专利名称：用于治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和输卵管梗阻的方法
技术领域：
本发明是申请日为2000年9月20日的中国专利申请00813196.1的分案申请，原申请的发明名称为“用于治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和输卵管梗阻的方法”。
发明的技术领域子宫内膜异位症是妇科患者诊断中最常见的病理之一。例如，在英国和美国具有妇科症状的10％至25％的妇女患有此病。通常通过对盆腔器官的出血或纤维变性病灶的腹腔镜观察进行临床诊断。异位的子宫内膜组织随着卵巢激素发生周期性变化。来自于子宫内膜沉积的周期性出血有助于局部的炎症性反应。子宫内膜异位症通常发生于育龄妇女，发病率至少为1％(参见Shaw，R.W.(1993)，子宫内膜异位症图集(An Atlas ofEndometriosis，The Parthenon Publishing Group)。
子宫内膜异位症通常分为子宫内子宫内膜异位(子宫腺肌病)、子宫外子宫内膜异位和生殖器官外子宫内膜异位。
慢性骨盆疼痛可以与子宫内膜异位症关联发生，或者以一种独立的疾病发生。
输卵管梗阻(FTO)是一种较常见的疾病，可以达到输卵管不孕症情况的20％(参见Winfield，A.C.等，子宫输卵管造影术中明显的角闭塞通过胰升糖素反转(Apparent cornual occlusion inhysterosalpingographyReversal by glucagon)，美国X线学杂志(AJRAm J Roentgenol)1982；139525-527)。
背景资料和现有技术Sampson提出月经的反流和随后的子宫内膜组织在腹膜面的植入导致子宫内膜异位症[Sampson，J.A.(1927)，子宫内膜组织的月经播散进入腹膜腔所致腹膜的子宫内膜异位症(Peritoneal endometriosis due tomenstrual dissemination of the endometrial tissue into theperitoneal cavitiy).美国妇产科学杂志(Am.J.Obstet.Gyneol.)，14，422]。
子宫内膜异位症的发病机理可以与几种病原学因素有关Dmowski等提出遗传和免疫因素导致子宫内膜异位症[Dmowski，W.P.，Steele，R.W.和Baker，G.F.(1981)，子宫内膜异位症中的细胞免疫缺陷(Deficient cellular immunity in endometriosis)，美国妇产科学杂志(Am.J.Obstet.Gyneol.)，141，377]。
血管和淋巴管的远位栓塞已经证明和解释了腹膜腔外例如皮肤、肺和肾的子宫内膜异位症的(罕见)发现。
米勒管上排列的细胞产生于原始细胞，它们分化为腹膜细胞和位于卵巢表面的细胞。有人提出这些成熟细胞经历去分化(de-differentiation)返回它们的原始起源并然后转化为子宫内膜细胞[Levander，G.(1941)，通过诱导的骨生成(Bone formation byinduction)，An.experimental study.Arch.Klin.Chir.，202，497]。
有人报道痛经、急性或慢性骨盆疼痛、性交疼痛和不孕症是最常见的临床症状。
FTO代表来源于雌激素敏感性疾病的初步的内部闭塞或外部压迫的基础的病理学的一组异种组，例如子宫内膜异位、子宫腺肌病、输卵管子宫内膜异位和肌瘤。除了腹腔镜外，也常通过子宫输卵管造影术来诊断FTO。
治疗的首选包括腹腔镜下去除子宫内膜损害。这一步骤后可以用达那唑或LHRH激动剂治疗(6个月)。接受达那唑治疗的妇女可能会遭受胃肠道和肝脏疾病以及严重的产生雄性特征的副作用。
还有人从理论的观点提出应用通过给予LHRH拮抗剂的立即抑制治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤，以缩短治疗时间和加快改善自觉症状[Th.Reissmann等，人体生殖杂志(Human Reprodution)，第10卷，第8期，第1974-1981页，(1995)]。
而且，Hodgen在美国专利5,658,884中讲授了一种通过减少雌激素供应治疗性腺依赖性疾病的方案，该方案是通过以一种有效抑制子宫内膜组织增生而基本上不停止内源性雌激素产生的剂量，长期给予GnRH拮抗剂6个月或更长时间。为了此目的，Hodgen讲授了这样一种方案或GnRH拮抗剂的剂量，以获得24小时血清雌二醇的水平在大约25至50pg/ml范围内，优选大约35至45pg/ml。但是，Hodgen没有描述雌二醇血清水平在50至75pg/ml之间波动。而且，Hodgen在美国专利5,658,884中仅仅讲授了一种连续的长期治疗(以每日或周期性为基础，后者的含意是每周或每月给药)，没有讲授仅仅4至12周的短期诱导治疗。而且，Hodgen没有描述在治疗子宫内膜异位症中包含了GnRH拮抗剂的任何结合疗法。此治疗仅仅描述于猴子上，而且还包括为提供30至50pg/ml的24小时平均血清雌二醇水平所进行的昂贵和重复的孕酮攻击实验。
LHRH-竞争疗法突然发挥作用的结果是在某些天可能发生症状加剧。需要随后的延长治疗以避免子宫内膜组织再增生、激素戒断症状以及骨骼脱矿质的发生。
因此，有效的药物疗法应当立即减少腹腔镜外科手术后存在的残留子宫外的子宫内膜组织。治疗时间应当仅仅为4至12周，没有任何主要的激素戒断症状出现或卵巢囊肿形成。
LHRH拮抗剂产生立即开始的激素抑制，并因此在短时间内良性妇科肿瘤、例如子宫纤维瘤减少[人体生殖杂志(HumanReprodution)1998，13]。
