专利名称：：一种氯雷他定口腔崩解片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种特定组成比例的氯雷他定口服药物组合物及其制备方法，尤其是氯雷他定口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：氯雷他定是一种自1988年上市后，现已在大多数国家上市，15个国家以非处方药销售1988年销售额为23亿美元，预计2007年将会达到100亿美元，大规模生产氯雷他定具有很好的社会和经济效益。随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难影响了药物的顺应性。此外，氯雷他定的普通片剂和胶囊必须在胃中崩解才能开始释放药物，起效缓慢，服用需水送服，十分不便。液体制剂虽然口服方便，起效快，但服用时需一定的限量及承载器皿，携带十分不便。而氯雷他定口腔崩解片无需用水和吞咽动作就能迅速分散崩解在口腔唾液中，氯雷他定口腔崩解片崩解后，分散成细微的颗粒，经口腔和食道内的黏膜吸收的吸收点多，生物利用度提高的同时，也降低了药物对胃肠道的局部刺激，而且首过代谢引起的副作用也可以减轻。尤其适用于老人、儿童、吞咽困难的病人及取水不变者服用。可见，氯雷他定口腔崩解片较氯雷他定的其它制剂有很明显得优势。然而氯雷他定口腔崩解片的制备中，其崩解剂、填充剂、，合剂的选择与用量配比对口腔崩解片的溶出度、含量及口感等均有很大影响，也是制备氯雷他定口腔崩解片的关键所在。.所以，本发明旨在根据人体用药的需求制备一种具有特定组成的制剂及其制4备方法。
发明内容氯雷他定口腔崩解片包括药物活性成分氯雷他定及赋形剂，其特征在于所述的赋形剂包括崩解剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂一种和/或几种的混合物。氯雷他定口腔崩解片，药物活性成分氯雷他定占重量百分比的5%-30%;赋形剂占重量百分比的70%-95%。崩解剂的种类用量对于口崩片的崩解、溶出效果至关重要，是首要考虑因素。崩解剂可选自、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中的一种和/或几种的混合物；崩解剂占重量百分比的3%-45%(最优比例5%-25%)。填充剂作为处方中用量最多的成分，其选择不仅对药物的崩解及溶出会产生较大的影响，而且对压片质量及口感也会产生很大影响。因此应选用水溶性好、吸湿性差、流动性好的填充剂，经试验验证填充剂可选择甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉中的一种和/或几种的混合物；重量百分比为10%-85%(最优比例50%-80%)，不仅可起到良好的填充效果，而且崩解、溶出效果良好，流动性良好，压片时片重、硬度稳定，口服无沙砾感，口感好。粘合剂可选自淀粉浆、乙基纤维素、聚维酮、糖浆、羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙二醇中的一种和/或几种的混合物；粘合剂占重量百分比的1%-10%(最优比例2%-8%)。其它辅料的选择矫味剂可选自薄荷、桔子、葡萄、香蕉、苹果、香草、柠檬、菠萝、樱桃、蓝莓、水蜜桃香精中的一种和/或几种的混合物；矫味剂占重量百分比的0.1%-1.5%。甜味剂可选自阿司帕坦、蔗糖、糖精钠、甜菊糖苷中的一种和/或几种的混合物；甜味剂占重量百分比的1%-20%。润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的一种和/或几种的混合物；润滑剂占重量百分比的0.5%-5%。经过大量试验研究，最终确定一种氯雷他定口崩片理想的组合，包括氯雷他定及其辅料。辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂。处方中各组分的较优的比例为氯雷他定5%-30%;崩解剂3%-45%;填充剂10%墨85%;粘合剂1%-10%;矫味剂0.1%-15%;甜味剂1%-20%;润滑剂0.5%-5%。处方中各组分的最优的比例为氯雷他定5%-15%;崩解剂5%-25%;填充剂50%-80%;粘合剂2%-8%;矫味剂0.1%-15%;甜味剂1%-20%;润滑剂0.5%-5%。最优的处方组成是氯雷他定6.7%;甘露醇53.5%;淀粉23.3%;乙基纤维素5%;低取代羟丙纤维素8%;阿司帕坦1%;薄荷脑0.5%;硬脂酸镁2%。氯雷他定口腔崩解片的制备工艺以最优的处方为例(1)氯雷他定粉碎过100目筛；(2)甘露醇、淀粉、低取代羟丙基纤维素分别过80目筛(3)薄荷脑、乙基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；(4)将处方量的氯雷他定、乙基纤维素、淀粉、甘露醇，置于快速搅拌制粒机中，按等量递加原则混合均匀；(5)开启搅拌，加水制粒；(6)4(TC-60。C通风干燥，30目整粒；(7)将处方比例的阿司帕坦、薄荷脑、低取代羟丙基纤维素，用高效混合机与颗粒混合均匀；(8)称取处方量的硬脂酸镁，用高效混合机与上述颗粒混合均匀；(9)测定颗粒中主药含量，确定其理论片重；(10)用7mm浅凹冲压片；(11)半成品检验合格后进行包装。