专利名称：岩黄连总生物碱提取物注射粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种岩黄连总生物碱的药物制剂，更具体地说涉 及一种岩黄连总生物碱注射剂及其制备方法，其中该岩黄连总生物碱注射剂包括水针、 粉针和输液。
背景技术：
岩黄连是罂粟科植物岩黄连(Corydalis thalictrifolia Franch. ， Radix Corydalis Thalictrifoliae)，异名岩胡。岩黄连，多年生本草，根倒圆锥形，肉质，茎单一或 丛生，高15-20厘米，叶茎基生，叶片革质，与状复叶，小叶片多为3深裂或3浅裂， 最后裂片先端圆钝，总状花序顶生，蒴果线形，膜质，黄色，成熟时2瓣裂，种子细 小，生长于石岩上。分布与贵州等山区。具有清热解毒、利湿、止痛止血等功能。岩 黄连主要以根入药。具有清热解毒功能，适用于急慢性肝炎肝胆湿热症者。
以岩黄连为原料制成的岩黄连注射液曾用于肝炎、肝纤维化等肝病的治疗。岩黄 连注射液自2001年12月被列入国家标准试行2年，同时被列入的还有岩黄连提取物。 其中提取物的标准中，以测定岩黄连提取物中的岩黄连总生物碱为含量测定，干燥的 提取物中岩黄连总生物碱的含量不低于3. 4% 。
法定的岩黄连总生物碱提取方法(见于2002年国家药品监督管理局《国家中成药 标准汇编》内科肝胆分册，第325-328页)主要存在的问题是中间过程繁琐、并导致 后期质量制剂产品(注射剂)质量不易控制、稳定性和澄明度较差。除此之外，现有 技术中公开的岩黄连总生物碱还有中国专利CN1185231C中公开的几种方法，如醇提取 法、酸水提取法、有机溶剂提取法，但均需要在得到粗提物后用树脂法、胺盐沉淀法、 大孔树脂法等来纯化，进而提高粗提物中总生物碱的含量。这使得整个提取过程更加 繁琐，而且由于后期使用树脂法等需要大量的有机溶剂，即增加了成本，又使得后期 在制剂中存在有毒有机溶剂的残留。CN1224411C公开了将醇提法得到的岩黄连总生物 碱制成粉针和大输液。目前，以中药岩黄连为主要成分制成的岩黄连注射液水针剂，采用肌肉注射，治 疗效果缓慢，除此以外还存在以下不足，首先使用不方便，每次使用前需要先敲碎安 瓿，这样不可避免的会有或多或少的碎屑落入安瓿其二，水针生产是需要高温封瓶， 这样不可避免会影响药物的稳定性；其三该药主要成分见光不稳定；其四，目前临床使用的岩黄连注射剂中有效成分含量不高，而且差异较大，药效不易控制。 因此，迫切需要一种岩黄连总生物碱制剂能够解决上述水针存在的问题。发明内容本发明目的在于提供一种岩黄连总生物碱的注射剂及其制备方法，该制剂包括水 针、粉针和输液。本发明提供的岩黄连总生物碱注射剂(包括水针、粉针和输液)，其药液中含有 岩黄连总生物碱提取物，并配以药用辅料，药用辅料选自稀释剂、渗透压调节剂、赋 形剂等。本发明中制备水针时，所用的助溶稀释剂(附加剂)可采用丙二醇、乙醇、甘油、 聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种，以适当的比例稀释岩黄连总 生物碱提取物。本发明中，制备粉针剂可采用常规的冷冻干燥法，以水作溶媒，其步 骤为取岩黄连总生物碱，加入或不加入赋形剂，加注射用水溶解，过滤除菌，分装， 冻干，压盖即得，所用赋形剂包括甘露醇、乳糖、水解明胶、葡萄糖、右旋糖苷等。 本发明中制备葡萄糖输液或氯化钠输液，加入或不加入组溶剂，助溶剂可采用丙二醇、 乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种，并以适当的比 例稀释岩黄连总生物碱提取物。本发明中，所使用的岩黄连总生物碱通过以下步骤获得l取岩黄连植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0. 1 1%)常 温浸泡提取24小时，过滤。2取提取液加入10 20%的食盐(NaCl)，在连续搅拌下进行盐析，放置8 12小时，过滤收集岩黄连生物碱硫酸盐沉淀。3将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品即为岩黄连生物碱。4将以上所得岩黄连生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过滤，滤液浓縮至干，即得岩黄连生物碱盐酸盐。通过该方法得到的岩黄连生物碱与现有技术相比，具有活性成分岩黄连碱含量高 和无有机试剂残留的优点。本发明中，岩黄连总生物碱注射水针的制备步骤如下-将上述得到的岩黄连总生物碱提取物(上述第3步得到的岩黄连总生物碱和/或第 4步得到的岩黄连生物碱盐酸和/或两者混合物)，加入或不加入附加剂，溶于处方量 注射用水中，无菌过滤，灌封，分装即得。本发明中，岩黄连总生物碱输液的制备步骤如下将上述得到的岩黄连总生物碱提取物(上述第3步得到的岩黄连总生物碱和/或第 4步得到的岩黄连生物碱盐酸和/或两者混合物)，加入辅料溶于处方量注射用水中， 无菌过滤，灌封，分装即得。本发明中，岩黄连总生物碱粉针的制备步骤如下将上述得到的岩黄连总生物碱注射水针或输液，无菌过滤，分装于西林瓶中，冷 冻干燥，密封，分装即得。本申请的岩黄连总生物碱注射剂比现有技术中的岩黄连注射剂相比，活性成分更 高，J)G藏时间更长，生物利用度更高，外观更好，且制备工艺更为方便。为了获得理想的岩黄连冻干针剂外观(饱满、细腻、疏松多孔的固体)。