专利名称：胃痛宁分散片制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种胃痛宁分散片制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，为临床一种常见病、多发病。中医学无此病名根据临床表现、性质、部位归属于中医“胃脘痛”、“吐酸”、“嘈杂”之范畴，由于溃疡形成原因复杂，复发因素较多，成为当今医学研究的热点。胃痛宁片就是在治疗胃、十二指肠溃疡，胃炎等效果比较好的中成药。但在实际使用过程中，不难发现，由于受其剂型的限制，片剂溶出度较慢，甚至会影响其生物利用度；片剂不便于儿童及昏迷患者吞服等缺点。影响药物的疗效，延误病情。
发明内容
本发明目的在于，提供一种胃痛宁分散片制剂及其制备方法。本发明将胃痛宁片改剂制成胃痛宁分散片，在提高药物的生物利用度的同时，还具有服用方便、吸收快和不良反应小等优点，可以解决现有技术存在的问题并增加一种胃痛宁的新剂型。
本发明的技术方案。胃痛宁分散片，以制取1000片计，它是按下述重量配比的原料再加入辅料制备而成，原料为蒲公英提取物 300g氢氧化铝300g甘草干浸膏210g天仙子浸膏 25g龙胆粉155g小茴香油4ml辅料为低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、硫酸钙二水物、乙醇。
上述的胃痛宁分散片，辅料用量为低取代羟丙基纤维素55～65g、微晶纤维素190～210g、微粉硅胶8～11g、硫酸钙二水物85～105g。
上述胃痛宁分散片的制备方法为，具体步骤包括a、制备蒲公英提取物，取蒲公英，用水冷浸两次，每次24小时，滤过，合并滤液，加饱和石灰水，调PH值至11-12，静置12-24小时，收集沉淀物，60℃干燥，即得；b、制备甘草干浸膏，取甘草药材，润透，切片，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，放置过夜使沉淀。取上清液浓缩至稠膏状，80℃下干燥，粉碎，过筛，即得；c、制备天仙子浸膏，取天仙子粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗滤法，用70％乙醇作溶剂，渗滤后，测定其含量，浓缩至每100g浸膏含莫著碱为0.27-0.33g；d、制备小茴香油，取小茴香，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，即得；e、取蒲公英提取物300g、氢氧化铝300g、甘草干浸膏210g、天仙子浸膏25g和龙胆粉155g混匀，加入低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硫酸钙，充分混匀，加入3/4量的低取代羟丙基纤维素、3/4量的微晶纤维素以及3/4量的硫酸钙，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目颗粒，在60～70℃温度下沸腾干燥，用24～28目筛整粒，再喷入用适量乙醇稀释的小茴香油，混匀，再加入剩余量的低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硫酸钙，以及微粉硅胶和适量硬脂酸镁，充分混匀，整粒，用φ9.5-10的浅凹冲压片，或包薄膜衣，包装，即得胃痛宁分散片。
与现有技术相比本发明是在原胃痛宁片的基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的新剂型及制备方法。本发明将胃痛宁片制成分散片，提高了生物利用度，吸收快，达到患处后迅速崩<p>本发明的应用，其特征是所述苹果多酚在药物和/或保健品中的质量百分比含量为50％至80％。
本发明的应用，所述“药物和/或保健品”的含义是，苹果多酚可以用于制备药物，也可以用于制备保健品；苹果多酚制备的制剂，可以作为药物使用，也可以作为保健品使用。
由于苹果多酚提取自普通食用水果苹果，没有毒，因此可以应用于保健品。
本发明的应用，所述保健品包括保健食品，也包括保健药品。
本发明的效果选用昆明雌性二级小鼠，体重18-22g，随机分为四组。选用含量95％苹果多酚(其中苹果原花青素＞60％)。
按苹果多酚的人体一般的推荐使用量(2400mg/60kg/d)，设计分高、中、低三个剂量组(三组按比例分别相当于人体推荐量的1倍、2倍、5倍)，每组10只。采用药物水溶液灌胃给药，每日一次。对照组灌蒸馏水。20天后测定各项免疫指标。
结果1、对小鼠迟发型变态反应(DTH)的影响表1 对小鼠迟发型变态反应(DTH)的影响
