专利名称：：用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片)的制作方法用于口腔内使用的膜状药物剂型(膜片)
背景技术：
：与常规药物剂型(drugform)相比，用于口腔内使用的膜状药物剂型(下文中称为膜片(wafer))提供了很多优点。通过经口腔粘膜直接吸收活性物质避开了胃肠道，从而为药物展示了替代的递送方式(presentation)，所述药物由于其肝代谢("首过代谢")因此在其他情况下只能通过非胃肠道或透皮给药。此外，所述递送方式特别适合唾液较少和与之相关的吞咽困难的老年患者，以及小儿。通过以下步骤完成膜片的制备将药物与水溶性成膜剂例如纤维素、淀粉、明胶或聚丙烯酸酯混合，随后薄膜涂覆到dehesive载体上、干燥，分割(singulation)和包装。在膜片中将掺入亲脂性药物(在本发明中亲脂性药物是指在1-辛醇和水之间的分配系数卩ogP辛歸]22的药物)的情况下，在水溶性成膜剂中的溶解度通常不足以在涂覆溶液中直接溶解药物。在这种情况下，现有技术是将药物在与含水成膜剂混合之前溶于有机溶剂中，或使用乳化剂将药物引入溶液中。然而，上述方法具有不足之处。在使用有机溶剂的情况下，干燥的膜仍包含残留量的有机溶剂成分，其对药物制备方法和分析方法的被批准提出了特别的要求。因此，Novartis对Triammink^的包装造成作为非活性成分的丙酮和乙醇。对于乙醇，其注释为少于5%，从而使得对于小儿应用似乎成问题，并且排除了酒精中毒患者(alcoholicpatient)应用的可能性。如果在干燥膜且溶剂蒸发之后超过了水溶性成膜剂对药物的溶解能力，则会产生由于使用溶剂处理而造成的另一个不足之处。在这种情况下，会发生活性物质在聚合物基质中的结晶。后者会对经口腔吸收率和药物剂型的稳定性产生不良影响。将亲脂性药物掺入含水成膜剂的另一选择是使用乳化剂。因此，例如US20040115137中提出使用优选浓度为1-5%的聚山梨醇酯80。使用此浓度范围的聚山梨醇酯或相关物质作为亲脂药物溶解度调节剂(mediator)的问题在于它们常常为滑腻的味觉，这不利于被接受用于经口腔施用。
发明内容本发明的一个目的是开发用于制备包含亲脂性药物的膜片的含水涂覆溶液，所述亲脂性药物完全溶解在所述含水涂覆溶液中，且在干燥膜中也保持完全溶解，使得干燥膜看起来是基本透明的(本发明中基本透明是指表现出的可见光透射率》50%)并且不含未溶解的活性物质的可见残留物。本发明的另一个目的是提供可避免使用有机溶剂或乳化剂的所述缺点的涂覆溶液。本发明的另一个目的是具有良好的粘膜粘附性质的干燥膜，换而言之，在将膜片放入口腔并粘附在颚粘膜后，膜保持在其上直至完全溶解。此外，特别是在必须使用具有令人不适的味道的药物时，所述膜片应显示出良好的味觉性质。与常规药物相比，不适的味觉性质可能是至今为止膜片仅勉强地被市场接受的主要原因。本发明的另一个目的是提供膜片，所述膜片在含水环境中几分钟之内即可崩解，并且至少具有一定的柔韧性，以使其在其应用涉及的剪切力(从包装取下和粘附至口腔粘膜上)下没有将膜撕裂或分裂的危险。具体实施例方式通过膜状系统来解决所述问题，所述膜状系统能够经粘膜口腔施用并且包含-选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素，-10-70%的环糊精或环糊精衍生物，禾口-在含水介质中崩解的成膜剂。根据本发明，通过使用复合剂实现将亲脂性药物掺入所述膜片的含水聚合物溶液，所述复合剂选自环糊精，例如p-环糊精和Y-环糊精以及环糊精衍生物，特别是(3-环糊精的亲水性派生物，例如HP-(3-环糊精或磺丁基醚-卩-环糊精钠盐(Captisd⑧)。随后，可以将这些包合化合物与含水聚合物溶液混合，作为膜涂覆，干燥，分割，以形成基本透明的膜片。选自水解度为75-99%的聚乙烯醇(例如获自KuraraySpecialtiesEurope的Mowio产级)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、亲水性纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、支链淀粉或麦芽糖，亲水性淀粉衍生物例如羧甲基淀粉、海藻酸盐或明胶、以及其它现有技术已知的聚合物的水溶性聚合物适于制备所述水溶性膜。对于此目的可参考文献DE2432925、DE19956486A1、DE19652257Al、DE19652188、DE10107659和WO03/011259Al，包括其弓l用的现有技术。优选使用各种聚丙烯酸酯和聚乙烯醇。发现特别适合的是中等粘度的部分水解的聚乙烯醇例如Mowiol40-88，和甲基丙烯酸共聚物例如EudragitL100-55。出人意料地，相对于水溶性聚合物的质量含量，此处掺入的高质量含量的环糊精化合物对膜性质和膜片的使用性质具有有利的作用。根据本发明，对于膜以及膜片的使用性质，发现掺入20至60%含量或甚至10至70%含量的HP-卩-环糊精或Captisol(重量比，基于膜片的干重)是有利的，且发现掺入》40%(重量比，基于膜片干重)含量的环糊精是特别有利的，其原因是所得的膜具有更低的脆性和易碎性，并且与由纯聚合物构成的膜相比具有更好的抗撕裂性。与由纯聚合物构成的那些膜片相比，由本发明的涂覆溶液制备的膜片还具有改进的味觉性质。这是由于环糊精的微甜味道，或在磺丁基醚-P-环糊精钠盐(Captisof)的情况下，味道的改善是轻微咸味的结果。通过减少可溶胀的、水溶性聚合物的质量含量并将其替换为环糊精，减少了制剂的吸湿性，促进了膜片在水中的溶解，且未发生不期望的溶胀。因此，在口腔应用的过程中，根据本发明生产的膜的口感不像纯聚合物膜那样粘滑(slimy)。