萘啶衍生物作为药物的用途的制作方法

专利名称：萘啶衍生物作为药物的用途的制作方法
萘咬矛汴生物作为药物的用途
本发明涉及有机化合物，特别地涉及作为药物的用途。 本发明一方面提供了游离或盐形式的式I化合物用于制备治疗肺动脉
高压的药物的用途
其中
W为具有至多IO个碳原子的单价芳族基团；且 R"为具有至多8个环碳原子的环脂肪族基团。
另 一方面，本发明提供了在需要这种治疗的个体特别是人类个体中治 疗肺动脉高压的方法，其包括给所述个体施用有效量的如上所定义的式l
化合物。
再一方面，本发明提供了在需要这种治疗的个体特别是人类个体中治 疗肺动脉高压的方法，其包括给所述个体施用与第二活性剂组合的有效量 的上文所定义的式I化合物。
依照本发明的肺动脉高压的治疗可以是对症的或是预防的。 依照本发明治疗的肺动脉高压包括原发性肺动脉高压(PPH);继发 性肺动脉高压(SPH);家族性PPH; "ft^性PPH;前毛细管肺动脉高压； 肺动脉高压(PAH);肺动脉高压；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病 (TPA);丛源性肺动脉病；功能性I级至IV级肺动脉高压；和与以下疾病相 关、涉及、或继发的肺动脉高压左心室功能不全、二尖瓣瓣膜病、缩窄 性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静
脉闭塞病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素诸如 芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、 睡眠呼吸障碍、肺泡换气不足障碍、高原长期暴露、新生儿肺病、肺泡毛 细管发育不良、镰形细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、结締组织疾 病、狼掩、血吸虫病、结节病或肺毛细血管瘤。
依照本发明所治疗的肺动脉高压最特别地是与呼吸系统和/或低氧血 症相关的肺动脉高压，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、 肺泡换气不足障碍、高原长期暴露、新生儿肺病、肺泡毛细管发育不良， 但特别是慢性阻塞性肺病。
本说明书中使用的术语具有以下含义
本文所用的"d-C8-烷基"表示直链或支链d-Cs-烷基，它可以为例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直 链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基或直链或支链辛基。优 选C广Cs-烷基为C广Cr烷基。
本文所用的"d-C8-烷氧基"表示直链或支链d-Cs-烷氧基，它可以 为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基、直链或支链 庚氧基或直链或支链辛氧基。优选C,-Q-烷氧基为d-Cr烷氧基。
本文所用的"d-Cs-烷硫基"表示直链或支链d-CV烷硫基，它可以 为例如甲硫基、乙疏基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、直链或支链戊硫基、直链或支链己硫基、直链或支链 庚硫基或直链或支链辛硫基。优选CVQ-烷硫基为d-Cr烷硫基。
本文所用的"C,-CV囟代烷基"表示被一个或多个卣原子、优选l、 2 或3个卣原子取代的如上文所定义的CrQ-烷基。
本文所用的"CrCs-卣代烷氧基"表示被一个或多个卤原子、优选l、
2或3个囟原子取代的如上文所定义的d-Q-烷氧基。
如本文所用的"C3-Cs-环烷基"表示具有3至8个环碳原子的环烷基，
例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，这
些基团中的任意基团可以被一个或多个、通常被一个或两个C,-C4-烷基取 代，或者二环基团如二环庚基或二环辛基。优选C3-CV环烷基是环丙基、
环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
本文所用的"酰基，，表示烷基羰基，例如Q-CV烷基羰基，其中C广CV 烷基可以为上文所述的d-Cs-烷基之一，任选被一个或多个卣原子取代； 环烷基羰基，例如C3-CV环烷基羰基，其中C3-Cs-环烷基例如可以为环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；在环中具有1个或2个 选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂环基羰基，如呋喃基羰基、四氢呋 喃基羰基、吡咯烷基羰基、哌咬基羰基或吡梵基羰基；芳基羰基，例如 C6-C,。-芳基羰基，如苯曱酰基；或芳烷基羰基，例如C6-CKr芳基-d-CV 烷基羰基，如千基羰基或苯乙基羰基。
本文所用的"d-C8-烷氧羰基"表示通过其氧原子与羰基连接的如上 文所定义的d-CV烷氧基。
本文所用的"C,-CV囟代烷氧羰基"表示通过其氧原子与羰基连接的 如上文所定义的C,-Cs-卣代烷氧基。
本文所用的"C广C8-羟基烷氧羰基，，和"C广C8-烷氧基-C广C8烷氧皿"
