岩黄连在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及岩黄连的新用途，特别是岩黄连生物碱的新用途，即在制备治疗阿尔 兹海默病药物方面的新用途。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（AD)和血管性痴呆（VD)是老年期痴呆中最常见的类型。《中国老 年学杂志》收载的"阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研宄进展"，统计显示AD占痴呆病 人总数的50%?60%，VD占15%?20%。其特征性病理学改变是大脑皮层和皮层下神经 原纤维缠结（NFT)、细胞外大量老年斑（SP)形成及神经元缺失。大量研宄认为β淀粉样 蛋白（|3amyloidprotein，Αβ)在AD发病中起着主轴作用，Αβ的神经毒作用是多种因素 导致AD发病的共同通路。目前针对Αβ的神经毒作用的防治措施主要有以下几方面：减少 Αβ的前体即β淀粉样前体蛋白（|3amyloidprecursorprotein，APP)的量；调节APP的裂 解，减少Αβ的产生；促进Αβ的降解和清除；防止Αβ的聚集和沉积；阻断Αβ作用机制 的关键环节等（"阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白神经毒性作用研宄进展"《中国神经精神 疾病杂志》）。
[0003] 根据已有的岩黄连研宄结果，岩黄连全草含脱氢卡维丁碱，具有显著的抗菌、消 炎、镇痛和强安定作用，并有抑制肿瘤细胞的作用，适用于急慢性肝炎肝胆湿热症者。"药用 植物岩黄连研宄概述"公开岩黄连相关注射液和片剂等产品，主治肝炎特别是乙型肝炎、肝 硬化、肝癌等，疗效显著。
[0004] 中药岩黄连的活性成分主要为生物碱类化合物。"岩黄连化学成分"《中国天然药 物》研宄表明：岩黄连全草可分离出14个化合物，分别为去氢岩黄连碱、黄连碱、齐墩果酸、 刺檗碱、胡萝卜苷、别隐品碱、β-谷甾醇、白桦脂醇、环桉烯醇、白桦脂酸、β-香树脂醇乙 酸脂、小檗碱、四氢掌叶防己碱、巴马汀。"岩黄连活性成分系统研宄及荼芦毒性成分研宄" 中采用色谱技术对岩黄连化学成分进行了系统的分离，共得到47个化合物，其中脱氢卡维 丁、脱氢阿朴卡维丁、脱氢异阿朴卡维丁、脱氢斯氏紫堇碱和黄连碱为岩黄连的主要化学成 分。已知岩黄连主要用于治疗肝炎、肝癌、高胆红素血症、肾综合征出血热等疾病。
[0005] 目前没有文献资料提到岩黄连或岩黄连生物碱可用于治疗阿尔兹海默病。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供岩黄连在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途；
[0007] 本发明的另一目的是提供岩黄连提取物在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新 用途；
[0008] 本发明的另一目的是提供岩黄连提取物的制备方法；
[0009] 本发明的另一目的是提供岩黄连生物碱在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新 用途；
[0010] 本发明的另一目的是提供岩黄连生物碱的制备方法。
[0011] 本发明的目的是通过下列的技术方案实现的：
[0012] 本发明原料来源：
[0013] 岩黄连：岩黄连系罂栗科紫堇属植物石生黄堇的全草（Corydalis thalictrifolia Franch)，别称岩胡、岩连、菊花黄连、土黄连、石生黄堇。岩黄连，多年生草 本，根倒圆锥形，肉质，茎单一或丛生，高15-20厘米，叶茎基生，叶片革质，与状复叶，小叶 片多为3深裂或3浅裂，最后裂片先端圆钝，总状花序顶生，蒴果线形，膜质，黄色，成熟时2 瓣裂，种子细小，生长于石岩上。分布于广西、贵州等山区，性凉、味苦。岩黄连主要以根入 药，具有清热解毒、利湿、止血止痛和强安定的功能，并具有抑制肿瘤细胞的作用。岩黄连适 用于急慢性肝炎肝胆湿热症者，主治疮疖肿毒、急性黄疸型肝炎、肝硬化、肝癌及口舌糜烂、 火眼、目翳、痢疾、腹泻、腹痛、痔疮出血等症。
[0014] 发明人在研宄阿尔兹海默病的治疗过程中发现，乙酰胆碱酶（AChE)可以促进 β-淀粉样多肽的沉积、分解乙酰胆碱（AChE)。植物岩黄连特别是岩黄连所含生物碱表现 出能抑制AChE的表达、聚集或糖基化从而减少神经细胞内β -淀粉样多肽的聚集，抑制Ach 的分解，同时还具有增强记忆力的作用，实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理 症状的显著改善，从而有效治疗阿尔兹海默病。