因此，所述膜片可以有利地包含多至70%(基于干重)的HP-(3-环糊精或Captisol。此外，因为所发生的聚合物溶胀的阻溶效应程度较低(如果发生的话)，因此与由纯聚合物膜构成的膜片相比，本发明的膜片溶解得更快。将在下列实施例中更详细地说明本发明制剂的优点。为此，比较了两种膜片，其中一种膜片(膜片B)包含本发明的组合物。以本领域技术人员公知的方式制备下列组成的两种含水涂覆溶液。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>随后由志愿者试验两种膜片。膜片A良好地粘附于上颚，在4-5分钟内有可以感觉到的粘滑感(苦味)，随后制剂溶解，就再也感觉不到了。膜片B良好地粘附于上颚，其味道很大程度上是中性的，与膜片A的口感相比粘滑感较少。l-2分钟后，制剂溶解，就再也感觉不到了。与不含环糊精的涂覆溶液相比，在加工具有令人不适的味道例如苦味的药物时，根据本发明向含水涂覆溶液中添加10-70%的HP-P-环糊精或Captiso俾可以获得其他优势。WO03070227提出了一个用于掩盖膜片活性物质的令人不适的味道的建议，其提出使用二氧化碳生成剂例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾和酸性成分例如柠檬酸、酒石酸、己二酸、苹果酸和抗坏血酸的组合。然而，WO03070227并没有指出任何可以制备所述制剂的适合的方法。由于二氧化碳生成剂与水接触即直接释放二氧化碳，因此将二氧化碳生成剂掺入膜片的含水涂覆基质应必须在排除水的情况下进行，这看起来几乎不可能，因为即便是干燥膜的残留水分也足以引发反应。掩盖膜片的药物苦味的另一种方法是添加调味剂和甜味剂。为此，EP1588701描述了用于烟碱经口腔给药的膜片。此申请提出添加各种调味剂和甜味剂"此外，作为调味剂，可以分别单独添加或组合添加香草调味剂、橙味剂、橙-奶油调味剂、草莓调味剂、树莓(mspberry)调味剂或巧克力调味剂。另外，可以添加一种或多种甜味剂，例如三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、环己氨基磺酸盐、糖精、安赛蜜(acesulfam)及其盐。"然而，这种方法也具有缺陷特别是在为掩盖特别苦的药物需要添加的若干百分数的调味剂或甜味剂(基于膜片干重)时，所述调味剂和添加剂的固有味道可能会有令人不适的感受。因此，人们需要使用可消除或至少显著减少药物不适味道而不产生自身的额外味道的添加剂。根据本发明添加HP-P-环糊精或Captisol可以解决所述问题。环糊精适于掩盖口服药的令人不适的味道(Szejlti禾nSzente2005，EurJPharmBiopharm)。HP-P-环糊精(微甜)和Captiso俾(微咸)两者都具有不明显的固有味道，因此本发明的膜片的味道似乎接近中性。在下列实施例中更详细地阐述了本发明-以技术人员公知的方式制备活性物质屈螺酮在HP-(3-环糊精中的含水包合化合物。为此，可以将所需量的屈螺酮例如直接添加至35%mm的HP-p-环糊精的水溶液中，并通过搅拌使其形成澄清溶液。随后，将所需量的此预备溶液(presolution)与聚乙烯醇水溶液混合以形成最终的涂覆溶液。例如，在Mowiol40-88的情况下，可以使用12y。mm的聚合物水溶液，所述溶液通过任选地通过加热至7(TC并搅拌将聚合物溶于水而获得。或者，首先通过搅拌将环糊精溶于用于涂覆溶液的全部量的水中。随后，通过搅拌将屈螺酮溶于此溶液中。最后添加聚合物并搅拌，且任选地加热至7(TC以制备澄清的涂覆溶液。实施例实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>将此水溶液涂覆于适合的dehesive载体物质例如聚乙烯(PE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜上，干燥并个别化(indicadualize)。形成视觉上透明的、微粘的、水溶性膜，其特征为近乎中性的味道。此外，本发明的涂覆溶液中可以掺入至少两种激素的组合，其中一种激素选自例如孕激素类，而另一种激素选自雌激素类。在制备由HP-(3-环糊精/活性物质形成的含水包合化合物之后，本发明涂覆溶液到膜片的进一步加工与实施例1所示方法相同。本发明的包含两种激素组合的所述制剂的实例列于下表中实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例8<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例1-8中所述的组合物在其包含至少一种激素作为药物活性成分方面而言可以不同，所述激素选自雄激素，例如睾酮、7a-甲基-19-去甲睾酮(MENT)、MENT-17-醋酸酯、7a-甲基-ll(3-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)、eF-MENT-17-醋酸酯、丙酸睾酮、H"^—酸睾酮、庚酸睾酮、美睾酮(mesterolone)、癸酸诺龙、醋酸氯睾酮、美替诺龙醋酸酯；雌激素，例如17-卩-雌二醇、乙炔雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、醋酸雌二醇、苯甲酸雌二醇；和孕激素，例如孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、美屈孕酮、地屈孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、地诺孕素、达那唑、诺孕酯、利奈孕酮、去氧孕烯和屈螺酮。权利要求1.