专利名称：一种氯雷他定分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属医药领域，具体涉及一种治疗过敏性疾病的氯雷他定分散片及其制备方法。
背景技术：
变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原-抗体反应。变态反应分为4型，临床最常见的是I型，又谓速发型过敏反应。组胺是I型过敏反应的重要介质之一。随着人类生存环境的改变，致敏原的增加，变态反应性疾病的发病率有增长的趋势。I型过敏反应常见于过敏体质者，多因接触花粉、粉尘、食物、药物等引起机体的变态反应，其发病机理为过敏原进入体内与细胞表面和IgE结合，使细胞受伤释放出大量组胺等，通过作用于各组织器官H1和H2受体引起血管扩张，毛细血管通透性增加，导致局部充血、水肿、瘙痒，并刺激粘液分泌和支气管、胃肠道平滑肌收缩，因而产生一系列过敏性、瘙痒性症状，出现眼结合膜炎、变应性鼻炎、荨麻疹、急慢性湿疹皮炎、哮喘、过敏性肠炎等过敏性疾病。过敏反应的症状可在接触变应原后立即或2小时内出现。患者感觉不适、烦躁、心悸、颤抖、皮肤潮红发痒、耳鸣、咳嗽、打喷嚏、荨麻疹、水肿或因哮喘及气管阻塞引起呼吸困难，可在不出现呼吸系统症状的情况下发生心血管系统衰竭。通常在发生过敏反应时可能出现心血管或呼吸系统的症状，但两种系统的症状不同时出现，多次发生过敏反应的人，每次发作时的症状常常类似。过敏反应的过程非常快，可很快导致虚脱、抽搐、小便失禁、意识丧失，1～2分钟内出现中风，除非立即进行紧急治疗，否则过敏反应常常导致死亡。
氯雷他定是一种长效、无镇静作用、无抗胆碱能作用的新一代长效三环抗组胺药，具有选择性对抗外周HI-受体的作用。在治疗剂量范围内，无嗜睡作用，适用于流泪，打喷嚏、过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。对酒精无强化作用。作用迅速，服药后30分钟内开始起效，不会通过血脑屏障。
氯雷他定为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。在水或乙醇中极微溶，在乙醚或氯仿中不溶；在碱性溶液中溶解。目前的氯雷他定一般都是口腹的胃溶制剂，药物不能被迅速吸收，起效较慢，而且服用不方便，尤其对于因过敏性疾病而吞咽功能不好的患者。
分散片是近些年新兴制剂，使药物能够在胃肠道内迅速崩解，利于人体吸收。
本发明旨在提供一种氯雷他定分散片及其制备方法，从众多的可选方案中创造性地筛选并确定具有特定组成的制剂，使其符合人用药要求，丰富该药物的制剂形势，为市场提供更好的用药选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯雷他定分散片。
本发明需要重点解决药物中各组份的构成及比例。分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。
崩解剂的选择崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。用量上，应首先考虑崩解剂的种类对片剂崩解行为的影响，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如MS-Na作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200～300倍。当控制其用量在7％以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解而高于8％的用量会使CMS-Na在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减缓片剂的崩解。试验表明，在不同药物制备过程中需要根据其它辅料组成情况进行摸索，对于新的药物制备成分散片没有可以依据的现成的组成方案。
粘合剂的选择某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，可采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和HPMC等亲水性聚合物的水溶液为粘合剂，其中以PVP最为常用，很少采用淀粉浆。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。制备时应考虑粘合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。
其它辅料的选择为改善药物的溶出速率需辅以表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SLS)、磺基丁二酸二辛酯钠(DS)等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的砂砾感，常在填充剂中加入水溶性较好的阿司帕坦、甘露醇等改善口感。另外，合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉和处理琼脂等。还可以选择一些润滑剂如硬脂酸镁等。