表示如上文所定义的d-Cs-烷氧羰基，其中C,-C8-烷氧基分别被羟基或另 一个d-CV烷氧基取代。
本文所用的"羧基-d-CV烷氧基"表示被羧基取代的如上所定义的 CrCV烷氧基。
本文所用的"卣素，，可以为氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴。 W可以为例如，任选被一个或多个吸电子取代基取代的苯基，所述取 代基优选地选自M、卤素、 、氨基羰基、C广Cs-卤代烷基或C广CV 卣代烷氧基，优选为一个或两个这类取代基，和/或任选被d-Q-烷基、羟 基、d-Cs-烷氧基或者C广CV烷硫基取代，或者W可以为有至多10个环 原子和1至4个优选地选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环芳香基团，例如 杂环基基团诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、三 唑基、四唑基、？恶唑基、异 恶唑基、噻唑基、吡t基、嘧咬基、歧噪基、
三嗪基、吲哚基、异吲咪基或苯并咪唑基，杂环基基团可以是未取代的或
者例如被至少一个d-CV烷基、卣素或d-Q-烷氧基取代。优选的基团R1 包括(a)被^、卣素(特别是氟或氯)、M或C,-C4-卣代烷氧基取代的苯 基，并任选被C广C4-烷基或C广CV烷氧基取代，(b)被C,-Cr烷氧基取代的 苯基和(c)有5或6个环原子和一个或两个环杂原子的芳香杂环基团。
W可以为例如，C3-Cs-环烷基基团诸如环丙基、甲基环丙基、环丁基、 环戊基、曱基环戊基、环己基、甲基环己基，二甲基环己基、环庚基、二 环庚基或环辛基，其任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自d-C8-烷基、C广CV烷氧基、絲、C广CV烷氧基絲、d画Cs-卣代烷氧基絲、 C广C8-羟基烷氧基皿、C广C8-烷氧基-C广Q-烷氧基羰基、#JJl&、 d-C8-烷基氨基羰基、二(C,-Q-烷基)M羰基、羟基、酰基或任选被羟基、M、 羧基或Q-CV烷氧基M取代的C,-Cs-烷基。优选地，R2为被C,-Cr烷基、 羧基、CrCV烷氧基-羰基或氨基羰基取代的Cs-CV环烷基。
本发明涉及式I化合物的用途，优选包括那些， 其中
W为^皮一个或两个选自M、卤素、g或者^JJt&的取代基取代 的苯基，并任选被C,-Q-烷氧基取代，或者R'为被CrCV烷氧基、羟基或 d-CV烷硫基取代的苯基，且
R2为任选被至少一个选自d-CV烷基、羧基、C，-Cs-烷氧基羰基或氨 基羰基的取代基取代的CVQ-环烷基。
本发明涉及式I化合物的用途，其特别地包括那些，
其中
R1为被一个或两个取代基取代的苯基，取代基选自处在所指萘啶环间 位的氰基、卣素、氣基或M羰基和任选处在所指萘咬环邻位的d-Cr烷 氧基，或者W为被处在所指萘啶环间位的(VC4-烷氧基取代的苯基，且
R2为任选被至少一个选自羧基和C,-Cr烷氧基羰基的取代基取代的
c5-cv环烷基。
由式I表示的化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加
成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括那些无机酸和有机酸的 盐，所述无机酸例如氢卣酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氬碘酸、硝酸、
硫酸、磷酸；所述有机酸例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸 和丁酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸如马来酸 或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸，芳族 羟基酸如邻-羟基苯曱酸、对-羟基苯曱酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-曱酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。可以通过公知的成盐方法由式I化合 物制备这些盐。
含有酸性基团如羧基的式I化合物也能够与碱、特别是如那些本领域 中公知的药学上可接受的碱成盐；合适的这类盐包括金属盐，特别是碱 金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或铞盐，或与氨或药学上可接受的有机 胺类或杂环碱如乙醇胺类、节胺类或吡啶形成的盐。可以通过公知的成盐 方法由式I化合物制备这些盐。
具体的特别优选的式I化合物包括 4—[8-(3-氰基-苯基)-[l，71萘啶-6-基I-环己烷甲酸乙酯； 4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，7]萘梵-6-基]-环己烷甲酸； 4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，7]萘啶-6-基-环己烷曱酸钾盐； 4-8-(3-氨基曱酰基-苯基)-[l，71萘咬-6-基]-环己烷曱酸；
