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NR45C(＝O)NR45-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR45-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-NR45SO2-、-SO2NH-、-SO2NR45-、-C(R45)＝NO-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、杂芳基、芳基、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NR45C(＝O)O-或-OC(＝O)NR45-；其中每个R45独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；M是N或CH；W是或E是氧或硫；R100是卤素、-OH或者选自如下的可选被取代的基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基或-NR102aR102b；R102a和R102b独立地是氢或者选自如下的可选被取代的基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基和C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；R200是选自如下的可选被取代的基团C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰基氨基；R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；n是0、1或2；和其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。2.权利要求l的化合物，其中T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-lH-咪唑并[4,5-hl异喹啉-2，7-亚3.权利要求2的化合物，其中y25。是价键、-O-、-S(=0)-、-S(=0)2-、C(=0)-、-NH-、-NHC(=0)-、基，在2位被取代并且在7位被取代。-NHC(=0)NH-、-C(=0)NH-、-OC(=0)-、-C(=0)0-、-NHS02-、-S02NH-、-NHC(-O)O-或-OC一O)NH-;E是O;并且R^a是氢、取代或未取代的CVC6烷基或者取代或未取代的CVC卣代烷基。4.权利要求3的化合物，其中X^a是取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的C厂C6卤代烷基、取代或未取代的CVC6烯基、取代或未取代的C2-C6闺代烯基、取代或未取代的CVC6炔基或者取代或未取代的CrC6卣代炔基；并且n是l。5.权利要求4的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(IIIa);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(IIIb);和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(IIIc),6.权利要求5的化合物，其中R10°是卣素或者选自如下的可选被取代的基团CVC6烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、苯基、d-Ct烷基(苯基)、C3-Cs环烷基、d-C4烷基(CrCs环烷基)、CrCs杂环烷基、C,-C4烷基(QrC8杂环烷基)、杂芳基和d-C4烷基(杂芳基)；R綱是选自如下的可选被取代的基团Crd。酰基、CVC6烯基、CrC6炔基、CVC6环烷基、d-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、d-C6烷基磺酰基、CrC6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、d-d。烷氧基羰基、氨基磺酰基、d-C6烷基氨基磺酰基和二(C,-C6烷基)氨基磺酰基。7.权利要求6的化合物，其中R35^是氢；Y"o是价键、-C(-O)-、-NHC(=0)-、-C(-O)NH-。8<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>9.权利要求8的化合物，其中该化合物具有式(IIIc)的结构。10.权利要求9的化合物，其中L是d-C4烷基或"^^^;并且R2(H)是选自如下的可选被取代的基团C2-d。酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、d-C6烷基磺酰基、CVC6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、CVd。烷氧基羰基、氨基磺酰基、d-C6烷基氨基磺酰基和二(d-C6烷基)氨基磺酰基。11.权利要求l的化合物，其中T是1，7-二曱基-9-氧代-8，9-二氢-lH-咪唑并[4，5-hl异喹啉-2，6-亚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>基，在2位被r35。a取代并且在6位被n取代,12，权利要求ll的化合物，其中Y"。是价键、-O-、-S(-O)-、-S(=0)2-、-C(-O)-、-NH-、-NHC(-O)-、-NHC(=0)NH-、-C(=0)NH-、-0C(=0)-、-C(=0)0-、-NHS02-、-S02NH-、-NHC(=0)04-0C(=0)NH-;E是O;并且R^a是氢或者取代或未取代的d-C6烷基。13.权利要求12的化合物，其中X^a是取代或未取代的Q-C6烷基、取代或未取代的d-C6卤代烷基、取代或未取代的CrC6烯基、取代或未取代的CrC6卣代烯基、取代或未取代的CrC6炔基或者取代或未取代的CrC6卣代炔基；并且n是l。14.权利要求13的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(nic)。15.权利要求14的化合物，其中R自是卤素或者选自如下的可选被取代的基团d-C6烷基、C2-C6烯基、(VC6炔基、苯基、Ci-C4烷基(苯基)、C3-Cs环烷基、C厂C4烷基(QrCs环烷基)、CVCs杂环烷基、d-C4烷基(C2-Cs杂环烷基)、杂芳基和d-C4烷基(杂芳基)；R綱是选自如下的可选被取代的基团CVd。酰基、QrC6烯基、CVC6炔基、CVC6环烷基、d-C4烷基(CVC6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、d-C6垸基磺酰基、CVC6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、d-Cm烷氧基羰基、氨基磺酰基、d-C6烷基氨基磺酰基和二(d-C6烷基)氨基磺酰基。16.权利要求15的化合物，其中R^a是氢；Y^是-C(-0)-;并且X"^是取代或未取代的d-C6烷基。17.权利要求16的化合物，其中L是o。18.权利要求17的化合物，其中该化合物具有式(IIIb)的结构。19.药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。20.权利要求19的药物组合物，其中该组合物被配制成口服给药。21.治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。22.治疗异种免疫病症或疾病的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的任意化合物。23.治疗炎性疾病的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的任意化合物。24.治疗癌症的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的任意化合物。25.权利要求24的方法，其中该癌症是B-细胞增殖疾患。26.权利要求25的方法，其中该B-细胞增殖疾患是慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。全文摘要本文公开了抑制特定酪氨酸激酶活性的化合物。公开了这类化合物的制备方法。也公开了包括这些化合物的药物组合物。提供了使用所公开的化合物的方法，单独或者与其他治疗剂联合治疗酪氨酸激酶-介导的疾病或病症或者酪氨酸激酶-依赖性疾病或病症。文档编号A61K31/4353GK101421269SQ200680053828公开日2009年4月29日申请日期2006年12月28日优先权日2006年1月13日发明者J·T·帕尔默,L·洪尼格伯格,O·D·扬科夫斯基申请人:环状药物公司