本发明目的本发明涉及子宫内膜组织子宫外增生的药物治疗的改进，即对具有子宫内膜异位症临床症状的患者给予LHRH拮抗剂，其改进由下列组成立即减少异位的子宫内膜组织立即停止症状例如严重的疼痛、慢性骨盆疼痛和痛经防止疾病的任何进展避免出现激素戒断症状预防卵巢囊肿形成、骨骼脱矿质以及胃肠道或肝脏疾病本发明的药物疗法可以在卵泡期的早期至中期开始，优选在周期的第1至3天。在治疗期间，雌二醇的血清浓度水平保持在35至80pg/ml之间，优选大约45至75pg/ml之间，特别优选大约50至75pg/ml之间。LHRH拮抗剂仅仅给予4至12周(短期诱导治疗)，可通过每日、每周或者通过每月给药。按照本发明，在短期诱导治疗之后，给予避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮之外的雄激素或它们的任意组合。
本发明概述在使用LHRH拮抗剂治疗子宫外子宫内膜组织中，治疗在月经周期的第1至3天开始。在开始LHRH拮抗剂治疗之前，通过腹腔镜进行诊断。
在严重疼痛的情况下，可以先不进行腹腔镜检查而开始LHRH拮抗剂治疗。
治疗将继续直至临床症状消失并且看不到子宫内膜增生为止。由于立即开始的促性腺激素LH和FSH以及性甾族化合物雌二醇和孕酮的抑制，没有发生子宫内膜的进一步增生。在4至12周的治疗中，良性肿瘤或其它的性甾族化合物依赖性损害像子宫内膜异位有所减少。由于不是突然发挥作用，因此没有形成卵巢囊肿。
而且，当雌二醇的值保持在早卵泡期的35至80pg/ml、优选大约45至75pg/ml、特别优选约50至75pg/ml的范围之间，并且没有进一步增加或减少时，没有看到激素戒断症状。不需要滴定LHRH拮抗剂的剂量，例如通过进行昂贵的孕酮攻击实验。
治疗子宫内膜组织子宫外增生的方法，按照本发明其改进包括立即减少异位的子宫内膜组织防止疾病的任何进展避免出现激素戒断症状预防卵巢囊肿形成、骨骼脱矿质以及胃肠道或肝脏疾病在周期的第1至3天开始药物治疗，并且通过给予LHRH拮抗剂使雌二醇的水平在整个治疗时间内保持在早卵泡期的数值，其中拮抗剂优选西曲瑞克、teverelix、加尼瑞克、antide或abarelix。此拮抗剂还可以是1999年3月11日申请的德国专利申请说明书第19911 771.3中所述的LHRH拮抗剂D-63153(Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2)。
可以以3至10mg/周的周剂量给予LHRH拮抗剂4至12周，或者以0.25至0.5mg/日的日剂量给予LHRH拮抗剂4至12周。
还可以以12至40mg/月的月剂量给予LHRH拮抗剂4至12周。
在一个重复的治疗中，LHRH拮抗剂可以给予4至12周，并且此治疗一年重复2或3次，因此在短期诱导治疗之后不能直接接着一个重复治疗。通常在短期诱导治疗结束后和重复治疗开始前，有几周或几个月的一段时间，在此期间不给予LHRH拮抗剂。
为了证明在调整的LHRH-拮抗剂治疗下保持低的雌二醇分泌以使治疗性抑制出现但没有戒断症状的可行性，对被证实具有子宫内膜异位的9名患者，用3mg西曲瑞克醋酸盐皮下每周给药持续8周进行治疗。患者的依从性极好，从而避免了任何潮热或其他的戒断症状，并且通过第二次腹腔镜检查证实疾病没有任何发展，平均雌二醇血清浓度在37pg/ml至64pg/ml之间、优选45-75pg/ml之间、特别优选大约50-75pg/ml之间波动。组织学活检显示在治疗结束时，没有子宫内膜增生。没有发现卵巢囊肿形成。
图1显示了从接受3mg周剂量西曲瑞克(LHRH拮抗剂)治疗8周的子宫内膜异位症患者中获得的达到早卵泡期数值(35pg/ml至80pg/ml、优选45-75pg/ml、特别优选大约50-75pg/ml)的连续的雌二醇水平抑制。在治疗结束时，获得了即时的和连续的雌二醇水平抑制，没有任何雌二醇戒断症状的迹象和子宫内膜增生。
图2显示了分别以每周一次1mg和3mg的周剂量给予西曲瑞克后的雌二醇的血清水平。雌二醇的血清水平在大约35pg/ml至80pg/ml之间，优选在大约45-75pg/ml之间，特别优选在大约50-75pg/ml之间。
具有独特症状疼痛的子宫内膜异位症患者正患有一种慢性疾病。治愈疗法意义上的外科方法以及抑制患者性甾族化合物分泌的药物治疗通常只能带来暂时的改善。不适的复发率是非常高的，在结束治疗5年内大约为70％(Schweppe，1999)。
同时，根本的外科疗法以及雌激素分泌的抑制带来了相当大的副作用。带有两侧附件切除的子宫切除术意义上的根本外科疗法对于年轻、绝经前期的妇女是不适宜的疗法。雌激素的慢性缺乏将导致下列自主(vegetative)症状潮热、出汗、阴道干燥、感觉抑郁以及患骨质疏松症的危险。由于产生雄性特征的作用，用合成甾族化合物达那唑的替代疗法可以引起男性化症状。
对具有症状疼痛的子宫内膜异位症患者的药物治疗目的是获得没有副作用、特别是避免了雌激素抑制的消极作用，而且在治疗结束后长时间持续有效的治疗。这种LHRH拮抗剂作用的特殊的药理模式为子宫内膜异位症的治疗提供了新的可能性。
以适当剂量例如3mg Cetrotide皮下/每周、每周给予LHRH拮抗剂，持续8周，可以导致雌激素分泌控制的抑制，以致于得到的血清浓度在大约35pg/ml至80pg/ml之间，优选约45-75pg/ml，特别优选约50-75pg/ml。在此血清浓度范围内，没有出现自主性症状。还可以避免骨质疏松症的发展。在此疾病的所有阶段(rAFS I-IV)，症状性疼痛均将有效地抑制。在rAFS I-II阶段，可以注意到植入面积减少意义上的疾病的临床消退(Felberbaum等，2000)。
