专利名称：复方双氯芬酸钠胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方双氯芬酸钠新型制剂，属于药物制剂领域。
背景技术：
双氯芬酸钠为非甾体抗炎药(NSAID)，其镇痛消炎作用为吲哚美辛的2-2.5 倍，是阿司匹林的26-50倍。临床上用于治疗风湿、类风湿关节炎、肩周炎、外伤 及手术等引起的炎症，对感冒引起的发热亦有较好的疗效。双氯芬酸钠虽是一种 毒副作用较轻的非甾体抗炎药，但在临床应用中也出现了许多不良反应，临床上 主要的不良反应有胃肠道反应如上腹不适、恶心、呕吐、严重时出现肠道出血、 头晕、皮疹、粒细胞减少等。现已明确，大多数不良反应的发生与使用剂量有关。 目前，双氯芬酸钠的临床使用剂量一般为日剂量75mg。
米索前列醇是在天然的PGE1化学结构上经人工合成的，其化学结构比母体增 大35倍。米所前列醇吸收快，在用药15分钟内，血浆活性代谢物已达到峰值。 米索前列醇可直接作用于胃肠道细胞，抑制胃酸分泌，增强胃粘膜屏障，且对各 期妊娠明显增强，其诱发流产和催产主要通过兴奋子宫肌层，刺激子宫内源性PG 持续性增加，引起类此正常分娩时的高频率、高幅度和有节律的宫縮，使妊娠物 排出，达到流产或引产的目的。另外，米索前列醇还可以用于预防非甾体类抗炎 药(NSAID)诱发的胃溃疡、胃穿孔等。
批准的双氯芬酸钠和米索前列醇品种为一进口药，两药合用，米索前列醇可 以降低由双氯芬酸钠引起的对胃肠道副作用。批准的上市品种是一种以制成双层 片的形式给药的制剂单元，由于双氯芬酸钠主要的副作用是引起胃部不适，如胃 灼烧感，泛酸，溃疡，胃出血和胃穿孔，因此在制成制剂时最好将双氯芬酸钠制
成肠溶制剂，以减少对胃的不适的作用，而米索前列醇主要是降低双氯芬酸钠对 胃部的不适作用，因此因制成胃溶制剂，而当制成不同部位释放的制剂时，双层 片有其本身的不足，不能达到同时释放药物的目的，需先待其中一种药物在体内 一部位崩解后，再将药物由机体转送到其它部位崩解释放，且米索前列醇起效快， 半衰期短，因此不能起到理想的治疗效果。
发明内容
为克服上述的不足，本发明的目的在于提供一种由双氯芬酸钠和米索前列醇 组成的新的给药形式的复方制剂。本发明制剂为一胶囊剂，在胶囊中，两种主要 成分双氯芬酸钠、米索前列醇中的至少一种先制成片剂形式，另一种可以是颗粒、 微丸、粉末或片剂形式，然后再将这两种制成药物制剂的主药装入胶囊中。
本发明中，双氯芬酸钠制剂单元包以肠溶衣，米索前列醇制剂单元包以胃溶 衣，将包衣后的制剂装入胶囊中，服用时，在机体内待胶囊溶化后，不同部位释 放药物的制剂单元可各自到达胃部和肠道，在体内崩解释放，起到协同的作用。
本发明中，可以将双氯芬酸钠制成片剂，包以肠溶衣，米索前列醇制成颗粒
或微丸形式，包以胃溶衣，然后再将二者装入胶囊中；或者将双氯芬酸钠制成颗 粒或微丸，包以肠溶衣，米索前列醇制成片剂，包以胃溶衣，然后装入胶囊中； 也可以是将双氯芬酸钠制成片剂，包肠溶衣，米索前列醇制成片剂，包以胃溶衣， 然后将二者装入合适的胶囊中。
本发明胶囊中的制剂单元优选为将双氯芬酸钠和米索前列醇均制成片剂形式。
本发明制成片剂的制剂单元，片剂的直径为4-8mm，优选为6mm。 本发明的再一目的是提供胶囊内片剂单元的处方。本发明双氯芬酸钠和米索 前列醇微片的处方为
双氯芬酸钠片的处方为
双氯芬酸钠 50g 填充剂100-150g 崩解剂0-15g
粘合剂 适量 润滑剂 l-4g 肠溶包衣粉 10-30g
共制成1000片
米索前列醇片的处方为:
米索前列醇 200mg填充剂140-180g 崩解剂 0-15g
粘合剂 适量润滑剂l-5g 胃溶包衣粉4-10g
共制成1000片
其中所述的填充剂可以是淀粉、微晶纤维、乳糖、糊精中的任一种或两种， 所述的崩解剂可以是交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任一
种，所述的粘合剂可以是5%~15%淀粉浆、2%-15%的羧甲淀粉浆钠、5%-15%的 聚维酮、2%-10%羟丙基甲基纤维素中的任一种；润滑剂可以是硬脂酸镁、微粉