3-6-(4-羧基-环己基)-[1 ，7]萘啶-8-基I -苯甲酸；
4-8_(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[l，7j萘啶-6-基卜环己烷-甲酸乙酯； 4—[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[l，7]萘咬-6-基-环己烷-甲酸； 4-[8-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-[l，7]萘啶-6-基-环己烷-甲酸钠盐； 4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[l，7]萘咬-6-基-环己烷曱酸； {4-[8-(3-氰基-苯基)-[1,7萘啶-6-基-环己基氧基}-乙酸钾；
4—[8-(3-氟苯基)-l，7]萘淀-6-基卜环己烷甲酸； 4—[8-(3-三氟甲氧基苯基)-[l，7]萘咬-6-基]-环己烷-甲酸； 4-[8-(3-曱基硫烷基-苯基)-[l，7]萘吱-6-基-环己烷甲酸；和 4-8-(3-曱基亚磺酰基-苯基)-l，7j萘啶-6-基卜环己烷甲酸。
本发明最重要地涉及4-[8-(3-氟苯基)-[l，7萘啶-6-基l-环己烷曱酸，即 式II化合物的用途
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游离或盐形式的式I化合物，显示环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑 制活性，选择4型同工酶。它们具有抗炎、抗气道M应性和支气管扩张 剂性质。它们还具有免疫抑制和TNFa分泌抑制活性。
游离或盐形式的式I化合物可照WO03/039544中所描述的那样进行制 备，本文引用其内容作为参考。
根据与环脂肪族环连接部分的取向，游离或盐形式的式I化合物可存在 立体异构体形式。本发明包含两种这样的立体异构体，即顺式和反式异构
体，及其混合物。其中R1或R2包含不对称碳原子，游离或盐形式的式I 化合物存在单个的光学活性异构体形式或其混合物，例如，其消旋体或非 对映异构体混合物。本发明包括两种光学活性R和S异构体及其混合物， 例如其消旋体或非对映异构体混合物的用途。
可获得的非对映异构体混合物按照WO03/039544中公开的方法或者 通过一些其他方法以惯常的方式，例如，在组分之间物理-化学差异的基础 上，以已知的方法通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法，分离成对映体的混合 物，例如消旋体，或分离成单个的非对映异构体。优先地分离出更具活性 的异构体。
本发明包括式I化合物的全部药物可接受的同位素标记化合物，其中一
个或多个原子^:具有相同原子序数的原子替换，但原子质量或质量数与自
然中通常所见的原子质量或质量数不同。适于包含在本发明的化合物中的 同位素的实例包括氢的同位素，例如，2h和311，碳例如"c、 "c和"c，
氯例如^C1，氟例如1811，碘例如，1231和1251，氮例如，"N和"N，氧例 如150、 170和180，和硫例如35S。
式I的某些同位素标记的化合物，例如加入放射性同位素的那些，用于 药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚pH)和碳-14("C)考虑到其 易于加入和现成的检测方法，特别用于此目的。重同位素的取代诸如氖(211) 可提供某些治疗优点，这是由于其有更好的代谢稳定性，例如延长的体内 半衰期或降低的剂量需要，且因此在一些情况下更优选。正电子发射同位 素的取代，诸如"C、 18F、 lsO、和"N可用于检查底物受体占有率的正电 子发射断层显像(PET)研究。
式I的同位素标记化合物可一般地通过本领域技术人员已知的传统技
依照本发明的药物可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素 取^f戈的那些，例々。D2C)、 d『丙酮或d6-DMSO。
本发明提供了在需要这种治疗的个体特别是人类个体中治疗肺动脉高 压的方法，其包括对所述个体施用有效量的前文定义的式I化合物。
本发明亦提供了在需要这种治疗的个体特别是人类个体中治疗肺动脉 高压的方法，其包括对所述个体施用有效量的前文定义的式I化合物与第二 或另外的活性剂。第二或另外的活性剂的实例包括但不限于抗炎药、支气 管扩张药、抗组胺药、减充血剂、镇咳剂、抗凝药、利尿药、强心甙、钙 通道阻断剂、血管扩张药、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶 抑制剂、内肽酶抑制剂、降脂药、血栓烷抑制剂、或其他已发现的药物， 例如，在医师案头参考2003中的药物。第二活性剂可以是大分子(例如， 蛋白质)或小分子(例如合成无机、有机金属、或有机分子)。式I化合物在固 定的药物组合物中可与第二或另外的活性剂混合，或者它们可与第二或另 外的活性剂分别地、在其之前或与之同时或在其之后施用。具体的第二活 性剂实例包括但不限于氨氯地平、地尔硫萆、硝苯地平、腺苷、前列环素 (FloranTM)、曲罗地尔(RemodulinTM)、波生坦(TracleerTM)、华法令、地高辛、硝酸氧化物、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra
这类抗炎药包括甾体类，特别是糖皮质激素类诸如布地奈德、丙酸倍
氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或WO 02/88167、 WO 02/12266、 WO 02/100879、 WO 02/00679(特别是实施例3、 11、 14、 17、 19、 26、 34、 37、 39、 51、 60、 67、 72、 73、 90、 99和101)、 WO 03/35668、 WO 03/48181、 WO 03/62259、 WO 03/64445、 WO 03/72592、 WO 04/39827 和WO 04/66920中描述的甾体类；非甾体糖皮质激素受体激动剂，诸如 DE 10261874、 WO 00/00531、 WO 02/10143、 WO 03/82280、 WO 03/82787、 WO 03/86294、 WO 03/104195、 WO 03/101932、 WO 04/05229、 WO 04/18429、 WO 04/19935、 WO 04/26248和WO 05/05452中描述的那些； LTB4拮抗剂诸如BIIL 284、 CP-195543、 DPC11870、 LTB4乙醇酰胺、 LY 293111 、 LY 255283、 CGS025019C、 CP-195543、 ONO画4057、 SB 209247、 SC-53228和US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂诸 如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、 Wy-48，252、 ICI 198615、 MK-571、 LY-171883、 Ro 24-5913和L-648051;多巴胺受体激动 剂诸如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基l磺酰基l乙基]氨基乙基l-2(3H)-苯并噻唑酮及其药物可接受的盐(盐 酸盐为Viozan逸-AstraZeneca); A2a激动剂诸如EP 409595A2、EP 1052264、 EP 1241176、 WO 94/17090、 WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 W099/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、 WO 02/22630、 WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618和WO 04/046083中描述的那些；和A2b拮抗剂诸如WO 02/42298和WO 03/042214中描述的那些。
适宜的PDE5抑制剂包括EP 463756、 EP 526004、 WO 94/28902、WO 96/16657或WO 98/49166中^Hf的吡喳并嘧咬酮；EP 201188中公开 的5-取代的吡唑[4,3-d〗嗜啶-7-酮；EP 214708和EP 319050中公开的灰橙霉 酸(griseolic acid)衍生物；EP 293063中公开的2-苯基噪呤酮衍生物；EP 347027中公开的苯基吡啶酮衍生物；EP 347146中公开的稠合嘧咬衍生物； EP 349239中公开的缩合嘧咬衍生物；EP 351058中公开的嘧吱并嗜咬衍生 物；EP 352960中公开的噪呤化合物；EP 371731中公开的喹唑酮衍生物； EP 395328中公开的苯基嘧咬酮衍生物；EP 400583中公开的咪唑并喹喔啉 酮衍生物或其氮杂类似物；EP 400799中公开的苯基嘧啶酮衍生物；EP 428268中公开的苯基吡咬酮衍生物；EP 442204中公开的嘧啶并嘧咬衍生 物；EP 579496中公开的4-^S喹唑啉衍生物；EP 584487中公开的4，5-二 氢-4-氧代-吡咯并[l，2-a喹喔啉衍生物或其氮杂类似物；W091/19717中公 开的多环鸟嘌呤衍生物；WO93/07124中公开的含氮杂环化合物； W094/19351中公开的2-千基-多环鸟噤呤衍生物；US 4060615中公开的会 唑啉衍生物；US 5294612中公开的6-杂环基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；日本 公开专利5-222000中公开的苯并咪唑；Ewo/ e做/ow/7ia"/尸/^r附flco/og);， 第251巻，(1994)， 1中公开的环庚三烯并咪唑；WO M/22855中公开的含N 杂环；EP 636626中公开的吡唑并嘧咬衍生物；EP 640599中公开的4-#J^ 嘧咬衍生物；EP 668280中公开的咪唑并喹唑啉衍生物；EP 0686625中公开 的邻氨基苯甲酸衍生物；US 5436233中公开的4-氨基喹唑啉衍生物；WO 95/19978中公开的四环衍生物(包括tadafil); EP O669324中公开的会峻啉 化合物；EP 722936中7>开的稠合喊#^匕合物；EP 0758653中公开的咪唑并 壹啉化合物；WO 96/28159中^Hf的被取代的吡唑并会啉胺；WO 96/28429 中公开的被取代的吡唑并嘧啶酮；WO 96/32379中公开的吲咪衍生物；WO 97/03070中公开的苯并咪唑衍生物；WO 99/24433中公开的2-苯基取代的 咪唑并三唤酮衍生物(包括伐地那非)；以及WO 2001/77110中所述的那些。 