Src蛋白抑制剂在制备预防和/治疗阿尔兹海默病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及Src蛋白抑制剂在制备预防和/治疗阿尔兹海默病药物中的应用，特 别是化合物N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- {6- [4- (3-羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶 基氨基}_5_噻唑甲酰胺在制备预防和/或治疗阿尔兹海默病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆（又称为阿尔茨海默症，AD)是中枢神经系统一种常见的退行性疾病， 病人临床上首先表现为近期记忆力障碍，继而持续性智能衰退，判断推理能力丧失，运动 障碍等。早在1976年，Davies等就发现，AD病人中枢神经元和神经突触特别是参与胆 碱能神经通路的神经元和神经突触存在功能异常和凋亡现象。随着分子生物学的发展， 先后发现与AD相关的基因有APP(amyloidprecursorprotein)、PSl(presenilin-1)、 PS2 (presenilin-2)、ApoE4和线粒体编码的细胞色素氧化酶I和II等。AD的主要病理改 变是区域性神经元丧失、脑组织萎缩，出现大量的淀粉样斑块（amyloidplaques)，亦称老 年斑（SenilePlaque,SP)和神经纤维缠结（neurofibritarytangles)沉积，在老年斑周 围围绕着营养障碍性轴突、激活的胶质细胞和星形细胞。AD病人痴呆的程度与淀粉样斑 块的发展呈正相关，老年斑的主要成分是P淀粉样肽（0-amyloidpeptide,P-amyloid protein)-A13 42,其分子量约4. 2KD，由39~43个氨基酸残基组成，A(642来自淀粉样 前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP)，完整的APP是I型跨膜蛋白，APP进行 蛋白水解首先是在a-secretase或P-secretase的作用下，其胞外区发生裂解，产生 sAPPa(solubleAPP)/sAPP0 和CTFa(C-terminalfragments)/CTF0，y-secretase剪 切CTFa/CTFP，生成分子量大小不等的一系列AP和CTFy，大部分PS突变是通过影响 丫-86(^6七386(?5可能是丫-86(^6七386的组成部分）而导致病因性的40 42生成增加。
[0003] 在进行威胁健康的流行病学调查中，AD在老年性疾病中的关注程度已跃居前位， 成为仅次于心血管病、癌症、脑卒中之后威胁老年人生命健康的高发病。尽管科学家们对 AD进行了多年不懈的研究，但如今这一最常见的痴呆疾病仍旧不能被治愈。目前在市场上 销售的AD治疗药仅能改善AD患者的症状，延缓疾病的发展，但是不能阻止或者逆转疾病进 程。因此，针对AD疾病的发病原因，而不是症状的新作用机制的新药开发仍是国内外制药 公司努力的重点方向。
[0004]A42在AD的发生发展中起着关键作用，当前针对A42代谢和毒性的深入研究 为AD治疗提供了广泛的药物潜在靶点。ZHONGYi在W02012/103282中报道了利用转基因 果蝇和双转基因小鼠筛选出了一个治疗阿尔茨海默病的优选靶点一一表皮生长因子受体 (EGFR)。抑制EGFR可改善在转基因果蝇和小鼠中AP42诱导的早期记忆丧失，药理活性 筛选数据显示，在研EGFR抑制剂（如EKB-569、CL-387785、HKI-272、BIBW2992、HKI-357、 ZD-6474、AEE788、XL647、BMS-599626、IPI-504、17-AAG、JKF-006、JKF-011、JKF-027、 GJ-06、GJ-06-1、GJ-12、GJ-12-1)在治疗AP42表达的转基因果蝇和双转基因小鼠的AP 诱导的记忆丧失中有效。专利中筛选出三个疗效较优的化合物JKF-006、JKF-011、JKF-027。
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[0006]N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-{6-[4-(3_羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基 氨基}-5_噻唑甲酰胺，即达沙替尼，用于治疗慢性髓性白血病，是第二代酪氨酸激酶抑制 剂，其以Abl，Src，c-Kit，ephrin受体以及其它络氨酸激酶为靶点，但是并不针对EGFR或 Her2为靶点。
[0007] 本发明发现，Src蛋白抑制剂，特别是达沙替尼，可用于预防和/或治疗阿尔兹海 默症的药物，并且体外试验结果显示，其在预防和/或治疗阿尔茨海默病和抑制A治疗阿细 胞毒性活性比现有报道的EGFR抑制剂有显著提高。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了Src蛋白抑制剂在制备治疗和/或预防老年痴呆症（AD)疾病的药 物中的应用。
[0009] 本发明还提供了Src蛋白抑制剂在制备治疗治疗和/或预防神经系统退行性疾病 的药物中的应用。
[0010] 本发明还提供了Src蛋白抑制剂在制备和/或改善认知功能障碍或学习记忆能力 减退的药物中的应用。
[0011] 本发明还提供了Src蛋白抑制剂在制备抑制A制备制细胞毒性的药物中的应用。
[0012] 本发明还提供了Src蛋白抑制剂在制备和/或血管性痴呆或血管性认知障碍的药 物中的应用。
[0013] 本发明还提供了Src蛋白抑制剂在制备和/或胆碱能神经元退行性病变的药物中 的应用。
[0014] 优选的，本发明所述的Src蛋白抑制剂为Src/Abl双效抑制剂。更优选的，本发 明所述的Src蛋白抑制剂选自达沙替尼（dasatinib)或其药学上可接受的盐、伯舒替尼 (bosutinib)或其药学上可接受的盐。
[0015] 在一个【具体实施方式】中，本发明提供了N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- {6- [4- (3-羟 乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基氨基}-5-噻唑甲酰胺（如式I所示）或其药学上 可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备治疗和/或预防老年 痴呆症（AD)疾病的药物中的应用。
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[0017] 进一步的，本发明还提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐 的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备治疗和/或神经系统退行性疾病的药物中的应 用。
[0018] 进一步的，本发明还提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐 的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备治疗和/或预防改善认知功能障碍或学习记忆 能力减退的药物中的应用。
[0019] 进一步的，本发明还提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐 的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备抑制A制或醚细胞毒性的药物中的应用。
[0020] 进一步的，本发明还提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐 的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备和/或血管性痴呆或血管性认知障碍的药物中 的应用。
[0021] 进一步的，本发明还提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐 的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备治疗和/或预防胆碱能神经元退行性病变的药 物中的应用。
[0022] 本发明惊奇的发现，式I所示化合物与W02012/103282中报道的JKF-027进行抗 AP42蛋白小鼠大脑皮层神经元毒性药效比较试验，利用原代分离的怀孕17天昆明鼠胎鼠 大脑皮层神经元，A(642寡聚体（IOiimol/L)和不同浓度的受试药品作用24h，检测不同浓 度式I化合物和JKF-027的体外抗AP42寡聚体毒性药效。结果显示，JKF-027的有效浓 度范围仅为〇?I-IOymol/L;而式I化合物的有效浓度为0.01-1000ymol/L，剂量跨度比 较大，是JKF-027的IO4倍，并且这些浓度的细胞存活率均接近和超过JKF-027的最有效浓 度，总体效果更好。
[0023] 本发明所述的式I化合物应理解为包括式I化合物的无定型物和任意晶型，例如 US6596