能够经粘膜口腔施用的膜状系统，所述膜状系统包含-选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素，-10-70％的环糊精或环糊精衍生物，和-在含水介质中崩解的成膜剂。2.如权利要求1所述的膜状系统，其特征在于-所述雄激素为睾酮、7a-甲基-19-去甲睾酮(MENT)、MENT-17-醋酸酯、7a-甲基-llp-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)、eF-MENT-醋酸酯、丙酸睾酮、十一酸睾酮、庚酸睾酮、美睾酮、癸酸诺龙、醋酸氯睾酮、美替诺龙醋酸酯，-所述孕激素为孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、美屈孕酮、地屈孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、地诺孕素、达那唑、诺孕酯、利奈孕酮、去氧孕烯和屈螺酮，-所述雌激素为n-p-雌二醇、乙炔雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、醋酸雌二醇和苯甲酸雌二醇，-或类固醇激素的混合物。3.如权利要求1或2所述的膜状系统，其特征在于所述膜状系统包含完全溶解的0.1-5重量％，优选1-2重量％的类固醇激素。4.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于环糊精或环糊精衍生物的含量为20-60重量％。5.如权利要求4所述的膜状系统，其特征在于环糊精或环糊精衍生物的含量为40-60重量％。6.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述环糊精为HP-(3-环糊精，或所述环糊精衍生物为磺丁基醚-e-环糊精。7.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述在含水介质中崩解的成膜剂选自包含水溶性聚合物的组，所述水溶性聚合物选自水解度为75-99%的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、亲水性纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素、支链淀粉或麦芽糖，亲水性淀粉衍生物例如羧甲基淀粉、海藻酸盐或明胶，Eudragites、聚乙烯醇和纤维素。8.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于有机溶剂的含量等于或小于0.1重量％，优选等于或小于0.01重量％。9.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述制剂显示出等于或大于50%的可见光透射率。10.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述系统包含1-20重量％的增塑剂，所述增塑剂选自具有2-4个碳原子的一至三元醇，优选l,2-丙二醇，聚乙二醇或甘油。11.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述系统包含1-30重量％，优选5-15重量％的微晶纤维素。12.如上述权利要求之一所述的膜状系统，其特征在于所述系统包含作为类固醇激素的雌激素和孕激素。13.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是乙炔雌二醇。14.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是17-卩-雌二醇。15.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述孕激素是孕二烯酮。16.如权利要求12所述的膜状系统，其特征在于所述孕激素是屈螺酮。17.如权利要求15所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是乙炔雌二醇。18.如权利要求16所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是乙炔雌二醇。19.如权利要求16所述的膜状系统，其特征在于所述雌激素是17-P-雌二醇。20.用于制备能够经粘膜口腔施用的膜状系统的方法，其特征在于-将占所述能够经粘膜口腔施用的膜状系统的最终重量的30-70重量％的环糊精或环糊精衍生物溶于水-添加选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素，并随后-添加水溶性聚合物(成膜剂)，-任选地，与增塑剂或微晶纤维素混合，-涂覆于dehesive基材上，所述dehesive基材优选聚乙烯(PE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，-干燥，和-分割。21.膜状系统在预防和治疗雄激素、孕激素和/或雌激素缺乏疾病中的应用，所述膜状系统能够经粘膜口腔施用，并且包含选自雄激素、孕激素和雌激素的类固醇激素，10-70重量％的环糊精或环糊精衍生物和在含水介质中崩解的成膜剂，以及任选地，还混有增塑剂或微晶纤维素。全文摘要本发明描述了能够经粘膜口腔施用的膜状系统，所述膜状系统包含选自雄激素、孕激素和雌激素的至少一种类固醇激素；10-70重量％的环糊精或环糊精衍生物；和在含水介质中崩解的成膜剂。文档编号A61K47/40GK101374500SQ200780003360公开日2009年2月25日申请日期2007年1月24日优先权日2006年1月24日发明者H-P·波德海斯基,S·布拉赫特申请人:拜耳先灵医药股份有限公司