在本发明的一个优选实施例中，进行此治疗8至12周后，除非希望妊娠，患者可以服用避孕药，优选口服避孕药，更优选具有促孕激素成分的口服避孕药。在这些联合中，必须提到利奈孕酮2mg和0.04mg炔雌醇或者利奈孕酮2.5mg和0.05mg炔雌醇(例如Yermonil、Lyn-ratiopharm-Sequenz)的联合。
在单独使用LHRH拮抗剂或联合使用甾族抗风湿剂和/或止痛剂短期诱导治疗之后，还可以使用除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素、例如达那唑进行联合治疗。适宜的雄激素的实例为halotestinTM(氟甲睾酮)。
用避孕药、优选口服避孕药、优选其中含有促孕激素进行的治疗应当个体化地持续直到出现典型的疼痛感觉。由于这种避孕药、优选口服避孕药的促孕激素成分的作用，在此阶段，患者将会有比较少的月经出血。而且，为了克服特别严重的月经前和月经期间的疼痛感觉，在此阶段，可以给予带有适宜的非甾族抗风湿性药物例如双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、oxicam衍生物或阿斯匹林的伴随药物。还可以给予止痛剂例如flupirtinmaleat(Katadolon)。
如果在用促孕激素避孕药、优选口服避孕药治疗期间还出现进一步的疼痛症状，可以重复如上所述的用适当剂量的LHRH拮抗剂的每日、每周或每月的治疗。关于相应的治疗选择的详细资料在下面给出。如果患者完全没有疼痛，治疗可以变为促孕激素避孕药、优选口服避孕药与作为伴随药物的适宜的非甾族抗风湿剂或止痛剂联合给药。
这种间断给予LHRH拮抗剂的疗法带来了新的并且富有创新的不受限制的治疗，并且没有副作用，而且这种治疗明显地降低了患者的治疗费用。
适宜于治疗的药物制剂适宜于治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和输卵管梗阻(FTO)的LHRH拮抗剂的药物制剂可以例如是a)浓度为1mg/1ml或更低的醋酸盐制剂，其中粉末可以溶于注射用水(Wfl)或葡糖酸(GA)中；b)浓度为1.5mg/1ml至5.0mg/1ml、优选2.5mg/1ml的醋酸盐制剂，其中粉末可以溶于注射用水(Wfl)或葡糖酸(GA)中；c)浓度为10mg/1ml至30mg/1ml、优选15mg/1ml的醋酸盐制剂，其中冻干粉末可以溶于葡糖酸(GA)或注射用水(Wfl)中。
按照本发明的一个方面，在治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和/或输卵管梗阻(FTO)的方法中，提供的改进在于以短期诱导治疗的形式给予需要此治疗的患者LHRH拮抗剂大约4至12周，然后停止给予此LHRH拮抗剂。
短期诱导治疗的时间为大约4至12周的含意是治疗时间在大约28至大约84天之间，或从大约1个月至大约3个月。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其中给予LHRH拮抗剂使雌激素的血清浓度水平在大约35pg/ml至80pg/ml之间，优选大约45-75pg/ml，特别优选大约50-75pg/ml。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予避孕药，优选口服避孕药。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予一种非甾族抗风湿剂。
按照本发明的另一个方面，如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予止痛剂。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予除17-α-烷基取代的睾酮之外的雄激素。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，联合或单独给予一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于在卵泡期的早期至中期开始给予LHRH拮抗剂，优选在周期的第1至3天。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于LHRH拮抗剂选自西曲瑞克、teverelix、加尼瑞克、antide、abarelix和D-63153。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的改进的方法，其特征在于在短期诱导治疗4至12周的期间中，以3至10mmg/周的周剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进其特征在于在短期诱导治疗4至12周的期间中，以0.25至0.5mg/日的日剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于在短期诱导治疗4至12周的期间中，以12至40mg/月的月剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一个方面，在如上所述的方法中，提供了改进，其特征在于给予LHRH拮抗剂用于诱导治疗4至12周，并且此治疗一年重复2或3次。
按照本发明的进一步的一个方面，提供了用于治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和/或输卵管梗阻(FTO)的药物组合物，它含有LHRH拮抗剂和任选的一种或多种选自避孕药优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的成分，以及任选的药学上可接受的赋形剂，由此，在短期诱导治疗大约4至12周中给予需要的患者LH-RH拮抗剂，然后停止给予此LH-RH拮抗剂，并且任选地一起或单独地给予患者一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的成分。