对上述处方的样品进行口感、崩解时限、含量及溶出度进行测定。结果如下:检测项目检测结果口感好,无沙砾感崩解时限26秒含量101.2%100.5%101.2%98.3%溶出度99.5%102.2%98.4%崩解剂用量的与崩解时限关系按最优处方比例制备氯雷他定口崩片，仅改变处方中崩解剂用量。崩解剂重量百分比崩解时限2%67s3%41s4%36s5%32s6%30s7%28s8%26s9%26s10%25s15%23s20%22s25%21s30%19s35%17s740%45%50%60%15s12s9s9s经过大量试验摸索为使崩解时限与压片质量达到良好的统一，最终确定崩解剂用量为3%-45%(最优比例5%-25%)。粘合剂用量与溶出度及脆碎度关系按最优处方比例制备氯雷他定口崩片，仅改变处方中粘合剂用:粘合剂重量百分比溶出度脆碎度0.5%101.2%裂片1%100.1%0.9%2%100.2%0.8%3%99.9%0.8%4%99,8%0.7%5%100.0%0.7%6%99.6%0.6%7%98.8%0.5%8%96.6%0.5%9%94.8%0.5%10%93.7%0.4%11%89.9%0.4%12%86.2%0.3%13%84.3%0.3%14%82.9%0.3%15%80.3%0.3%粘合剂占重量百分比为1%-10%时，溶出度为90.0%以上且脆碎度良好；当粘合剂占重量百分比为2%-8%时，溶出度为95.0%以上且脆碎度良好。所以，粘合剂用量为1%-10%(最优比例2%-8%)。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明不受实施例限制。实施例l:氯雷他定6.7%甘露醇53.5%淀粉23.3%乙基纤维素5%低取代羟丙纤维素8%阿司帕坦1%薄荷脑0.5%硬脂酸镁2%100%对比实施例1(粘合剂用量超限)氯雷他定6.7%甘露醇49.5%淀粉20.3%乙基纤维素12%低取代羟丙纤维素8%阿司帕坦1%薄荷脑0.5%硬脂酸镁2%100%对比实施例2(崩解剂用量超限)9氯雷他定甘露醇淀粉乙基纤维素低取代羟丙纤维素阿司帕坦薄荷脑硬脂酸镁6%23.5%12%5%50%1%0.5%2%说明书第7/12页100%制备工艺(1)氯雷他定粉碎过100目筛；(2)甘露醇、淀粉、低取代羟丙基纤维素分别过80目筛(3)薄荷脑、乙基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；(4)将处方量的氯雷他定、乙基纤维素、淀粉、甘露醇，置于快速搅拌制粒机中，按等量递加原则混合均匀；(5)开启搅拌，加水制粒；(6)40。C-6(TC通风干燥，30目整粒；(7)将处方比例的阿司帕坦、薄荷脑、低取代羟丙基纤维素，用高效混合机与颗粒混合均匀；(8)称取处方量的硬脂酸镁，用高效混合机与上述颗粒混合均匀；(9)测定颗粒中主药含量，确定其理论片重；(10)用7mm浅凹冲压片；(11)半成品检验合格后进行包装。分析检测对实施例l、对比实施例l、对比实施例2的样品进行嗜睡性、口感、崩解时限、含量、溶出度进行测定，结果如下检测项目实施例1对比实施例1对比实施例2口感好,无沙砾感好，无沙砾感好,无沙砾感崩解时限26秒29秒8秒含量101.2%99.9%一100,5%85.5%101.2%86.2%溶出度98.3%87.3%一99.5%85.5%102.2%84.2%98.4%88.4%实施例2:氯雷他定5%木糖醇55%淀粉25%乙基纤维素2%交联羧甲基纤维素钠8%蔗糖1.5%桔子香精0.5%硬脂酸镁2%100%制备工艺(1)氯雷他定粉碎过100目筛；(2)木糖醇、淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛(3)桔子香精、乙基纤维素、蔗糖、硬脂酸镁分别过60目筛，备用;11(4)将处方量的氯雷他定、乙基纤维素、淀粉、木糖醇，置于快速搅拌制粒机中，按等量递加原则混合均匀；(5)开启搅拌，加水制粒；(6)4(TC-6(TC通风干燥，30目整粒；(7)将处方比例的蔗糖、桔子香精、交联羧甲基纤维素钠，用高效混合机与颗粒混合均匀；(8)称取处方量的硬脂酸镁，用高效混合机与上述颗粒混合均匀；(9)测定颗粒中主药含量，确定其理论片重；(10)用7mm浅凹冲压片；(11)半成品检验合格后进行包装。分析检测对上述处方的样品进行嗜睡性、口感、崩解时限、含量、溶出度进行测定，结果如下实施例3:检测项目检测结果口感好,无沙砾感崩解时限30秒含量100.6%99.5%98.2%99.6%溶出度97.6%100.2%98.9%氯雷他定15%山梨醇50%淀粉20.5%125%5%2%0.5%2%100%制备工艺(1)氯雷他定粉碎过100目筛；(2)山梨醇、淀粉、交联聚维酮分别过80目筛(3)葡萄香精、乙基纤维素、甜菊糖苷、微粉硅胶分别过60目筛，备用；(4)将处方量的氯雷他定、乙基纤维素、淀粉、山梨醇，置于快速搅拌制粒机中，按等量递加原则混合均匀；(5)开启搅拌，加水制粒；(6)4(TC-6(TC通风干燥，30目整粒；(7)将处方比例的甜菊糖苷、葡萄香精、交联聚维酮，用高效混合机与颗粒混合均匀；(8)称取处方量的微粉硅胶，用高效混合机与上述颗粒混合均匀；(9)测定颗粒中主药含量，确定其理论片重；(10)用7mm浅凹冲压片；(11)半成品检验合格后进行包装。