2、对正常小鼠免疫器官(胸腺)指数的影响表2 对正常小鼠免疫器官(胸腺)指数的影响实验例2填充剂的筛选在实验例1中，虽然在采用优质的崩解剂后，其崩解时间符合规定，但由于原处方中多为药物提取物或干浸膏粉，但中药提取物一般粘性较大，吸潮性较强，而低取代羟丙基纤维素(L-HPC)具有较强的吸湿性，与药物混合后，经长时间放置会使浸膏粉吸潮性增强，粘性增加而使片剂难崩解，影响药物在人体内的溶出，降低其生物利用度。因此应选择一种填充剂以降低药材提取物及浸膏粉的吸潮性，便于制粒及降低崩解剂的用量。实验以L-HPC和MCC联用作为崩解剂，为充分考察填充剂对处方的影响，在该实验中，降低崩解剂用量，以处方成分与辅料按一定的比例加入不同种类相同量的填充剂，经制粒、压片，以崩解时间为考察指标，实验结果见表3
表3填充剂的选择
实验结果表明，硫酸钙在与处方成分混匀，制粒压片后，其崩解时间最短，对片剂的硬度，片重差异等影响较小。
实验例3 其它附加剂的选择在制粒压片时，为改善颗粒的流动性，可考虑加入助流剂。经过预实验，得出采用微粉硅胶作为助流剂，不仅可有效的改善颗粒的流动性，同时硅胶表面的硅醇基，使其具有强极性和亲水性，有利于水分的透入，有助于片剂的崩解。在处方与辅料比例恒定的情况下，将药物提取物及浸膏粉直接加入等量的上述崩解剂(低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素)和不同比例的微粉硅胶，制粒，压片，以可压性作为考察指标，实验结果见表4表4微粉硅胶的用量
实验结果可见，采用总量的0.8％与1.0％的微粉硅胶，得到的颗粒可压性均较好。由于使用微粉硅胶达总量的0.8％时，其可压性较好，因此以加入总量0.8％的微粉硅胶为佳。
由于本品分散于水中后，即形成粘稠状混悬液，故不用再加助悬剂。
实验例4 辅料用量的配比筛选实验方法确定辅料的种类之后，为了保证分散片的质量，并使其质量更为优良，对各种辅料的用量及配比进行筛选。经过多次预实验，采用辅料内加外加相结合的方法，其比例为，内加∶外加＝3∶1，选用湿法制粒，制成24-30目颗粒，用24-28目的筛网整粒，以总量0.8％的微粉硅胶为助流剂，适量的硫酸钙(CaSO4·2H2O)为填充剂，以崩解时间(s)为指标，选择微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)做联合崩解剂，以所占药粉的百分比为影响因素，进行正交试验设计。因素水平表见表5，结果见表6，方差分析见表7表5分散片处方中崩解集优选因素水平表
表6正交实验结果
表7方差分析表
分析结果表明，A、B两因素的影响顺序为A＞B，即影响分散片的崩解时间的主要影响因素为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)的加入，最佳提取工艺为A2B3，即使用药粉量6％的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)与药粉量20％的微晶纤维素(MCC)联用，以内外加法3∶1，湿法制粒，制成24-30目颗粒，用24-28目的筛网整粒，以总量0.8％的微粉硅胶为助流剂，适量的硫酸钙(CaSO4·2H2O)为填充剂进行制备。
方法同上，以优选出来的崩解剂加入制粒，考察填充剂硫酸钙(CaSO4·2H2O)的用量对分散片可压性的影响。为排除一些人为主观上的影响，同时考虑到颗粒流动性、颗粒的粒度、片子的外观、片重差异、硬度等都是影响片剂可压性的因素或片剂的可压性对整个片剂质量的影响，故我们拟订了一份可压性的指标评价细则可压性好休止角α＜45°；颗粒粒度20-60目重量百分比＞70％；片子外观完整、光洁；片重差异符合《中国药典》2005年版一部规定；片子硬度＞5Kg。
可压性较好休止角45°＜α＜50°；颗粒粒度20-60目重量百分比60％～70％；片子外观完整、光洁；片重差异符合《中国药典》2005年版一部规定；片子硬度4Kg～5Kg。
可压性一般休止角50°＜α＜55°；颗粒粒度20-60目重量百分比50％～60％；片子外观完整、但光洁度差；片重差异符合《中国药典》2005年版一部规定；片子硬度3Kg～4Kg。
可压性较差休止角55°＜α＜60°；颗粒粒度20-60目重量百分比40％～50％；片子外观不够完整；片重差异较大；片子硬度＜3Kg。
可压性差休止角α＞60°；颗粒粒度20-60目重量百分比＜40％；片子外观不够完整；片重差异大；片子硬度＜3Kg。
实验结果见表8表8填充剂硫酸钙用量的筛选
根据可压性指标的评价，可看出总量的8％、12％的硫酸钙(CaSO4·2H2O)均能使分散片的可压性达到较好的标准，符合分散片的规定，考虑经济成本问题，选用总量8％的硫酸钙(CaSO4·2H2O)来进行填充，由于硫酸钙二水物在高温下会失去其结晶水，而导致其在遇水后发生硬结，所以在进行干燥时应控制其温度在70℃以下。
实验例5成型工艺研究经过大量预实验的结果整理，本申请人发现，该分散片采用湿颗粒法制片，得到的分散片质量好、崩解快，且工艺稳定。