适宜的赋形剂和剂型例如由K.H.Bauer、K.H.Fr mming和C.F hrer，描述于Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie，第6版，Stuttgart 1999，第163-186页(赋形剂)和第227-386页(剂型)中，包括引证于那里的参考文献。
LH-RH拮抗剂可以例如经皮下(s.c.)、肌肉内(i.m.)或吸入给药。选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的成分可以以本领域中已知的方式给药(参见例如德国、欧洲或美国药典)，优选口服或吸入。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中给予LHRH拮抗剂使雌激素的血清浓度水平在大约35pg/ml至80pg/ml之间，优选大约45-75pg/ml，特别优选大约50-75pg/ml。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予避孕药，优选口服避孕药。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予非甾族抗风湿剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予止痛剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，联合或单独给予一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中在卵泡期的早期至中期开始给予LHRH拮抗剂，优选在周期的第1至3天。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中LHRH拮抗剂选自西曲瑞克、teverelix、加尼瑞克、antide、abarelix和D-63153。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以3至10mg/周的周剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以0.25至0.5mg/日的日剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以12至40mg/月的月剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中给予LHRH拮抗剂用于诱导治疗4至12周，并且此治疗一年重复2或3次。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的药物组合物，其中一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂呈相同的或各自的剂型。
按照本发明的另一方面，提供了LH-RH拮抗剂用于制备治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和/或输卵管梗阻(FTO)的药物的用途，其中以短期诱导治疗大约4至12周的形式给予需要此治疗的患者LHRH拮抗剂，然后停止给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中给予LHRH拮抗剂使雌激素的血清浓度水平在大约35pg/ml至大约80pg/ml之间，优选大约45-75pg/ml，特别优选大约50-75pg/ml。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予避孕药，优选口服避孕药。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予非甾族抗风湿剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予止痛剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予除17-α-烷基取代的睾酮的外的雄激素。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，联合或单独给予一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中在卵泡期的早期至中期开始给予LHRH拮抗剂，优选在周期的第1至3天。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中LHRH拮抗剂选自西曲瑞克、teverelix、加尼瑞克、antide、abarelix和D-63153。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以3至10mg/周的周剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以0.25至0.5mg/日的日剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以12至40mg/月的月剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂的用途，其中给予LHRH拮抗剂用于诱导治疗4至12周，并且此治疗一年重复2或3次。