硅胶中的任一种，所述的肠溶包衣粉可以是虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的任一种， 所述的胃溶辅料可以是羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯縮乙醛二乙胺 基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物中的任一种。
优选地，本发明的处方为 双氯芬酸钠处方为
双氯芬酸钠50g 乳糖 80g 微晶纤维素 45g
交联聚维酮 8g 硬脂酸镁2g 10%聚维酮 适量
苯二甲酸醋酸纤维素18g 80%的乙醇适量
制成1000片
米索前列醇片的处方为
米索前列醇 200mg 淀粉 140g 微晶纤维素40g
交联羧甲基纤维素钠 10g 硬脂酸镁 2g 8%的羟丙甲纤维素适量 胃溶羟丙甲纤维素包衣粉8g
80%的乙醇适量_
共制成1000片
本发明的制各工艺如下步骤
一、 颗粒的制备-
称取主药、填充剂、崩解剂、润滑剂，混匀，过100目筛，加粘合剂，制成 软材，制颗粒，干燥，称取包材料加入乙醇溶液中，将上述颗粒置于包衣锅中， 包衣，鼓热风干燥即得。
二、 微丸的制备
称取部分填充剂，加粘合剂，于包衣造粒机中制成空白丸芯，30-70'C干燥3-8 小时，得空白丸芯；另取主药、填充剂、崩解剂、润滑剂，混匀，过100目筛， 将空白丸芯置于包衣锅中，转速30-100rpm，加入药物与辅料的混合物，喷70%的 乙醇，交替操作，直至药粉全部加完，加药完毕后，取出，置于托盘中，于50-80 。C干燥，得素丸；取包衣材料加入乙醇溶液中，将上述素丸置包衣锅中，喷入包 衣液，鼓热风吹干，再喷入包衣液，鼓热风吹干，如此反复，至包衣后小丸增重 2%-150/0左右。
三、 微片制备
取主药、填充剂，混匀，过100目筛，加入粘合剂，制粒、干燥、整粒，再 加入崩解剂，润滑剂，混匀，压成4-8mm的微片；取包衣液溶于乙醇溶液中，将 微片至包衣锅中，喷洒包衣液，鼓热风吹干，再喷洒包衣液，如此重复，至微片 包衣增重2%-15%。 四、装胶囊
将只好的制剂单元，其中至少含有一种片剂单元，装入胶囊，即得。 本发明由于采用了在胶囊中装入单独的双氯芬酸钠制剂单元和米索前列醇制 剂单元，并各自包以不同部位释放的包衣材料，服用时，待胶囊在体内溶化后， 不同包衣的制剂单元即可在各自的目标部位释放药物，更好地起到治疗效果，且 其给药是以一个制剂形式给药，不是分别服用双氯芬酸钠肠溶片和米索前列醇胃 溶片，可避免因混淆而引起的服药剂量错误。且本发明的工艺简便，采用常规的 制药设备即可完成。而服用市场上现有销售的剂型，当包以两种不同释放部位的 包衣时，由于双层片为一个整体制剂单元，药物释放需先在胃部或肠道部位，待 胃溶片或肠溶片崩解释放后，另一种片剂才能开始释放药物，这样不能在体内达 到同时释放药物的目的而不能很好的起到协同治疗的作用 具体实施例 实施例1
一、 双氯芬酸钠微片的制备
取双氯芬酸钠50g，乳糖80g，微晶纤维45g，混匀，过100目筛，以10%的 聚维酮的45。/。的乙醇液为粘合剂，制粒、整粒、干燥，加入交联聚维酮8g、硬脂 酸镁2g，混匀，压成1000片直径6mm的微片；称取包衣材料苯二甲酸醋酸纤维 素18g，溶于80%的乙醇中，将微片至包衣锅中，喷包衣液，鼓热风干燥，至增至 片中的10%左右，即得。
二、 米索前列醇微片的制备
取米索前列醇200mg，淀粉140g，微晶纤维素40g，混匀，过100目筛，以 8%的羟丙甲纤维素为粘合剂，制粒、干燥、整粒，加入交联羧甲基淀粉钠10g， 硬脂酸镁2g，混匀，压1000片直径为6mm的微片；另取胃溶羟丙甲纤维素包衣粉8g，溶于80°/。的乙醇中，将米索前列醇微片置包衣锅中，喷胃溶包衣液，鼓热 风干燥，至包衣增重至片重的4%左右，即得。 三、装胶囊
将压制好的双氯芬酸钠微片、米索前列醇片装入胶囊中，即得。
实施例2
一、 双氯芬酸钠微片的制备
取双氯芬酸钠50g，糊精100g，微晶纤维35g，混匀，过100目筛，以10°/。的 羧甲淀粉浆钠的水溶液为粘合剂，制粒、整粒、干燥，加入羧甲基纤维素钠10g、 硬脂酸镁2g，混匀，压成1000片直径6mm的微片；称取包衣材料羟丙基甲基纤 维素酞酸酯28g，溶于80%的乙醇中，将微片至包衣锅中，喷包衣液，鼓热风干燥， 至增至片中的14%左右，即得。