我们还主要 进行了以下工艺参数条件试验。 1、辅料的选择根据岩黄连总碱盐酸盐的物理化和学性质特性，选择甘露醇作为赋形剂和稳定剂并进 行以改善产品的外观和稳定性研究试验。研究表明加入5 6的甘露醇作为赋形剂产品外观 比较理想，但是不加赋形剂的对照产品仅只在外观上略逊色于加赋型剂组，其它检查和考 察项目均符合制剂生产要求，为了尽量简化制剂处方，减少不必要的辅料用量，我们更倾 向于不加赋型剂。2、冻结速度由于冻结速度的快慢对冻品和产品有一定的影响，资料报道，冻结速度快，则晶核多， 晶型小，冻品结构均一，升华速度快，产品的外观细腻，易于保持原有的结构，且复水性好;冻结速度慢，则晶核少，晶型大，冻品结构的均一性差，升华速度快，冻干后产品的外观较粗糙，表面常有一层薄膜或硬壳，同时，由于机械效应和溶质效应，药物原有结构易受破坏，而且复水性差。因此在研制过程中我们着重进行了岩黄连粉针的冻结速度对冻干过程的影响比较研 究，经过试验优化得出一个合适的冻结速度(-18'C、 2小时)，并以此来选择冷冻的方法 和冷冻的工艺参数。3、 升华干澡阶段的样品温度为了获得一个理想的升华于燥阶段的样品温度，确保传递到制品的热能与升华所耗热 能相平衡。经过多次试验比较确定-25'C -2(TC为合理的升华干澡阶段的样品温度。4、 二次干燥阶段的样品温度二次干燥阶段是指当冰晶体全部升华后，制品的温度逐渐增加，将制品块状物表面残 余的吸附水除去的过程。经过多次试验比较确定3(TC为合理的二次干澡阶段的样品温度。5、 真空度真空度高，可以促进升华的进行。但对一些冰块较厚的产品，则需向冻干箱内充注气 体，破坏真空，形成对流导热来向制品供热。否则，由于供热不足，升华减缓，通过搁板 接触传导的热量相对过剩，从而产生崩解或沸腾，影响产品的外观质量。由于岩黄连粉针 制剂的厚度较小，所需热量相对较少，可以不依赖于对流传热，因而选择的真空度较高(约 为3 10Pa)，以获得较快的升华速度。本发明与现有技术相比，本发明得到的岩黄连总生物碱水针和输液具有以下优点 通过静脉给药，易达到速效目的，使该药可用于急性患者，扩大了作用范围；避免了 多次给药，縮短了治疗时间，减少了病人痛苦，方便了医护人员和患者；同时可作为 制备粉针的中间体。本发明所得到的粉针的优点有携带运输方便、产品质地疏松、 含水量量低、可长期保存、易于临床使用；以活性成分巴马亭记生物利用度和贮藏时 间均较现有技术中现有制剂更为优越。本发明的水针、粉针和输液用于静脉注射，治疗肝炎，具有清热、解毒、止痛功 能，主要用于急慢型肝炎患者，具有良好的市场前景和社会效益。下面结合实施例描述本发明，这些实施例近视对本申请的进一步说明，但这些实 施例不对本发明的保护范围起任何限定作用。
具体实施方式
一、岩黄连总生物碱工艺l取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0. 1 1%)常温浸 泡提取24小时，过滤。2取提取液加入10 20%的食盐(NaCl)，在连续搅拌下进行盐析，放置8 12小时，过滤 收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀。3将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色， 过滤，滤液解压浓缩并回收乙醇，浓縮干燥品即为岩黄莲生物碱。4将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过滤，滤液解压浓縮至 干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐。实施例一1取岩黄莲植物全草40Kg，粉碎至粗粉，加400Kg硫酸水溶液(0. 1 1%)常温浸泡提取 24小时，过滤。2取液，在连续搅拌下加入60Kg食盐(NaCl)，进行盐析，放置10小时，过滤，收集 得到岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀412g。3将生物碱沉淀溶于1升乙醇中，加50g活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤， 滤液解压浓缩并回收乙醇，浓縮得到岩黄莲生物碱干燥品301g。4将以上所得岩黄莲生物碱溶于2升的20%盐酸水溶液中，过滤，滤液解压浓縮至干， 得到岩黄莲生物碱盐酸盐316g。实施例二1、 取岩黄莲植物全草80Kg，粉碎至粗粉，加800Kg硫酸水溶液(0. 1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤。2、 取提取液，在连续搅拌下加入120Kg食盐(NaCl)，进行盐析，放置10小时， 过滤，收集得到岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀833g。3、 将生物碱沉淀溶于2升乙醇中，加100g活性炭，加热回流30分钟进行脱色， 过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮得到岩黄莲生物碱干燥品635g。4、 将以上所得岩黄莲生物碱溶于4升的20%盐酸水溶液中，过滤，滤液解压浓縮 至干，得到岩黄莲生物碱盐酸盐641g。实施例三1、 取岩黄莲植物全草120Kg，粉碎至粗粉，加1200Kg硫酸水溶液(0. 