746B、US20050215795A、W02009053854A1、CN102086195A、CN104341410A中公开的达 沙替尼的无定型物和任意晶型。
[0024] 本发明所述的"药学上可接受的盐"是指其母体化合物通过形成其酸盐而得到修 饰的衍生物。可接受的盐的实例包括但不限于无机或者有机酸盐。药学上可接受的盐包 括母体化合物形成的常规无毒盐，例如，由无毒无机酸或者有机酸形成的盐。例如，所述常 规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐等等； 以及由有机酸制备的盐，例如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果 酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸 盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐和羟乙磺酸 盐等。例如本发明所述的式I所示化合物药学上可接受的盐是指式I所示化合物的盐酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、丙酸盐、琥;E自酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳 酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、 苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐 和羟乙磺酸盐。
[0025] 当本发明化合物为碱性时，所述盐可以由药学上可接受的无毒酸进行制备，包括 无机或者有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡 糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、双羟萘 酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等等。
[0026] 本发明所述的溶剂化物可以为本领域公知的溶剂化物，所述的式I化合物的溶剂 化物可以为水合物，例如一水合物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物等。
[0027] 本发明所述的酯或醚可以为本领域公知的酯或醚，所述的式I化合物的酯或醚可 以采用本领域常规化学反应可以形成该化合物的醚或酯。
[0028] 本发明所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或 代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。
[0029] 在本发明一个优选的实施方式中，式I所示化合物为游离碱形式的式I化合物， 或其可药用盐。
[0030] 本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如式I所示化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物以及一种或多种药学上可 接受的添加剂。
[0031] 本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的添加剂 而制备的组合物。"药学上可接受的"意指载体、稀释剂或者赋形剂等添加剂必须与其它制 剂成分相容并且对其受者无害。
[0032] 本发明化合物可以通过口服、胃肠外（例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注 射或者输注、皮下注射或者植入）、通过吸入喷雾剂、经鼻、阴道、直肠、舌下或者局部给药途 径给药，并且可以将它们单独或者与常规无毒药学上可接受的载体、助剂和赋形剂等添加 剂一起配制成含有适用于各种给药途径的适宜剂量的单元制剂。
[0033] 用于给药的本发明化合物的药物组合物可以适宜地的剂量单元形式存在，并且可 以通过药学领域任何熟知的方法进行制备。所有方法都包括使活性成分与包括一种或者多 种药学上可接受的添加剂混合的步骤。通常，药物组合物通过以下方式进行制备：使活性成 分与液体添加剂或者细碎的固体添加剂或者二者均匀和密切混合，然后将产品成形为期望 的制剂。在药物组合物中包含对疾病过程或者症状产生预期疗效量的所述活性成分。
[0034] 含有活性成分的药物组合物可做成适用的口服形式，例如片剂、含水或者含油混 悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂等。可使用药物制剂领域熟知任 何方法制备用于口服的组合物，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着 色剂和防腐剂的添加剂。
[0035] 片剂含有活性成分与适宜于制造片剂的无毒药学上可接受的添加剂。这些添加剂 可以为惰性稀释剂（如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠）、粒化和崩解剂（如玉米淀 粉或海藻酸）、粘合剂（如淀粉、凝胶或阿拉伯胶）以及润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸或滑 石）。所述片剂可以未包衣，或通过已知工艺进行包衣以延长在胃肠道内的崩解和吸收，从 而提供长期持续的治疗作用。例如，可使用延时材料（如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘 油酯），可通过包衣制成缓控释片剂，可配制成速释片等。
[0036] 用于口服应用的制剂还可以为硬胶囊，其活性成分与惰性固体稀释剂（如碳酸 钙、磷酸钙或高岭土）混合，或软胶囊，其活性成分与含水或含油介质（如花生油、液体石蜡 或橄榄油）混合。
[0037] 含水混悬剂含有活性物质和适用于制造含水混悬剂的无毒药学上可接受的添加 剂。所述添加剂为助悬剂（如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶）、分散或润湿剂（如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七烷乙烯氧 基十六醇、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯）。所述含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂（如 对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）、一种或多种着色剂、一种或多种增香剂和一种 或多种甜味剂（如蔗糖或糖精）。
[0038] 含油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油（如花生油、橄榄油、芝麻油或椰 子油）或矿物油（如液体石蜡）中进行制备。所述含油混悬剂可以含有增稠剂（如蜂蜡、 硬石蜡或鲸蜡醇）。可以加入上述的甜味剂和增香剂，可以加入抗氧化剂（如抗坏血酸）。
[0039] 本发明药物组合物还可以为水包油乳化剂形式。所述油相可以为植物油（如橄榄 油或花生油）或矿物油（如液体石蜡）或它们的混合物。适宜的乳化剂可以为天然树胶 (如阿拉伯胶或黄蓍胶）、天然磷脂（如大豆卵磷脂）和源于脂肪酸与己糖醇酸酐的酯或偏 酯（如单油酸山梨醇酐酯）以及所述偏酯与乙烯氧的缩合产物（如聚氧乙烯单油酸山梨醇 酐酯）。所述乳化剂还可以含有甜味剂或增香剂。
[0040] 糖浆剂可以利用甜味剂（如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖）进行配制。所述糖浆剂 还可以含有润湿剂、防腐剂和增香剂以及着色剂。
[0041] 药物组合物可以为无菌可注射含水或含油混悬剂形式。所述混悬剂可以根据本领 域熟知的工艺，利用上述适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。
[0042] 药物组合物还可以为用于直肠给药的栓剂形式。所述栓剂可以通过将药物与在常 温下为固体但在直肠温度下为液体的适宜的无刺激性添加剂混合制备。所述的添加剂可以 为可可脂和聚乙二醇。
[0043]对于局部应用，可以使用含本发明化合物的乳膏剂、膏剂、胶状物、液体制剂或者 混悬剂等等。类似地，透皮贴片也可以用于局部给药。
[0044]因此，本发明还提供了N-(2-氯-6-甲基苯基）-2_ {6-[4-(3-羟乙基）-1_哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基氨基}-5-噻唑甲酰胺（如式I所示）或其药学上可接受的盐、溶 剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备治疗和/或预防老年痴呆症（AD)疾 病的药物中的应用，所述的药物包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
[0045] 本发明所述的药物可以为口服制剂、肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或者 输注制剂、皮下注射或者植入制剂、通过吸入喷雾剂、经鼻、阴道、直肠、舌下或者局部给药 制剂。
[0046] 优选的，所述的药物中式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐的 溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物按质量百分比含量为〇. 1-99. 9%，更优选的为1-90%，更 优选的为5-80 %，最优选的为10-70 %。
【附图说明】
[0047] 图1化合物I抗AP42蛋白第1次体外