一种含双氯芬酸的喷雾剂及其用途的制作方法

专利名称：：一种含双氯芬酸的喷雾剂及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种含双氯芬酸的喷雾剂及其用途。技术背景双氯芬酸(diclofenaesodium,又称双氯灭痛)是一种强效非甾体类消炎、镇痛药，作用比]引哚美辛强2.02.5倍，较乙酰水杨酸强2650倍，临床广泛应用于治疗各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊柱炎、各种手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热等。由于普通口服片剂对胃粘膜的刺激性较大，且半衰期短，仅l.11.8h，每日需服药3次，会给患者带来一系列的不良反应，研制出有良好作用又易被患者接受的双氯芬酸局部用药制剂具有重要的临床意义。局部使用双氯芬酸研究的较多，通常有搽剂、贴剂、乳膏，但大多是用于关节炎、运动损伤等治疗。对于皮肤感染和痔疮及痔疮术后引起的疼痛、还有肛门疼痛，由于口服药物难以达到病灶部位，很难发挥药物疗效，若大剂量使用则会引起严重的副反应。喷雾剂作为局部使用药，与溶液剂、擦剂、凝胶、霜剂相比，具有使用方便，不易污染，不会对患处产生刺激的优点。使用双氯芬酸喷雾剂，可以迅速发挥药物疗效，使药物在病灶部位迅速达到有效浓度，无需使用辅助涂药器械，快速、有效的发挥缓解疼痛的作用。申请号95112225.8公开了一种双氯芬酸钠喷雾剂，该喷雾剂是用于口腔及咽部炎症的治疗。其主要成分包含双氯芬酸钠、丙二醇、吐温-80、亚硫酸钠、薄荷油及蒸馏水，各成分的重量百分比为双氯芬酸钠0.5-2、丙二醇5-15、吐温-800-3、甘油0.1-0.8、亚硫酸钠O-O.1、蒸馏水80-90。申请号03123075.X公开了一种包含NSAID,特别是双氯芬酸的局部制剂，用于缓解与由疱疹病毒，尤其是单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒引起的感染有关的疼痛/炎症，该局部制剂为溶液、混悬液、凝胶、乳凝胶、乳膏、油膏、洗剂或透皮贴片。使用喷雾剂用于缓解泌尿及生殖系统由病毒和细菌感染引起的疼痛和痔疮及痔疮术后疼痛、肛门疼痛未见研究报导。在这些部位感染使用喷雾剂具有较其它剂型明显的优势，使用方便，不易污染患处，也不必使用辅助用药装置，避免剌激患处和防止感染传播。
发明内容本发明的目的在于提供了一种含双氯芬酸喷雾剂，所述喷雾剂由双氯芬酸和药剂学上的辅料组成，该喷雾剂中使用蛇床子挥发油和氮酮作为复合中药透皮吸收促进剂。本发明的另一目的在于提供该喷雾剂在制备缓解泌尿及生殖系统由病毒和细菌感染引起的疼痛和痔疮及痔疮术后引起的疼痛、肛门疼痛药物中的应用。本发明所述的喷雾剂由双氯芬酸和药剂学上的辅料组成。本发明所述的双氯芬酸可以为双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾中的一种，其溶于适当的溶剂体系中。本发明所述的喷雾剂中双氯芬酸的浓度为1.0-2.0%(w/v)，优选双氯芬酸的浓度为1.2%(w/v)本发明所述的喷雾剂包括中药透皮吸收促进剂蛇床子挥发油的浓度为0.5-2.0%(w/v),优选浓度为1.0%(w/v)。本发明所述的喷雾剂包括中药透皮吸收促进剂氮酮的浓度为1.0%(w/v)。本发明所述的喷雾剂还包括表面活性剂，所述的表面活性剂选自聚乙二醇，吐温-80，十二烷基硫酸钠，优选为吐温-80，十二垸基硫酸钠，表面活性剂的浓度为1.0-8.0%(w/v)o本发明所述的喷雾剂还包括保湿剂，所述的保湿剂选自丙二醇，甘油，聚乙二醇，浓度为0.1-4.0%(w/v)。本发明所述的喷雾剂还包括防腐剂，所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，浓度为0.1-1.0%(w/v)。本发明所述的喷雾剂还包括薄荷油，浓度为0.1-0.5%(w/v)，添加薄荷油以提高使用后的舒适度。本发明所述浓度单位(w/v)是指重量/体积比浓度，其对应的单位是(克/毫升)。本发明所述的喷雾剂除双氯芬酸和以上辅料外，其余为无菌蒸馏水。