制备工艺的确定很多药物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易让人接受，因此可先将药物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。一般需将药物先经微粉化处理，使其粒径在100mm以下。有时微粉化处理也会带来一些问题，如随着细小的药粉粒子比表面积增大，粒子会重新集结在一起，影响药物的溶出。分散片不仅要求崩解快，溶出同样也要快。很多分散片虽然崩解很快，但溶出较慢，需要加入表面活性剂如SLS、DS、PEG6000等。当原药与辅料混匀后，若流动性和可压性较好，或在加入适量助流剂如微粉硅胶、滑石粉后也可获得良好的流动性，则应尽量采用粉末直接压片。因为本法工艺过程简单，所得分散片的崩解速度较快。也可以考虑湿法制粒，一般要求采用湿法制粒所得的湿颗粒在1mm(18目)以下、干颗粒在0.6mm(30目)以下。如采用流化床一步制粒，可使颗粒的质量大大提高，压得的片子能更好地崩解、溶出。分散片硬度应该符合要求，应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度等。因此要综合考虑压片压力和各辅料的配比，以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散片。
本发明确定的制备工艺操作上加水量要适当，太多时不易干燥，太少不易制粒，而且制出的颗粒比较松散；同时，粉体的混合一定要充分，以确保粉体混合均匀。对于量较少的物料，应采用等量递加法进行混合。具体如下(1)吕雷他定粉碎，过100目筛，微晶纤维过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。其余辅料过40目筛。备用。
(2)称取处方量的十二烷基硫酸钠和处方量的氯雷他定并混合均匀，得混合物I。
(3)称取处方量的羧甲淀粉钠，与混合物I混合均匀，得混合物II。
(4)称取处方量阿司帕坦与预胶化淀粉，混合均匀后过20目筛，得混合物III。
(5)将混合物II过20目筛后与混合物III混合均匀，得混合物IV。
(6)称取处方量的微晶纤维素，取一半量置入混合机中，然后将混合物IV置入混合机内，混合5分钟，最后再将另一半微晶纤维素置入混合机内，混合5分钟。
(7)将适量的水慢慢倒入混合机中，且边加边搅拌，制成合适的软材，过20目尼龙筛网制粒，40-50℃烘干。
(8)称取处方量硬脂酸镁，加入干颗粒中过20目筛整粒，用混粉机混合5分钟，混匀。
(9)测定颗粒的主药含量，确定其理论片重。
(10)用7mm的浅凹冲压片，检测合格后铝塑包装。
通过实验研究，比较了大量的不同辅料组合，本发明最终提供了一种制备氯雷他定分散片的理想组合，包括氯雷他定原料药和辅料组成。辅料包括崩解剂、填充剂、甜味剂、润滑剂等。按照分散片的制技要求，处方筛选试验中分别考察了片剂外观、硬度、分散均匀性试验。
最终确定的主要组成是每片含有氯雷他定2-20mg，30-80％重量份的微晶纤维素或者乳糖，2-10％重量份的预胶化淀粉，1-20％重量份的羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮或该二种物质的混合物，2-10％重量份的阿司帕坦，0.5-2％重量份的十二烷基硫酸钠，0.5-2％重量份的硬脂酸镁。
较为优选的处方主要组成是每片含有氯雷他定5-10mg，60-80％重量份的微晶纤维素或者乳糖，3-5％重量份的预胶化淀粉，8-12％重量份的羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮或该二种物质的混合物，4-8％重量份的阿司帕坦，0.8-1.2％重量份的十二烷基硫酸钠，0.8-1.2％重量份的硬脂酸镁。
最为优选的处方主要组成是每1000片含有氯雷他定5或10g、微晶纤维素76g、预胶化淀粉3.6g、羧甲基淀粉钠12g、阿司帕坦6g、十二烷基硫酸钠1.2g、硬脂酸镁1.2g。
分散片要求在20℃水中振摇3分钟能全部崩解并通过2号筛。崩解后的药液口味要适口。外观、硬度等符合一般片剂要求。以上处方制得的片剂片剂外观光洁，硬度适宜，崩解时间为1分钟，符合要求，且崩解后能够分散均匀，口感良好。
按照最优化处方生产的三批氯雷他定分散片，规格为10mg，成品收率分别为94.89％、93.76％、97.82％。含量测定、溶出度测定、分散均匀度测定结果见表1。含量均匀度测定结果见表2。
表1.三批放大样品含量、溶出度、分散均匀度测定结果
表2.三批放大样品含量均匀度测定结果
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明不受实施例限制。
实施例1、氯雷他定分散片制备，每片规格为10mg称取制备1000片氯雷他定分散片所需原料氯雷他定10.0g、乳糖微晶纤维素76.0g、预胶化淀粉3.6g、羧甲基淀粉钠12.0g、阿司帕坦6.0g、十二烷基硫酸钠1.2g、硬脂酸镁1.2g。