1.粘合剂的筛选取蒲公英提取物300g，氢氧化铝300g，甘草干浸膏210g，天仙子浸膏25g，龙胆粉155g混匀，加入优选的处方配比辅料，充分混匀，分别用不同浓度的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目颗粒，在60～70℃温度下沸腾干燥，用24～28目筛整粒，再喷入用适量乙醇稀释的小茴香油，混匀，再加入上述优选的处方配比辅料(其中内外加按3∶1的比例加入)，充分混匀，整粒，压片，测定崩解时间，结果见表9表9粘合剂的筛选
结果表明，90％的乙醇溶液制粒最佳。
2.崩解剂内外加法比例筛选在对湿法制粒中崩解剂的不同加入方法进行考察时发现，采用辅料内外加法得到的分散片，其崩解迅速、溶出完全。由于内外加时的处方辅料配比对分散片的崩解有影响，本申请人通过大量实验考察了内外加时处方辅料的最佳配比，具体实施方案为取蒲公英提取物300g，氢氧化铝300g，甘草干浸膏210g，<p>表2杀虫活性初筛测试结果
X为先导化合物(商品名称为S-1812)其结构式为
杀虫活性在90％以上的化合物II、V、VI、VII，X进入下一阶段复筛试验。
对化合物II、V、VI、VII，X杀虫活性进行复筛试验，试验的害虫为粘虫、小菜蛾不施药为空白对照，对照药物为高效氯氰，施药一天和两天后，按害虫死亡比例计算杀虫活性，测试结果见表3及表4所示。
表3杀虫活性复筛测试结果(对粘虫)
外量化指标是溶出度，在满足《中国药典》规定的3分钟崩解时限要求的基础上，应对其溶出度进行考察和控制，保证药物体内体外性能的一致性。
照《中国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法项下第一法进行测定，溶解介质选用新鲜去空气的蒸馏水，并与普通胃痛宁片进行比较，以溶出百分率为指标，结果见表12表12胃痛宁分散片和普通胃痛宁片溶出度的比较
结果表明，分散片的溶出度优于普通片剂。
实验例7根据优选的最佳辅料用量及配比和最优的湿法内外加法进行制备，分别制备三批胃痛宁分散片，考察其工艺的稳定性。
根据分散片的制备方法重复制备三批胃痛宁分散片，按照《中国药典》2005年版二部片剂项下分散片相应的质量要求测定其崩解度，结果见表13表13三批胃痛宁分散片各项下比较
可见，该工艺稳定可行，所得分散片符合《中国药典》2005年版二部规定。
本申请人在研制过程中发现崩解剂种类的选择及用量，溶胀剂种类的选择及用量，以及其他辅料的选择及用量，颗粒粒度的大小，辅料加入方法的选择(内加、外加、内外加)，薄膜包衣技术等均会直接影响本产品的质量，例如崩解剂的种类及用量，根据药物自身的性质选择合适的优质崩解剂，否则很难达到崩解要求，同时还应注意各种崩解剂的优势，找寻不同崩解剂联用的适宜比例，并采用合适的加入方法，最大限度的提高分散片的崩解度。本申请人通过实验发现本产品采用崩解剂联用较单独使用一种崩解剂，其崩解的时间可大大提高；而相同2种崩解剂联用时，其配比不同对崩解时间也有较为显著的影响。本申请人通过对崩解剂筛选的研究实验发现采用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)与微晶纤维素(MCC)联用，并调整比例使其崩解时间最快，符合《中国药典》2005年版二部要求。本申请人通过大量的实验研究选用了辅料内外加法的湿法制粒压片包衣技术，其中内加时加入药粉量4.5％的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、药粉量15％的微晶纤维素(MCC)作为崩解剂，以及总量6％的硫酸钙(CaSO4·2H2O)作为填充剂，充分混匀，用90％的乙醇溶液制粒，经整粒，用切割刀切制成24～30目颗粒，在60～70℃温度下沸腾干燥，用24～28目筛整粒，再喷入用适量乙醇稀释的小茴香油，混匀；外加时所则加入药粉量的1.5％的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，药粉量5％的微晶纤维素(MCC)，总量2％的硫酸钙(CaSO4·2H2O)，以及总量0.8％的微粉硅胶，充分混匀，整粒，压片，包薄膜衣，即得。
具体实施例方式
本发明的实施例。胃痛宁分散片，按照下述重量配比的原料制备，原料药蒲公英提取物 300g氢氧化铝 300g甘草干浸膏 210g天仙子浸膏25g龙胆粉 155g小茴香油 4ml辅料和辅料用量为低取代羟丙基纤维素60g、微晶纤维素200g、微粉硅胶10g、硫酸钙二水物100g。
将以上原料、辅料按湿法制粒工艺中的内外加法制备成胃痛宁分散片。
制备步骤
a.蒲公英提取物的制备，取蒲公英一定量，用水冷浸两次，每次24小时，滤过，合并滤液，加饱和石灰水，调PH值至11-12，静置12-24小时，收集沉淀物，60℃干燥，即得。
b.甘草干浸膏的制备，取甘草药材，润透，切片，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，放置过夜使沉淀；取上清液浓缩至稠膏状，80℃下干燥，粉碎，过筛，即得。
