专利名称：3,5－取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法
技术领域：
本发明提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法，该方法在化学原料药的含量测定及对照品含量标化以及含有3，5-取代噁唑烷酮类化合物的注射液的配置中解决了溶解性的问题使其操作成为可能。
背景技术：
细菌耐药性是目前世界面临的一大难题。自20世纪80年代以来，多药耐药革兰阳性菌成为院内获得性肺炎的主要致病菌。目前，针对革兰阳性菌感染的治疗，由于其大多为耐药菌引起，使得临床可选用的治疗药物极少，已成为临床的一大挑战。葡萄球菌可获得多药耐药性，尤其是在院内感染，也包括社区获得性感染。致病菌的耐药机制也在不断演化，有关耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)携带有vanA基因的报道，使得糖肽类药物等针对葡萄球菌的大多数临床常规治疗药物岌岌可危，增加了临床的治疗难度。面对耐万古霉素或耐青霉素肠球菌和肺炎球菌等革兰阳性菌的多药耐药菌的日渐普遍，临床对新药的需求极为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药物，其对革兰阳性菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素的葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌，均有抗菌活性。
3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解性质特殊，不溶于一般常用的溶剂，如乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇等有机溶剂，也不溶于常用的助溶剂和缓冲液。即使适当加热，溶解性也没有很大的改善。这给对3，5-取代噁唑烷酮类化合物进行生产质量控制，如含量检测带了非常大的困难。对3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解性研究对于进行制剂开发有重要意义，如在注射液和液体制剂的配制中，药品的溶解性和溶解后的稳定性对药品的质量起着至关重要的作用。
发明内容
本发明通过长期不断的摸索、实践，很好的解决了药品的溶解性和溶解后的稳定性这两个问题。
本发明的技术方案在于提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法，以解决困扰已久的该类化合物溶解性不好、配制成供试品后性能不稳定以及无法长期放置的问题。
为了实现本发明的目的，本发明提供的溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法，是使用酸性溶剂溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物，该酸性溶剂的酸度≤3.5，(即PH值≤3.5)，加入酸性溶剂后溶液的酸度≤3.5；使3，5-取代噁唑烷酮类化合物溶解。
本发明的技术方案优选包括以下步骤(1)在3，5-取代噁唑烷酮类化合物中加入酸性溶剂，溶液的酸度≤3.5；(2)加热，加热的温度为大于或等于所述酸性溶剂的凝固点，且小于或等于酸性溶剂的沸点，一般为15℃-80℃；(3)3，5-取代噁唑烷酮类化合物溶解。
待3，5-取代噁唑烷酮类化合物(即样品)完全溶解后，即可将其配制成澄清的供试液。目的是根据检测项目的相应要求加入相应的溶剂，例如，液相检测项目加入水，非水滴定法加入冰醋酸；加入的量一般可为样品量的10～100倍。
上述酸性溶剂的酸度(pH值)优选≤3.5。
上述加热的目的是为了增加溶解度，提高溶解速度，作为溶解时的酸性溶剂，优选在室温下是液体且其沸点≤180℃的酸性溶剂，另外，优选在常压下进行溶解，酸性溶剂的温度，优选大于等于凝固点，小于等于沸点，特别优选在15℃～80℃。经过大量的筛选实验证明加热温度15-80℃时候，尤其是20-70℃，溶解效果的最好，不同温度的对比实验数据结果见表1。
取样品10mg，加入2mol/L盐酸0.1ml，在不同温度下观察样品的溶解性。结果见下表1
表1.不同温度的溶解行为
本发明的优点在于，上述3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法即使在常温常压下也能很好的溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物，而且，样品或者含有该样品的药品的溶解性和溶解后的稳定性均良好，稳定性结果见表2。
将溶解后的样品溶液放置8h，分别在0h、1h、2h、4h、6h、8h取样测定含量，结果见表2。可以看出，在8小时内该化合物在酸性溶剂中的稳定性良好。
表2.溶液的稳定性实验结果
本发明所用的酸性溶剂，例如，甲酸、乙酸、盐酸、柠檬酸、硫酸、磷酸、草酸、亚硫酸、碳酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、丙烯酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸、酒石酸、苹果酸、苦味酸、五味子酸、羟基乙酸、乙睛、甲醇等。这些溶剂可以单独使用，也可以任意混合使用。但是在这些酸性溶剂中，为了特别有效地实施本发明的溶解反应，优选在室温下是液体且沸点大于等于180℃的溶剂，优选甲酸、乙酸、盐酸、柠檬酸、硫酸、草酸，特别优选甲酸、盐酸、柠檬酸。
在本发明中酸性溶剂的使用量，相对于3，5-取代噁唑烷酮类化合物1重量份，优选为0.1～100重量份，更优选为0.1～10重量份。在酸性溶剂的使用中只要溶液的酸度在2或者2以下，3，5-取代噁唑烷酮衍生物或其盐将会被溶解。
本发明所述3，5-取代噁唑烷酮类化合物包括如下化合物化合物1(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；化合物2(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物3(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物4(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯磺酸酯；化合物5(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯；化合物6(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑；化合物75-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二唑；化合物8(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物9(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑；化合物10(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；化合物111-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基巯基四氮唑；化合物12(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；化合物13(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；化合物14(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚；化合物15(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；化合物16(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑；化合物17(