本发明所述的喷雾剂按本领域技术人员公知的技术和设备制备。本发明所述的喷雾剂作为制备缓解泌尿及生殖系统由病毒及细菌感染引起的疼痛和痔疮及痔疮术后引起的疼痛、肛门疼痛药物中的应用。泌尿生殖系统感染是比较常见的感染，感染通常由病毒和细菌引起，引起生殖、泌尿感染的病毒通常有疱疹病毒和尖锐湿疣病毒。疱疹病毒通常有I型和II型单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等，引起生殖器官感染的通常是II型疱疹病毒和尖锐湿疣病毒。引起泌尿、生殖系统感染的细菌通常为淋球菌、非淋球菌或支原体等病原体。在生殖器感染治疗中，通常是用抗病毒药和抗生素帮助清除病原体和抑制病原体的繁殖。但在病原体感染时，通常伴有明显的疼痛，使患者难以忍受，使用双氯芬酸喷雾剂可明显抑制这些感染引起的疼痛，使患者在治疗过程中避免因疼痛导致的不适。痔疮的典型征状也是疼痛，由于患处特殊，患处的疼痛严重影响病人的生活，即使通过手术治疗，在手术后，患者会更加疼痛。使用本发明所述的双氯芬酸喷雾剂时，直接喷于患处，患者均感觉疼痛消失或明显减轻。特别是用于痔疮患者，在疼痛难忍的情况下，使用本喷雾剂后，疼痛明显减轻。在痔疮手术后三天内使用本喷雾剂，手术部位没有明显痛觉，顺利痊愈。由于口服止痛药物较难到达疼痛部位，局部使用双氯芬酸喷雾剂具无可比拟的优势。蛇床子为伞形科植物蛇床Cnidiummonnieri(L)Cusson的果实。药理研究表明其具有抗滴虫、抗真菌、抗病毒、抗变态反应等作用。临床外用可治疗多种皮肤科疾病。挥发油是其主要成分之一，其中主要含有左旋蒎烯、左旋莰烯、异缬草酸龙脑酯、异龙脑等。从中药中开发透皮吸收的促进剂，往往具有成本低廉，毒副作用小等优点。双氯芬酸是第三代强效邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药，局部应用具有较强的镇痛和抗炎作用。发明人经过大量的实验研究，发现蛇床子挥发油对双氯芬酸有良好的促皮渗透作用，和氮酮合用后，促透作用明显增强；储库效应的研究显示，合用氮酮能显著加强其储库效应。具体实施方式以下是本发明的实施例，本发明给出的实施例是为了进一步说明本发明的具体实施例方案，而不是用来限制本发明的保护范围。除非另有说明，本发明的百分数是重量百分数。另外，本发明中浓度单位(w/v)是指重量/体积比浓度，其对应的单位是(克/毫升)。实施例1双氯芬酸喷雾剂的制备成份重量双氯芬酸6g蛇床子挥发油2.5g氮酮5g薄荷油lg丙二醇10g十二烷基琉酸钠5g无菌蒸馏水加至500ml制法将双氯芬酸、蛇床子挥发油、氮酮、薄荷油、丙二醇混合，搅拌均匀，十二烷基硫酸钠加入200ml水中，混合以上溶剂，加水至500ml,微孔滤膜过滤，灌入喷雾容器中。实施例2双氯芬酸钠喷雾剂的制备成份数量双氯芬酸钠6g蛇床子挥发油10g氮酮5g丙二醇20g吐温-8010g对羟基苯甲酸甲酯0.5g对羟基苯甲酸乙酯0.5g薄荷油0.5g无菌蒸馏水加至500ml制法1.将丙二醇与200ml水混合，加入双氯芬酸钠、蛇床子挥发油、氮酮溶解。2.将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、薄荷油与吐温-80加入50ml水中，加热至溶解。3.将以上溶解混合，加水至500ml。4.以上溶液过滤，灌入喷雾容器中。实施例3双氯芬酸钾溶液的制备成份数量双氯芬酸钾12g蛇床子挥发油10g氮酮10g丙二醇30g薄荷油5g对羟基苯甲酸甲酯lg对羟基苯甲酸乙酯lg十二烷基硫酸钠30g无菌蒸馏水加至1000ml制法1.将双氯芬酸钾、蛇床子挥发油、氮酮、薄荷油与丙二醇混合溶解；2.将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、十二烷基硫酸钠与300ml水混合，加热至5(TC,搅拌至溶解；3.将以上二溶液混合，搅拌均匀；4.加水到1000ml;5.过滤，灌入喷雾容器中。实施例4双氯芬酸喷雾剂的制备成份数量双氯芬酸12g蛇床子挥发油10g氮酮10g薄荷油2g丙二醇30g十二烷基硫酸钠30g无菌蒸馏水加至1000ml制法1.将双氯芬酸、蛇床子挥发油、薄荷油溶于丙」2.