二、 米索前列醇微片的制备
取米索前列醇200mg，淀粉乳糖130g，微晶纤维素50g，混匀，过100目筛， 以10%的淀粉浆为粘合剂，制粒、干燥、整粒，加入交联聚维酮10g，硬脂酸镁 2g，混匀，压1000片直径为6mm的微片；另取胃溶羟丙基纤维素包衣粉5g,溶 于80%的乙醇中，将米索前列醇微片置包衣锅中，喷胃溶包衣液，鼓热风干燥， 至包衣增重至片重的2%左右，即得。
三、 装胶囊
将压制好的双氯芬酸钠微片、米索前列醇片装入胶囊中，即得。
权利要求
1、一种复方双氯芬酸钠胶囊，含有主药双氯芬酸钠和米索前列醇，其特征是至少有其中一种药物首先制成片剂再装入胶囊，其中所述的双氯芬酸钠包以肠溶衣，所述的米索前列醇包以胃溶衣。
2、 如权利要求1所述的复方双氯芬酸钠胶囊，其特征是可以将双氯芬酸钠制 成片剂，米索前列醇制成颗粒或微丸剂后装入胶囊；或者是双氯芬酸钠制 成颗粒或微丸剂，米索前列醇制成片剂装入胶囊；或者双氯芬酸钠和米索 前列醇各自均制成片剂形式后装入胶囊，其中制成的双氯芬酸钠制剂包以 肠溶衣，制成的米索前列醇制剂包以胃溶衣。
3、 如权利要求2所述的的复方双氯芬酸钠胶囊，其特征是优选为将将双氯芬 酸钠和米索前列醇均制成片剂后装入胶囊中，双氯芬酸钠片包肠溶衣，米 索前列醇片包胃溶衣。
4、 如权利要求1至3中任一权利要求所述的双氯芬酸钠胶囊，其中所述的制 成片剂形式的片剂直径为4-8mm，装入胶囊时，选择的胶囊内径与片剂的 外径相当。
5、 如权利要求1至3中任一权利要求所述的复方双氯芬酸钠胶囊，其特征是 双氯芬酸钠片的处方为双氯芬酸钠50g 填充剂 100-150g 崩解剂0-15g粘合剂 适量 润滑剂 l-4g 肠溶包衣粉 10-30g共制成1000片米索前列醇片的处方为米索前列醇200mg填充剂 140-180g 崩解剂 0-15g 粘合剂 适量 润滑剂 l-5g 胃溶包衣粉4-10g共制成1000片其中所述的填充剂可以是淀粉、微晶纤维、乳糖、糊精中的任一种或 两种，所述的崩解剂可以是交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任一种，所述的粘合剂可以是5%~15%淀粉浆、2%-15%的羧甲 淀粉浆钠、5%-15%的聚维酮、2%-10%羟丙基甲基纤维素中的任一种；润 滑剂可以是硬脂酸镁、微粉硅胶中的任一种，所述的肠溶包衣粉可以是虫 胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树 月旨、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的任一种，所述的胃溶辅料可以是羟丙基 纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二 甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物中的任一种。
6、 如权利要求5所述的复方双氯芬酸钠胶囊，其特征是 双氯芬酸钠处方为双氯芬酸钠 50g 乳糖 80g 微晶纤维素 45g交联聚维酮 8g 硬脂酸镁2g 10%聚维酮 适量苯二甲酸醋酸纤维素 18g 80%的乙醇适量制成1000片米索前列醇片的处方为米索前列醇 200mg 淀粉140g 微晶纤维素40g交联羧甲基纤维素钠 10g 硬脂酸镁 2g 8%的羟丙甲纤维素适量 胃溶羟丙甲纤维素包衣粉8g80°/。的乙醇适量_共制成1000片。
全文摘要
本发明设计一种双氯芬酸钠胶囊，具体由双氯芬酸钠和米索前列醇组成，将双氯芬酸钠和米索前列醇中的至少一种制成片剂形式后，双氯芬酸钠包肠溶衣，米索前列醇包胃溶衣，装入胶囊中既得本发明胶囊剂。本发明胶囊在体内可以达到在不同部位同时吸收的目的，能更好的起到协同治疗的作用。
文档编号A61K9/48GK101181245SQ20071017984
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月19日 优先权日2007年12月19日
发明者明 张, 张娇月, 熊国裕 申请人:北京星昊医药股份有限公司