1 1%)常 温浸泡提取24小时，过滤。2、 取提取液，在连续搅拌下加入180Kg食盐(NaCl)，进行盐析，放置10小时， 过滤，收集得到岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀1305g。3、 将生物碱沉淀溶于3升乙醇中，加150g活性炭，加热回流30分钟进行脱色， 过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮得到岩黄莲生物碱干燥品910g。4、 将以上所得岩黄莲生物碱溶于6升的20%盐酸水溶液中，过滤，滤液解压浓缩 至干，得到岩黄莲生物碱盐酸盐964g。岩黄连总生物碱制剂的实施例 实施例1(水针)本品为岩黄连总碱的无菌冻干制剂，每瓶含有岩黄连总碱5mg。 处方岩黄连总碱 15g 注射用水 3000ml将上述成分溶解，用0.2um醋酸纤维微孔滤膜进行无菌过滤，分装在西林瓶中，每瓶 lml,密封，漏气检査后即得。本品每瓶含岩黄连总碱以岩黄连碱(C21H2。04N)计，应为0. 6mg 0. 9mg。 本品清热解毒，用于急慢性肝炎属肝胆湿热症者。本品肌内注射， 一次一支， 一日1 2次，临用前用注射用生理盐水2ml溶解后注射。 实施例2 (水针)按重量比岩黄连总生物碱l份，辅料205份。其中聚山梨酯6份、聚乙二醇7份、 乳糖40份、甘露醇140份。将主药与辅料混匀，溶于注射用水，滤过，灌装，包装即 得。实施例3 (粉针)按照实施例l的处方，将主药溶于注射用水后，用0.2um醋酸纤维微孔滤膜进行无 菌过滤，分装在西林瓶中，每瓶lml，冷冻干燥，密封，漏气检查后即得。 实施例4 (粉针)10按照实施例2的处方，将主药与辅料混匀，溶于注射用水，滤过，灌装，冷冻干燥， 包装即得。实施例5 (输液)处方岩黄连总生物碱l份，增溶剂聚乙二醇5份，卵磷脂5份，缓冲剂醋 酸2.5份、醋酸钠2.5份；抗氧剂亚硫酸钠10份，等渗调节剂葡萄糖6000份。将将主药与辅料混匀，溶于注射用水，滤过，灌装，包装即得。在本发明中一些特定的实施方案已经被描述和阐明，本领域普通技术人员可以理解的是在本发明的精神和范围之内可进行对试验的各种改变、变化、修饰、取代、去 除或添加。因此，这意味着本发明可以以下列的权利要求来定义和这些权利要求以尽 可能宽的合理解释。
权利要求
1一种岩黄连总生物碱冻干粉针，其特征在于包含岩黄连总生物碱与药学可接受辅料组成，其中岩黄连总生物碱通过以下步骤制得1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4～15倍量硫酸水溶液(0.1～1％)常温浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10～20％的食盐，在连续搅拌下进行盐析，放置8~12小时，过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓缩并回收乙醇，浓缩干燥品即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5～10％盐酸水溶液中，过滤，滤液解压浓缩至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/或两者混合物。
2. —种岩黄连总生物碱冻干粉针，其特征在于岩黄连总生物碱溶于注射用水，滤 过，灌装，冷冻干燥，包装而制得，其中岩黄连总生物碱通过以下步骤制得-1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0. 1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析,放置 8~12小时，过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加 适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品 即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过 滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/ 或两者混合物。
3. 如权利要求2的岩黄连总生物碱冻干粉针，其中以重量记岩黄连总碱15份，注 射用水3000份的比例配制溶液。
4. 一种岩黄连总生物碱水针，其以重量记岩黄连总碱15份，注射用水3000份的 比例配制溶液，其中岩黄连总生物碱通过以下步骤制得1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0.1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析,放置 8~12小时，过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品 即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过 滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/ 或两者混合物。