分析检测对上述处方的样品进行嗜睡性、口感、崩解时限、含量、溶出度进行测定，结果如下乙基纤维素交联聚维酮甜菊糖苷葡萄香精微粉硅胶13实施例4:检测项目检测结果口感好，无沙砾感崩解时限27秒含量99.5%99.5%98.6%99.1%溶出度100.1%100.0%98.2%氯雷他定30%麦芽糖醇31%乳糖25%聚维酮5%微晶纤维素7%糖精钠1%苹果香精0.5%硬脂酸钙0.5%励％制备工艺(1)氯雷他定粉碎过100目筛；(2)麦芽糖醇、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛(3)苹果香精、聚维酮、糖精钠、硬脂酸钙分别过60目筛，备用；(4)将处方量的氯雷他定、聚维酮、乳糖、麦芽糖醇，置于快速搅拌制粒机中，按等量递加原则混合均匀；(5)开启搅拌，加水制粒；(6)4(TC-6(TC通风干燥，30目整粒；14(7)将处方比例的糖精钠、苹果香精、微晶纤维素，用高效混合机与颗粒混合均匀；(8)称取处方量的硬脂酸钙，用高效混合机与上述颗粒混合均匀；(9)测定颗粒中主药含量，确定其理论片重；(10)用7mm浅凹冲压片；(11)半成品检验合格后进行包装。分析检测对上述处方的样品进行嗜睡性、口感、崩解时限、含量、溶出度进行测定，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>权利要求1、一种含有氯雷他定的口腔崩解片，其组成包括药物活性成分氯雷他定及赋形剂，所述的赋形剂选自崩解剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂一种或几种的混合物。2、权利要求1所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于氯雷他定占重量百分比为为5%-15%。3、权利要求1所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物；崩解剂占重量百分比为5%-25%。4、权利要求1所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇中的一种或几种的混合物；填充剂占重量百分比为50%-80%。5、权利要求l所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于粘合剂选自淀粉浆、乙基纤维素、糖浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、明胶、聚乙二醇中的一种或几种的混合物；粘合剂占重量百分比为2%-8%。6、权利要求l所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于矫味剂选自薄荷、桔子、葡萄、香蕉、苹果、香草、柠檬、菠萝、樱桃、蓝莓、水蜜桃香精中的一种或几种的混合物；矫味剂占重量百分比的0.1%-1.5%。7、权利要求1所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于甜味剂选自阿司帕坦、蔗糖、糖精钠、甜菊糖苷中的一种或几种的混合物；甜味剂占重量百分比的1%-20%。8、权利要求1所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种的混合物；润滑剂占重量百分比的0.5%-5%。9、权利要求l所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于由氯雷他定6.7%、甘露醇53.5%、淀粉23.3%、乙基纤维素5%、低取代羟丙基纤维素8%、阿司帕坦1%、薄荷脑0.5%和硬脂酸镁2%组成。10、权利要求9所述的氯雷他定口腔崩解片的制备方法，其特征在于将氯雷他定粉碎过100目筛、甘露醇过80目筛薄荷脑、乙基纤维素、阿司帕坦、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；将处方量的氯雷他定、乙基纤维素、淀粉、甘露醇，置于快速搅拌制粒机中，按等量递加原则混合均匀；开启搅拌，加水制粒；40。C-60。C通风干燥，30目整粒；将处方比例的阿司帕坦、薄荷脑、低取代羟丙基纤维素，用高效混合机与颗粒混合均匀；称取处方量的硬脂酸镁，用高效混合机与上述颗粒混合均匀；测定颗粒中主药含量，确定其理论片重;用7mm浅凹冲压片；半成品检验合格后进行包装。全文摘要本发明涉及一种特定制剂组成的氯雷他定口崩片及其制备方法，含有崩解剂、填充剂、粘和剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂等药用辅料，可用于过敏性疾病的治疗。文档编号A61K31/4523GK101461811SQ20071017983公开日2009年6月24日申请日期2007年12月19日优先权日2007年12月19日发明者李文斌申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司