按照下述步骤制备(1)氯雷他定粉碎，过100目筛，微晶纤维过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。其余辅料过40目筛。备用。
(2)十二烷基硫酸钠和氯雷他定混合均匀，得混合物I。
(3)羧甲淀粉钠与混合物I混合均匀，得混合物II。
(4)阿司帕坦与预胶化淀粉混合均匀后过20目筛，得混合物III。
(5)将混合物II过20目筛后与混合物III混合均匀，得混合物IV。
(6)取一半量的微晶纤维素置入混合机中，然后将混合物IV置入混合机内，混合5分钟，最后再将另一半微晶纤维素置入混合机内，混合5分钟。
(7)将适量的水慢慢倒入混合机中，且边加边搅拌，制成合适的软材，过20目尼龙筛网制粒，40-50℃烘干。
(8)取硬脂酸镁，加入干颗粒中过20目筛整粒，用混粉机混合5分钟，混匀。
(9)测定颗粒的主药含量，确定其理论片重。
(10)用7mm的浅凹冲压片，检测合格后铝塑包装。
实施例2、氯雷他定分散片制备，每片规格为5mg称取制备1000片氯雷他定分散片所需原料氯雷他定5.0g、乳糖微晶纤维素76.0g、预胶化淀粉3.6g、羧甲基淀粉钠12.0g、阿司帕坦6.0g、十二烷基硫酸钠1.2g、硬脂酸镁1.2g。
按照下述步骤制备(1)氯雷他定粉碎，过100目筛，微晶纤维过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。其余辅料过40目筛。备用。
(2)十二烷基硫酸钠和氯雷他定混合均匀，得混合物I。
(3)羧甲淀粉钠与混合物I混合均匀，得混合物II。
(4)阿司帕坦与预胶化淀粉混合均匀后过20目筛，得混合物III。
(5)将混合物II过20目筛后与混合物III混合均匀，得混合物IV。
(6)取一半量的微晶纤维素置入混合机中，然后将混合物IV置入混合机内，混合5分钟，最后再将另一半微晶纤维素置入混合机内，混合5分钟。
(7)将适量的水慢慢倒入混合机中，且边加边搅拌，制成合适的软材，过20目尼龙筛网制粒，40-50℃烘干。
(8)取硬脂酸镁，加入干颗粒中过20目筛整粒，用混粉机混合5分钟，混匀。
(9)测定颗粒的主药含量，确定其理论片重。
(10)用7mm的浅凹冲压片，检测合格后铝塑包装。
权利要求
1.一种氯雷他定分散片，其主要组成是每片含有氯雷他定2-20mg，30-80％重量份的微晶纤维素或者乳糖，2-10％重量份的预胶化淀粉，1-20％重量份的羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮或该二种物质的混合物，1-10％重量份的阿司帕坦，0.5-2％重量份的十二烷基硫酸钠，0.5-2％重量份的硬脂酸镁。
2.如权利要求1所述的氯雷他定分散片，其主要组成是每片含有氯雷他定5-10mg，60-80％重量份的微晶纤维素或者乳糖，3-5％重量份的预胶化淀粉，8-12％重量份的羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮或该二种物质的混合物，4-8％重量份的阿司帕坦，0.8-1.2％重量份的十二烷基硫酸钠，0.8-1.2％重量份的硬脂酸镁。
3.如权利要求1所述的地氯雷他定分散片，其主要组成是每1000片含有氯雷他定5或10g、微晶纤维素76g、预胶化淀粉3.6g、羧甲基淀粉钠12g、阿司帕坦6g、十二烷基硫酸钠1.2g、硬脂酸镁1.2g。
4.权利要求1-3任意一项所述的制剂在制备用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、搔痒性皮肤病及其它过敏性皮肤病的药物中的应用。
全文摘要
本发明设计药物制剂领域，提供了一种特定制剂组成的氯雷他定分散片及其制备方法。发明采用适合比例的填充剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂和表面活性剂，经过大量的筛选之后确定了由该几种物质和主药组成的分散片处方，处方含有30－80％重量份的微晶纤维素或者乳糖、2－10％重量份的预胶化淀粉、1－20％重量份的羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮或该二种物质的混合物、1－10％重量份的阿司帕坦、0.5－2％重量份的十二烷基硫酸钠、0.5－2％重量份的硬脂酸镁。经优化的工艺制备成分散片。获得的制剂符合药典对分散片的要求，在制备用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、搔痒性皮肤病及其它过敏性皮肤病的药物中有广泛的应用前景。
文档编号A61K47/36GK101023949SQ20071006476
公开日2007年8月29日 申请日期2007年3月26日 优先权日2007年3月26日
发明者徐明波, 李学海, 王勇波, 李亚军, 齐燕明, 杨仲璠, 周伟, 赵紫岭, 邵兵, 王俊玲, 倪娜, 连治国, 梁果义, 何耀强, 吴彦卓 申请人:北京双鹭药业股份有限公司