将十二烷基硫酸钠、氮酮溶于500ml水中；3.将以上二溶液混匀；4.加水至lj1000ml;5.过滤，灌装于喷雾容器中。:醇;实施例5双氯芬酸喷雾剂的制备成份数量双氯芬酸钾12g蛇床子挥发油15g氮酮10g薄荷油3g丙二醇40g吐温-8050g对羟基苯甲酸甲酯lg无菌蒸馏水加至1000ml制法1.将双氯芬酸钾、蛇床子挥发油、氮酮、薄荷油与丙二醇混合溶解；2.将对羟基苯甲酸甲酯、吐温-80与300ml水混合，加热至50'C，搅拌至溶解;3.将以上二溶液混合，搅拌均匀；4.加水到100()ml;5.过滤，灌入喷雾容器中。实施例6双氯芬酸喷雾剂的制备成份似,曰数量双氯芬酸20g蛇床子挥发油15g氮酮10g薄荷油3g丙二醇40g吐温-8050g对羟基苯甲酸甲酯lg无菌蒸馏水加至制法1.将双氯芬酸钾、蛇床子挥发油、氮酮、薄荷油与丙二醇混合溶解2.将对羟基苯甲酸甲酯、吐温-80与300ml水混合，加热至5(TC，搅拌至溶解;3.将以上二溶液混合，搅拌均匀；4.加水到1000ml;5.过滤，灌入喷雾容器中。实施例7双氯芬酸钠喷雾剂的制备成份数量双氯芬酸钠2.5g蛇床子挥发油5g氮酮5g丙二醇20g吐温-8010g对羟基苯甲酸甲酯0.5g对羟基苯甲酸乙酯0.5g薄荷油0.5g无菌蒸馏水加至500ml制法1.将丙二醇与200ml水混合，加入双氯芬酸钠、蛇床子挥发油、氮酮溶解；2.将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、薄荷油与吐温-80加入50ml水中，加热至溶解；3.将以上溶解混合，加水至500ml;4.以上溶液过滤，灌入喷雾容器。比较例由于本发明确定了有效成分双氯芬酸的适合含量并结合了选择蛇床子挥发油和氮酮作为复合中药透皮促进剂，从而使得该药物用途得到更充分地发挥。本发明的优点可以从下列试验中清楚地得知。比较例l:小鼠醋酸扭体试验取50只健康昆明种小白鼠，随机分为五组，每组10只，雌雄各半。按实施例l的配方配制含量2%，1.2%，1%，0.5%浓度的双氯芬酸溶液，并分成4个组。蒸馏水作为空白对照组。实验前30分钟小鼠腹部剃毛1X1cm，空白对照组涂蒸馏水，双氯芬酸组涂不同浓度双氯芬酸溶液，30分种后，每只小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液约0.2ml，观察15分钟内小鼠出现扭体反应的次数。表l对小鼠醋酸扭体反应的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>t检验，*p<0.001;i!Vp<0.01药物镇痛百分率(％)=对照组扭体次数-双氯芬酸组扭体次数X100%一对照组扭体次数双氯芬酸组的不同浓度药物均对小鼠扭体反应次数有抑制作用，0.5%浓度组对小鼠扭体反应次数有一定抑制作用，但没有显著性差异，1%、2%浓度组对小鼠扭体反应次数有显著抑制作用，与空白对照组比较均有显著性差异(P<0.01)，1.2%浓度组对小鼠扭体反应次数有显著抑制作用，与空白对照组比较有极显著性差异(P<0.001)。采用上述方法，对实施例2、3、4、5、6、7进行了实验，结果与上述基本相同。比较例2:小鼠热板法试验将超级恒温水浴箱控温在55土0.5。C,将小鼠置于恒温池中，以小鼠舔后足为疼痛反应指标，记录产生反应的潜伏期为正常痛阈值。选择正常痛阈值在5-30以内的昆明种雌性小鼠50只，随机分成5组，每组10只，分别使腹部在40'C不同的药液(按实施伊J2的配方配制0.5%、1%、1.2%、2%浓度的双氯芬酸溶液)中温浸10分钟，生理盐水组在生理盐水中温浸10分钟。用药后30、60和90分种分别测各鼠痛阀值。表2对小鼠热板法痛阈反应的影响(x±sn=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>生理盐水25土7.123.4±2.392.6±2.921.2±2.38双氯芬酸2%24±8.0017.52±6.34*13.7±11.43*10.21±7.3"1.2%27±6.0032.4土6.30'26.4土9.58'24.2士10.10'1%25±4.8119.8±10.47*10.7±5.4169.6±6.46A0.5%23±2.4711.2±10.48A8.9±7.34A6.9±5.56At检验，"p<0.001;众p<0.01;Ap<0.05表2为用药前后痛阈差值与生理盐水组比较，2%、1%浓度双氯芬酸组不同时间有显著性差异P<0.01，1.2M浓度双氯芬酸组不同时间有极显著性差异p<0.001。