专利名称：包含抗氧化剂的稳定的奥氮平制剂的制作方法
包飾氧化剂的稳定的奥氮平制剂
駄领域
本发明涉及包含抗氧化剂而不含内包衣(subcoating)的稳定的奥氮平制剂。通 舰择誠的!W齐诉口生产技术制备稳定的奥氮平制剂。
背景财
被称为奥氮平的化合物2-甲基44-(4-甲基-l-哌嗪基H0H-噻吩并[2,3-b][1，5]
苯并二氮杂萆是属于噻吩并苯并二氮杂革^:生物的抗精神病药物。其分子量为 312.24。其是黄色结晶固体，几乎不溶于7jC、微溶于甲醇、可溶于氯仿且易溶于二 甲基甲ll安。
在口服给药后，奥氮平被良好地吸收，并在约6小时内达到峰浓度。在到达 体循环(systemiccirculation)之前，微首过代谢大量清除，约40%的剂量被代谢。
在临床剂量范围内，奥氮平显示出线性的动力学。其半衰期范围为21至54 小时，^^jfiL浆清除率为12至47 L /小时。
每日一次给药奥氮平使得在约一周内得到稳态浓度，其约为单次剂影合药后 的浓度的两倍。
奥氮平广at也分布S^h身体内，分布体积为约1000ml。在7至1100ng/ml 的浓度范围内，93%的奥氮平与血浆蛋白结合。
已知由于奥氮平对光和潮湿敏感，因此其配制存在一些困难。
例如，在US 2005288276中，M4顿直接压制获得稳定的药物制剂。与奥 氮平相关的稳定性问^t一是活性物质的变色。他们认为变色是由奥氮平水合物 导致。为了避免该问题，他们雌不j顿蹄睐制备制剂。
在WO 2005009407中，ffi^用称为乳糖或甘露醇的常规4顿的,剂将奥氮 TO衣从而获得对变色稳定的药物制剂。
在US 6190698中，i顿奥氮平的最稳定的^7乂形式n型奥氮平。其芯制剂首 先用不含聚乙二醇的HPMC包^iS行内包衣。用白色混合物(HPMC -PEG -聚山梨 酯80國^ft化钛)将经内包衣的片剂包衣。在US2001/00232、 EP0830858、 WO98/13027中，{OT HPMC作为包衣剂来 稳定化，并与奥氮平一起制粒。在那些专利中，为构成稳定的奥氮平片剂，使用 HPMC作为包衣剂是必需的。但是在作为本申请的目的的我们的制剂中不需要 HPMC。劍门的发明提出了j顿丁基羟基茴香醚而不4顿HPMC。
在专利WO2004/0柳13中，提出获得了某些稳定的奥氮平形式，并在有或没 有包衣的奥氮平制剂中4顿丁基羟基茴香醚。在该专利中，在稳定的奥氮平形式 的制剂中4顿丁基羟基茴香醚。为此目的，包衣不是必要剝牛。然而，我们的发 明涉^S^有需要包衣的不稳定的奥氮平形式。
为了避免奥氮平的稳定性问题，进行Jl^l及的多项研究。
发明内容
在药物制剂中，丁基羟基茴香醚被用作抗氧化剂。由于它具有抗氧化剂的功 能，因此它可能稳定性差的活性物质的一种解决方案。已知奥氮平是具有变色问 题的活性物质。当将奥氮平暴露于空气、潮湿和光时，会出现该变色5嫁。
出人意料地发现在奥氮平制剂中使用一种或多种抗氧化剂不需要内包衣且具 有长期稳定性。戶脱抗氧化齐^^为丁基羟基茴香醚。其它^S的抗氧化剂包括 但不限于丁基羟基甲苯、抗坏血酸、没食子酸丙酯等。
丁基羟基茴香醚^T泛使用的抗氧化剂，其通过防止脂肪酸的氧化^M来获
得食品、药物和化妆品的长期保存期限(Sang-Hee Jeong， Byung-Yong Kin^ Hwan画Goo Kand， Hyun隱Ok Ku， Joon-Hyoung Choo， Effects of Butylated Hydroxyanisole On The Development And Functions Of Reproductive System In Rats， Toxicology 208,2005,第50页，49-62)。
丁基羟基茴香醚是预期防止药物剂型与空气的接触的抗氧化剂。在劍门的发
明中{顿比例为0.011%的丁基羟基茴香醚。由于它在醇中具有良好的溶解性。因 此将其溶于瞎95%)中，然后将溶液与蒸馏水混合。最后，得到制粒溶液。
本领域已知，为了达到稳定化，已经使用了大量的纤维素聚合物和增塑剂 (Farmacia Practica-Remingtorij 2nd Spanish Editioiij Utehaj Mexico 1965，第505、 506 和510页)。另一种方法是4顿不铺塑剂的包衣的内包衣(EP 0733367)。劍门的 发明不需要内包衣来稳定制剂中的奥氮平话性成分。
本发明的其它优点是配制方法花费的时间更少。
5本发明的制剂涵盖奥氮平的所有形式、多晶型物、盐、、凝u化物等。 鄉例
实施例1:包含奥氮平的制剂的制备
1. 溶解丁基羟基茴香醚。
2. 用上述制备的希啦溶液将奥氮平和微晶纤维素制粒。