5 —种岩黄连总生物碱输液，其特征在于由岩黄连总生物碱与药学可接受辅料组 成，其中岩黄连总生物碱通过以下步骤制得-1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0. 1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析，放置 8~12小时，过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加 适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品 即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过 滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/ 或两者混合物。
6 —种岩黄连总生物碱冻干粉针的制备方法，其特征在于岩黄连总生物碱与药学 可接受辅料辅料混匀，溶于注射用水，滤过，灌装，冷冻干燥，包装而制得，其中岩 黄连总生物碱通过以下步骤制得1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0.1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析，放置 8 12小时，过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加 适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品 即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过 滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/ 或两者混合物。
7 —种岩黄连总生物碱冻干粉针制备方法，其特征在于岩黄连总生物碱溶于注射 用水，滤过，灌装，冷冻干燥，包装而制得，其中岩黄连总生物碱通过以下步骤制得1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0. 1 1%)常温浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析，放置8~12小时，过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中， 加适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥 品即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中， 过滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/ 或两者混合物。
8. —种岩黄连总生物碱水针的制备方法，其以重量记岩黄连总碱15份，注射用水 3000份的比例配制溶液，滤过，灌装，冷冻干燥，包装而制得，其中岩黄连总生物碱 通过以下步骤制得1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0.1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析,放置 8~12小时,过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加 适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品 即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过 滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/或两者混合物。
9. 一种岩黄连总生物碱输液的制备方法，其特征在于岩黄连总生物碱与药学可接 受辅料混匀，溶于注射用水，滤过，灌装，包装而制得，其中岩黄连总生物碱通过以 下步骤制得1)取岩黄莲植物全草适量，粉碎至粗粉，加4 15倍量硫酸水溶液(0.1 1%)常温 浸泡提取24小时，过滤；2)取提取液加入10 20%的食盐，在连续搅拌下进行盐析，放置 8~12小时,过滤收集岩黄莲生物碱硫酸盐沉淀；3)将生物碱沉淀溶于20倍的乙醇中，加 适量的活性炭，加热回流30分钟进行脱色，过滤，滤液解压浓縮并回收乙醇，浓縮干燥品 即为岩黄莲生物碱；4)或将以上所得岩黄莲生物碱溶于适量的5 10%盐酸水溶液中，过 滤，滤液解压浓縮至干，即得岩黄莲生物碱盐酸盐；粉针中使用的岩黄连总生物碱为3)的岩黄莲生物碱和/或4)岩黄连生物碱盐酸盐和/ 或两者混合物。
全文摘要
本发明公开了一种岩黄连总生物碱注射剂及其制备方法(包括水针、粉针、输液)。通过将特定方法制得的岩黄连总生物碱，加入或不加入辅料，通过特定的方法制得。该产品具有更好的治疗效果，且制备工艺简单，具有较好的市场前景和社会效益。
文档编号A61K31/66GK101313909SQ200710099688
公开日2008年12月3日 申请日期2007年5月29日 优先权日2007年5月29日
发明者王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司