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物18(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物19(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；化合物20(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；化合物21(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物22(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；化合物23(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物24(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物25(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物26(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；化合物27(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；化合物28(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物29(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；化合物30(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；化合物31(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物32(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物33化合物39(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；化合物34(S)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；化合物35(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物36(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；化合物37(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物38(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇；化合物39(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇甲磺酸酯；化合物40(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二酰亚胺；化合物41(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物42(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基丁二酰亚胺；化合物43(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物44(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物45(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；化合物46(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物47(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；化合物48(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物49(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物50(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物51(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；化合物52(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物53(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；化合物54(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；化合物55(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；化合物56(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；化合物57(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；化合物-58(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；化合物59(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；化合物60(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺。
在本发明优选实施方式中，溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法具体为a.精密称定样品；b.加入酸性溶剂，使其溶液酸度≤3；c.加热，加热温度为15-80℃，优选20-70℃；d.完全溶解后，可配制成澄清的溶液作为样品的供试液。
在本发明的另一优选实施方式中，技术方案如下a.精密称定样品0.1g～1g；
b.加入样品量的0.1～100倍(重量)的酸性溶剂，摇匀；c.加入酸性溶剂后样品溶液未作稀释时的溶液的PH≤3；d.加热，加热温度为15-80℃；e.完全溶解后，加入适量其它溶剂，配制成澄清的供试液。
本发明的溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法，为了使3，5-取代噁唑烷酮类化合物尽快溶解，应优选将样品研磨至粉末状。
通过酸性溶剂将已研磨的3，5-取代噁唑烷酮类化合物溶解的方法，没有特别限定。例如可举出，将已粉碎3，5-取代噁唑烷酮类化合物浸入酸性溶剂中的方法、将酸性溶剂加入已装有3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法。
作为用酸性溶剂溶解处理3，5-取代噁唑烷酮类化合物的温度没有特别限定，只要该溶液是液体状态即可，在大于等于溶液的凝固点小于等于沸点的温度范围内，任意选择，优选在15℃～80℃范围。另外，溶解处理时的气氛，可以在大气中，也可以在氮、氩、二氧化碳等的惰性气体中，在常压下、减压下、或加压下任何一种情况都可以，从安全性和简易性角度考虑，优选在常压下。在提高溶解速度时，除升温、加压外，在溶解过程中搅拌溶剂或使用超声波产生振荡也是有效的。
本发明的溶解方法操作简单，易于掌握，省时节料，适用于在对3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量进行质量检测中使用，还适用于工业生产过程中药品含量的准确检测，以及适用于3，5-取代噁唑烷酮类化合物在配制注射液时使用。