c.天仙子浸膏的制备，取天仙子粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗滤法(《中国药典》2005年版一部附录IO)，用70％乙醇作溶剂，渗滤后，测定其含量，浓缩至每100g浸膏含莫著碱为0.27-0.33g。
d.小茴香油的提取，取小茴香，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，即得。
e.按给定的重量组份配比取原料，按下述步骤制备胃痛宁分散片取蒲公英提取物300g，氢氧化铝300g，甘草干浸膏210g，天仙子浸膏25g，龙胆粉155g混匀，加入3/4量的低取代羟丙基纤维素、3/4量的微晶纤维素以及3/4量的硫酸钙，充分混匀，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目颗粒，在60～70℃温度下沸腾干燥，用24～28目筛整粒，再喷入用适量乙醇稀释的小茴香油，混匀，再加入剩余量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)和硫酸钙(CaSO4·2H2O)，以及10g的微粉硅胶和适量硬脂酸镁，充分混匀，整粒，用φ9.5-10的浅凹冲压片，得到1000片胃痛宁分散片，或包薄膜衣，包装，即得。口服，一次3片，一日2～3次。
权利要求
1.一种胃痛宁分散片，其特征在于，以制取1000片计，它是按下述重量配比的原料再加入辅料制备而成，原料为蒲公英提取物 300g 氢氧化铝300g甘草干浸膏210g 天仙子浸膏 25g龙胆粉155g 小茴香油4ml辅料为低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、硫酸钙二水物、乙醇。
2.根据权利要求1所述的胃痛宁分散片，其特征在于，辅料用量为低取代羟丙基纤维素55～65g、微晶纤维素190～210g、微粉硅胶8～11g、硫酸钙二水物85～105g。
3.如权利要求1或2所述的胃痛宁分散片的制备方法，其特征在于，具体步骤包括a、制备蒲公英提取物，取蒲公英，用水冷浸两次，每次24小时，滤过，合并滤液，加饱和石灰水，调PH值至11-12，静置12-24小时，收集沉淀物，60℃干燥，即得；b、制备甘草干浸膏，取甘草药材，润透，切片，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，放置过夜使沉淀，取上清液浓缩至稠膏状，80℃下干燥，粉碎，过筛，即得；c、制备天仙子浸膏，取天仙子粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗滤法，用70％乙醇作溶剂，渗滤后，测定其含量，浓缩至每100g浸膏含莫著碱为0.27-0.33g；d、制备小茴香油，取小茴香，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，即得；e、取蒲公英提取物300g、氢氧化铝300g、甘草干浸膏210g、天仙子浸膏25g和龙胆粉155g混匀，加入低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硫酸钙，充分混匀，加入3/4量的低取代羟丙基纤维素、3/4量的微晶纤维素以及3/4量的硫酸钙，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目颗粒，在60～70℃温度下沸腾干燥，用24～28目筛整粒，再喷入用适量乙醇稀释的小茴香油，混匀，再加入剩余量的低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硫酸钙，以及微粉硅胶，充分混匀，整粒，用φ9.5-10的浅凹冲压片，或包薄膜衣，包装，即得胃痛宁分散片。
全文摘要
本发明公开了一种胃痛宁分散片制剂及其制备方法。该药物以蒲公英提取物、氢氧化铝、甘草干浸膏、天仙子浸膏、龙胆粉和小茴香油为原料加适当辅料制成。本发明是在原胃痛宁片的基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的新剂型及制备方法。本发明的分散片在兼具口服片剂和口服液体制剂优点的同时，还具备稳定性好、便于携带、服用方便等优点，使胃痛宁作为一个解决胃部疼痛的药物来发挥其疗效达到一个更快、更高效的作用。同时作为分散片该药物可吞服、咀嚼，也可置于水中分散后单独服用，尤其适合老人、幼儿和吞服固体困难的患者使用，扩大了药物的使用面。
文档编号A61P1/00GK1861147SQ200610050990
公开日2006年11月15日 申请日期2006年3月29日 优先权日2006年3月29日
发明者姜伟 申请人:贵州百灵企业集团制药有限公司