3. 千燥经制粒的粉末混合物。
4. 将刊喿的颗丰姐筛，力口入组戯卜相的 齐0(其过20目銜。(粘合剂、織 解齐U(supeidisintegrator)、填充剂、助流剂、润滑齐U)
5繊立和粉末混，混合。
6. 最后，将润滑剂加入制剂中并混合。
7. 在压片机中用^S的冲压机将混合物压制，形成片芯。
8. 用聚乙烯醇基包衣t才f斗将片芯包衣。
包衣材料,为聚乙烯醇基包衣材料，其为Opadr^AMB。但也可以^ffi其 它包衣材料。
在我们的希i厠中4顿微晶纤维素作为填充材料。微晶纤维素衍生物通常在药 物制剂用作填充材料。
为了获得更好的溶出速率，在劍门的制剂中需要4顿超崩解剂。
为了改善制剂的流动性，除了选择湿法制粒方法以外，我们跑顿了助流剂。 通过4顿助流剂，获得了必需的流动性。当流动性改善时，获得了更好的可压性， 得到了没有M差异的片剂。
必须1細润滑齐睞避免片齐鹏附至IJ冲压机。
为了获得最好的稳定性结果，除了丁基羟基茴香醚作为抗氧化剂外，劍门用 称为Opadiy AMB white的包衣材料将片芯包衣。
为了樹共奥氮平的稳定性，进行了大量的探索和研究。其中的一些已经在上 述駄。这^5开究针对奥氮平对变色、潮湿、光的敏感性。
与其它的研究不同，劍门在制剂中4顿丁基羟基茴香麟避免片剂变色。因 为丁基羟基茴香醚是抗氧化剂，并棚于防止空气接触片剂，因此用丁基羟基茴 香麟防止变色。
尽管已知奥氮平对潮湿敏感，但劍门 通过湿法制粒制备制剂，并且在干燥期间将活性物质暴露于水、热和潮湿中，在4(TC下6个月内，在30'C下12个 月内，在25X:下24个月内没有稳定性问题。这证实丁基萝缝茴香醚在制剂中作用 良好。除了丁基羟基茴香醚以外，我们还用Opadiy AMB white将片齐抱衣，但 不需要如在专利EP 0733367中駄的那样对片芯进行内包衣。我们直接包衣片剂， 而忽略包衣材料与戶腿制剂的任何不相容的可能性。Opadiy AMB white也能抵 抗潮湿。
根据稳定性结果，在稳定性分析中研究的^参数都在^^ ICH (International Community of Harmonization)标准规定的限制范围内。
权利要求
1、稳定的奥氮平制剂，其包含抗氧化剂和聚乙烯醇基包衣，条件是不包含内包衣。
2、 如权利要求1戶皿，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
3、 如权利要求l所述，聚乙烯醇基包衣材料为Opadryg)AMB。
4、 如权利要求2戶腿，丁基,逮茴香醚的重量为多至总含量的0,01%。
5、 如权利要求10M，制剂为固体剂型的形式。
6、 如权利要求5戶腿，固体剂型为片剂。
7、 如权利要求2戶腿的丁基羟基茴香醚，期皮处理溶于一种或多种歸忡。
8、 如权利要求7中戶诚的一种或多种、凝U，其为乙醇和/或水。
9、 i顿如权利要求7戶腐的一种或多种蹄鹏奥氮平和i真充材料制粒。
10、 如权利要求9戶腿，向";M^制粒的材料中加入一种或多种选自粘合剂、超崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的药学上可接受的 剂。
11、 如权利要求10所述的粘合剂，其为纤维素聚合物。
12、 如权利要求ll所定义，在制剂中作为粘合剂使用的纤维素聚合物为羟丙 基纤维素。
13、 如权禾腰求io戶腿的组合物，其中戶; M1解剂选自超级崩解剂如交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠或交联聚维酮。
14、 如权利要求13所定义，在制剂中所用的超崩解齐伪淀粉乙醇酸钠。
15、 如权禾腰求10戶腿的组合物，其中戶腿±真充剂由纤维素衍生物构成。
16、 如权利要求15所定义,纤维素衍生物为Cellactose和/或微晶纤维素Ph101 。
17、 如权禾腰求16所定义，纤维素衍生物为微晶纤维素。
18、 如权利要求10戶腿的组合物，其中戶;Ma流剂选自氧化硅衍生物。
19、 如权利要求18所定义，戶;Mlb流剂为Syloid244。
全文摘要
本发明涉及包含抗氧化剂而不含内包衣的稳定的奥氮平制剂。在制剂中所用的抗氧化剂是丁基羟基茴香醚。通过使用抗氧化剂稳定的奥氮平制剂不需要内包衣。包衣材料优选为聚乙烯醇基包衣材料，其优选为Opadry<sup></sup> AMB。
文档编号A61K9/20GK101484141SQ200680055231
公开日2009年7月15日 申请日期2006年7月5日 优先权日2006年7月5日
发明者F·法尔希 申请人:比利姆制药工业和贸易公司