以3，5-取代噁唑烷酮类化合物中的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺为例(以下简称为本品)，具体试验情况如下试验一取本品约30mg，加入2mol/L HCl 0.5ml，溶解。加入水3ml，PH约为2，澄清。加入2mol/L NaOH 2滴，此时pH为4，溶液产生白色沉淀。加水至15ml，pH仍旧为4，白色沉淀。
改用0.5mol/L HCl试验，取本品30mg，加入0.5mol/L HCl约5ml，pH约为3，溶液澄清。加入2mol/L NaOH 2滴pH约为5。加入碱后立即产生白色沉淀。再次加入碱白色沉淀随着增加。
试验二称取本品约20mg，加入1mol/L HCl 3.0ml，样品溶解。溶液pH＝1～2，加入2mol/L NaOH溶液2滴，溶液pH＝1～2，溶液澄清。继续加入2滴2mol/LNaOH溶液，溶液开始浑浊，再次加入溶液产生白色沉淀。随着pH上升，溶液越来越浑浊。在pH为4～5时产生絮状物。加入水絮状物不溶。
从试验结果看来只要加入氢氧化钠则会形成沉淀。考虑加入葡甲胺来调节PH值。
试验三取本品约20mg，加入1mol/L HCl约3ml，溶解。溶液pH＝1～2。加入葡甲胺约0.5g。出现浑浊。pH约为4，加入水5ml。测pH约为4。
试验四取本品约10mg，加入1mol/L HCl约0.7ml，溶解，溶液pH＝2～3。再加入葡甲胺0.2g，溶液pH＝4～5。出现浑浊。加水至5ml。仍旧浑浊。
试验五取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.05ml，搅拌，不溶，测溶液的pH为5。
试验六取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.1ml，搅拌，不溶。测溶液的pH为5。
实验七取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.15ml，搅拌，溶解。测溶液的pH为2-3。
试验八取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.2ml，搅拌，溶解。测溶液的pH为1-2。
试验九取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.25ml，搅拌，溶解。测溶液的pH为1-2。
试验十取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.30ml，搅拌，溶解。测溶液的pH为1-2。
将盐酸更换为柠檬酸等其他酸(其他条件不变)进行上述试验发现，只有在溶液的pH为3.5或者3.5以下时样品才会溶解。从试验可以看出，无论采用哪种酸进行溶解，其溶液的pH对其溶解性非常重要。
申请人还用各种pH值的溶剂对(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺进行了溶解性试验，结果见表3。
表3.溶解性实验结果
通过上述对比，可以看出当pH≤3.5，尤其是pH≤3时，样品在各溶剂中的溶解度很好。
具体实施例方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
试剂甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、草酸、亚硫酸、碳酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、丙烯酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苦味酸、五味子酸、羟基乙酸以及乙腈均为分析纯。
实施例1在150ml烧杯中，精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，在室温25℃下，加冰醋酸20ml，搅拌、摇匀，溶液澄清后，再加入10ml醋酐，搅拌、摇匀，静置至室温后，即配制成可供非水滴定法测定样品含量的供试液。
实施例2在50ml烧杯中，精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.1g，在室温25℃下，加甲酸0.2ml溶解，搅拌、摇匀，再加入10ml甲醇，搅拌、摇匀，即配制成可高效液法测定样品含量的供试液。
使用部分酸性溶剂的实施例3～7、以及使用酸性试剂以外的试剂比较例1～4的各种条件和溶解率示于表4。
表4.各种条件下的溶解率
实施例3精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.1g，加2mol/L盐酸溶解，用水稀释至需要浓度可以配制成注射液。
实施例4精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.1g，加0.06g枸橼酸溶解，用水稀释至需要浓度可以配制成注射液。
实施例5将60个3，5-取代噁唑烷酮衍生物或其盐类化合物在室温25℃下，分别加入盐酸、磷酸、柠檬酸、丙酮、甲醇进行溶解性试验，观察其溶解性，观察时间以10分钟为限，结果如下表所示
权利要求
1.一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法，其特征在于在3，5-取代噁唑烷酮类化合物中加入酸性溶剂，使加入后溶液的酸度≤3.5；该3，5-取代噁唑烷酮类化合物溶解。
2.如权利要求1所述的溶解方法，其中，所述的3，5-取代噁唑烷酮类化合物包括(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯；(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑；5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基巯基四氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲基邻苯二酰亚胺；(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；(S)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺。
3.如权利要求1所述的溶解方法，其中，所述的酸性溶剂为沸点大于或等于180℃的酸性溶剂。
4.如权利要求1所述的溶解方法，其中所述的酸性溶剂包括甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、草酸、亚硫酸、碳酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、丙烯酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苦味酸、五味子酸、羟基乙酸或乙腈。
5.如权利要求4所述的溶解方法，其中所述的酸性溶剂优选甲酸、乙酸、盐酸、柠檬酸、硫酸、草酸。
6.如权利要求1所述的溶解方法，其中还包括溶解后加热的步骤，加热的温度为15℃-80℃。
7.如权利要求6所述的溶解方法，其中所述的溶解加热温度为20-70℃。
8.如权利要求1所述的溶解方法，其中，以3，5-取代噁唑烷酮类化合物为1重量份计，所述酸性溶剂的使用量为0.1～100重量份。
9.如权利要求8所述的溶解方法，其中，酸性溶剂的使用量为0.1-10重量份。
全文摘要
本发明提供一种3，5－取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法，其在溶解过程中，先用酸性溶剂完全溶解后，再加入其他溶剂配制成澄清溶液；该方法特异性高，可快速溶解，不需要特殊或额外仪器，成本低廉，便于推广应用，主要解决溶解难和成本比较高的问题，对于3，5－取代噁唑烷酮类化合物的生产和质量检测有重要意义；本品不溶于常见的有机溶剂，而溶于某些酸性溶剂。
文档编号A61K31/5375GK101019825SQ20071008839
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月19日 优先权日2007年3月19日
发明者王莹, 朱锦, 刘劲松, 鲁韬 申请人:四川贝力克生物技术有限责任公司