[0015] AD病因及发病机制主要有淀粉样蛋白神经毒性学说、微量元素学说、胆碱能递质 途径异常学说、基因突变学说、自由基损伤学说、细胞凋亡学说、雌激素缺乏学说等。现代 医学认为，调节学习记忆能力的机制是多方面的，中枢神经系统中的胆碱能神经元及其突 触是构成学习记忆的主要通路，与大脑的学习记忆能力密切相关，其核心ACh是中枢胆碱 能神经系统重要的神经递质，对中枢神经系统有兴奋和抑制的双重作用，参与大脑皮层的 唤醒、运动和情绪特别是对学习和认知等方面功能的调节，主要有胆碱乙酰转移酶ChAT合 成，AChE分解。大量研宄报道显示：AD患者脑组织ACh的合成、释放、摄取等功能下降，ChAT 的活性下降，与痴呆的严重程度密切相关，是导致患者记忆力减退，行为等发生异常的主要 原因。AChE作为胆碱能纤维的标志物，可以促进A β25_35促进的沉积，A β斑块的形成激活 了神经胶质细胞，影响APP代谢，干扰了胆碱能神经递质的传递。其活性增高，加速Ach分 解，降低学习认知和记忆能力。
[0016] AD等神经元退行性疾病发病机理复杂，其中氧自由基引起的过氧化损伤是AD等 老年疾病发病的重要因素。SOD是机体清除自由基的重要酶类，其作用主要是催化生物氧化 产生超氧自由基，清除并阻止由氧自由基引发的自由基连锁反应。MDA是自由基对生物细胞 膜损伤的主要代谢产物，能使生物膜变性、坏死，使DNA发生突变、交链，同时使SOD活性降 低，而造成自由基连锁反应的恶性循环。脑老化过程中，神经细胞膜不饱和脂肪酸被氧化产 生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器，产生炎症反应，最终引起细胞凋亡、退行性病变、学习 记忆能力下降，最终导致AD等众多老年病的发生。在研宄中发现，岩黄连及岩黄连生物碱 的给予明显减少了大鼠脑组织MDA含量的增加，而同时能够提高大鼠脑组织的SOD活性，这 些数据表明岩黄连生物碱对AD大鼠脑组织氧自由基的清除具有明显的改善作用。
[0017] 目前已有大量的研宄证实了抗自由基在治疗AD中的重要作用。岩黄连生物碱作 为抗自由基作用机制可能是：用于脂质过氧化物，打断链锁反应，抑制不饱和脂肪酸过氧 化，抑制磷脂酶Α2及脂化酶活性，减少自由基形成。当然，岩黄连生物碱对AD大鼠的保 护作用可能是一个复杂的机制，其具体机制还需做进一步研宄。虽然目前对其具体作用机 制还不完全明了，但岩黄连生物碱对AD等模型动物脑损伤、神经元退变都具有较好的治疗 及保护作用，其对AD等神经元退变疾病的防治提供了另一种启示：即抗自由基在AD等神经 元退行性疾病中可能扮演着重要角色，而通过抗自由基的使用对神经元退行性疾病可能取 得不错的疗效。
[0018] 本发明专利临床应用的安全性较高，在治疗阿尔兹海默病的药物治疗中不失为一 种好药，其拓宽了治疗阿尔兹海默病的新方法，同时为患者解决了现有技术治疗阿尔兹海 默病时出现的不良反应。
[0019] 因此，申请人提供岩黄连、岩黄连提取物、岩黄连生物碱能够用于治疗阿尔兹海默 病药物方面的新用途。
[0020] 本发明公开了岩黄连提取物在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用，所述岩黄连提 取物的制备包括以下步骤：岩黄连粉碎，加入药材总重量10-20倍浓度为40-80%的乙醇， 加热回流提取2-3次，过滤，得岩黄连提取物。
[0021] 本发明还公开了岩黄连生物碱在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用，所述岩黄连 生物碱的制备包括以下步骤：
[0022] 岩黄连提取物经1-10倍岩黄连重量的大孔树脂吸附，先后用蒸馏水和浓度为 10-20 %的乙醇洗柱，再以浓度为40-45 %乙醇溶液洗脱，洗脱液减压浓缩，得岩黄连生物 喊。
[0023] 本发明公开的岩黄连生物碱制备方法还可以包括以下步骤：
[0024] 岩黄连粉碎，加入药材总重量10倍浓度为75%的乙醇，60-80°C加热回流提取2-3 次，过滤，得岩黄连提取液；岩黄连提取液以流速为l-12BV/h通过10倍岩黄连原料重量的 大孔树脂；先后用蒸馏水和浓度为10-20%的乙醇洗柱，再用浓度为40-45%乙醇洗脱，流 速为15-18BV/h，收集洗脱液，65°C以下减压浓缩至40-65°C时相对密度为1. 0-1. 2的清膏， 干燥，得岩黄连生物碱。
[0025] 岩黄连提取物和岩黄连生物碱与医药学上可接受的载体配合成在制备治疗阿尔 兹海默病药物方面的新用途。
[0026] 本发明提供的岩黄连、岩黄连提取物、岩黄连生物碱用于治疗阿尔兹海默病药物 方面的新用途具有以下优点：
[0027] 1、岩黄连、岩黄连提取物、岩黄连生