采用上述方法，对实施例l、3、4、5、6、7进行了实验，结果与上述基本相同。临床治疗实施例1用本发明的双氯芬酸喷雾剂治疗疱疹感染的女性患者1例，患者阴部感染疱疹，表现为搔痒伴疼痛，用本喷雾剂每日三次感染部位喷涂，症状即刻缓解，无明显疼痛及搔痒减轻,使用4天后，症状基本消失。临床治疗实施例2用本发明的双氯芬酸喷雾剂治疗淋病2例，患者男性，尿道口红肿，有明显刺痛，口服抗生素后，局部使用喷雾剂，每日3次，使用喷雾剂后，即刻感觉舒适，当天不再刺痛难忍，五天后，感染治愈。临床实施例3用本发明的双氯芬酸喷雾剂治疗梅毒1例，患者女，阴部红肿有皮损、疼痛，静脉使用抗生素，局部使用本发明的双氯芬酸钠喷雾剂，用药期间感觉疼痛、疼痒明显减轻，用药至皮损恢复。临床实施例4用本发明的双氯芬酸喷雾剂治疗痔疮2例，患者男、女各1例，发病时肛门疼痛难忍，局部使用本发明的双氯芬酸喷雾剂，每日喷5次，使用后均明显感觉疼痛减轻，使用3日，症状消失。临床实施例5用本发明的双氯芬酸喷雾剂治疗痔疮2例，患者男，手术后疼痛，局部使用本发明的双氯芬酸喷雾剂，每日使用多次，使用3日，使用期间疼痛基本消失，3日后，手术部位痊愈。权利要求1.一种含双氯芬酸的喷雾剂，其特征在于所述喷雾剂由双氯芬酸和药剂学上的辅料组成，双氯芬酸的浓度为1.0-2.0％(w/v)，辅料包括复合中药透皮吸收促进剂蛇床子挥发油和氮酮，蛇床子挥发油的浓度为0.5-2.0％(w/v)，氮酮的浓度为1.0％(w/v)。2.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于所述的双氯芬酸的浓度为1.2%(w/v)。3.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于所述的蛇床子挥发油的浓度为1.0%(w/v)。4.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于所述辅料还包括表面活性剂聚乙二醇，吐温-80，十二垸基硫酸钠，浓度为1.0-8.0%(w/v)。5.根据权利要求4所述的喷雾剂，其特征在于所述辅料还包括表面活性剂吐温-80，十二垸基硫酸钠。6.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于所述辅料还包括保湿剂丙二醇，甘油，聚乙二醇，浓度为0.1-4.0%(w/v)。7.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于所述辅料还包括防腐剂对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，浓度为O.l-1.0%(w/v)。8.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于所述辅料还包括薄荷油，浓度为0.1-0.5%(w/v)。9.权利要求1所述的喷雾剂在制备缓解泌尿及生殖系统由病毒及细菌感染引起的疼痛和痔疮及痔疮术后引起的疼痛、肛门疼痛药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种含有双氯芬酸的喷雾剂，所述喷雾剂由双氯芬酸和药剂学上的辅料组成，双氯芬酸的浓度为1.0-2.0％(w/v)，该喷雾剂中使用蛇床子挥发油和氮酮作为复合中药透皮吸收促进剂，蛇床子挥发油的浓度为0.5-2.0％(w/v)，氮酮的浓度为1.0％(w/v)，该喷雾剂应用于制备缓解泌尿及生殖系统由病毒和细菌感染引起的疼痛和痔疮及痔疮术后引起的疼痛、肛门疼痛的药物中。文档编号A61K9/12GK101269058SQ20071008823公开日2008年9月24日申请日期2007年3月20日优先权日2007年3月20日发明者德郭申请人:德郭