按照本发明的另一方面，提供了LH-RH拮抗剂和一种或多种选自一种避孕药优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂用于制备治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和/或输卵管梗阻(FTO)的药物的用途，其中以短期诱导治疗的形式给予需要此治疗的患者LHRH拮抗剂大约4至12周，然后停止给予此LHRH拮抗剂，并且将一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂一同或单独患者。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中给予LHRH拮抗剂使雌激素的血清浓度水平在大约35pg/ml至大约80pg/ml之间，优选约45-75pg/ml，特别优选大约50-75pg/ml。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予避孕药，优选口服避孕药。
按照本发明的另一方面，提供了一种如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予非甾族抗风湿剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予止痛剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，给予除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中用LHRH拮抗剂短期诱导治疗之后，联合或单独给予一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17-α-烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中在卵泡期的早期至中期开始给予LHRH拮抗剂，优选在周期的第1至3天。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中LHRH拮抗剂选自西曲瑞克、teverelix、加尼瑞克、antide、abarelix和D-63153。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以3至10mg/周的周剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以0.25至0.5mg/日的日剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中在短期诱导治疗4至12周的期间中，以12至40mg/月的月剂量给予LHRH拮抗剂。
按照本发明的另一方面，提供了如上所述的LH-RH拮抗剂和一种或多种活性剂的用途，其中给予LHRH拮抗剂用于短期诱导治疗4至12周，并且此治疗一年重复2或3次。
权利要求
1.LHRH拮抗剂西曲瑞克用于制备治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和/或输卵管梗阻的药物的用途，其中的药物为提供用于以下短期诱导治疗期的西曲瑞克的量的形式(a)4-12周，(b)28-84天，或(c)1-3个月，其特征在于西曲瑞克以日剂量，周剂量或月剂量提供。
2.权利要求1的用途，其中在不给予西曲瑞克的数周或数月的时间期间后重复所述的短期诱导治疗。
3.权利要求1的用途，其中以每周3-10mg的周剂量形式给予西曲瑞克。
4.权利要求1的用途，其中以每日0.25-0.5mg的日剂量形式给予西曲瑞克。
5.权利要求1的用途，其中以每月12-40mg的月剂量形式给予西曲瑞克。
6.权利要求1的用途，其中每年2或3次重复以下短期诱导治疗(a)4-12周，(b)28-84天，或(c)1-3个月。
7.用于治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和/或输卵管梗阻的药物组合物，其包含任选与药学上可接受的赋形剂混合的西曲瑞克，其特征在于药物组合物以用于如下短期诱导治疗期的量提供西曲瑞克(a)4-12周，(b)28-84天，或(c)1-3个月，其中，西曲瑞克以日剂量、周剂量或月剂量提供。
8.权利要求7的药物组合物，其中以每周3-10mg的周剂量形式给予西曲瑞克。
9.权利要求7的药物组合物，其中以每日0.25-0.5mg的日剂量形式给予西曲瑞克。
10.权利要求7的药物组合物，其中以每月12-40mg的月剂量形式给予西曲瑞克。
全文摘要
本发明提供了通过用LH－RH拮抗剂短期诱导治疗4至12周来治疗子宫内膜组织子宫外增生、慢性骨盆疼痛和输卵管梗阻的方法。按照本发明的另一方面，短期LH－RH治疗之后，联合或单独给予一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17－α－烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂。按照本发明进一步的方面，提供了含有LHRH拮抗剂和一种或多种选自避孕药、优选口服避孕药、非甾族抗风湿剂、止痛剂、除17－α－烷基取代的睾酮外的雄激素或它们的任意组合的活性剂的药物组合物。
文档编号A61P15/00GK101045155SQ200710078919
公开日2007年10月3日 申请日期2000年9月20日 优先权日1999年9月23日
发明者J·恩格尔, H·利瑟穆勒－温赞, R·费尔比尔保穆, K·狄德里啻, W·库皮克尔 申请人:赞塔里斯有限公司