虽然式I化合物是PDE4抑制剂，但第二或另一种活性剂也可以是 PDE4抑制剂如西洛司特(Ariflo GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden) 、 V画11294A (Napp) 、 BAY19-8004 (Bayer) 、 SCH-351591
(Schering-Plough)、 阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma) 、 PD189659 / PD168787 (Parke-Davis) 、 AWD-12-281 (Asta Medica) 、 CDC-801 (Cdgene)、 SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vernalis)、 T-440 (Tanabe)、 KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、 GRC 3886(Oglemilast， Glenmark)以及在下列中描述的那些WO 92/19594、 WO 93/19749、 WO 93/19750、 WO 93/19751、 WO 99/16766、 WO 01/13953、 WO 03/104204、 WO 03/104205、 WO 04/000814、 WO 04/000839和WO 04/005258(Merck)、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/018431、 WO 04/018449、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/019944、 WO 04/019945、 WO 04/045607、 WO 04/037805、 WO 04/063197、 WO 04/103998、 WO 04/111044、 WO 05/012252、 WO 05/012253、 WO 05/013995、 WO 05/030212、 WO 05/030725、 WO 05/087744、 WO 05/087745、 WO 05/087749和WO 05腦345以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。
这类支气管扩张药包括P-2肾上腺素受体激动剂。适宜的(3-2肾上腺 素受体激动剂包括沙丁胺醇(沙丁胺醇)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、 沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，及特别地，福莫特罗、carmoterol、 GSK159797及其药物可接受的盐，及WO 0075114中的式I化合物(游离 或盐或溶剂合物形式)，其文件加入本文作为参考，优选其实施例的化合物， 特别是下式化合物
及其药物可接受的盐，以及WO 04/16601的式I(游离或盐或溶剂合物形式) 或WO 04/087142的式I化合物。更适宜的p-2肾上腺素受体激动剂包括化
合物，诸如EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、 ，JP 05025045、 JP 2005187357、 US 2002/0055651、 US 2004/0242622、 US 2004/0229卯4、 US 2005/0133417、 US 2005/5159448、 US 2005/5159448、 US 2005/171147、 US 2005/182091、 US 2005/182092、 US 2005/209227、 US 2005/256115、 US 2005/277632、 US 2005/272769、 US 2005/239778、 US 2005/215542、 US 2005/215590、 US 2006/19991、 US 2006/58530、 WO 93/18007、 WO 99/64035、 WO 01/42193、 WO 01/83462、 WO 02/66422、 WO 02/ 70490、 WO 02/76933、 WO 03/24439、 WO 03/42160、 WO 03/42164、 WO 03/72539、 WO 03/91204、 WO 03/99764、 WO 04/16578、 WO 04/22547、 WO 04/32921、 WO 04/33412、 WO 04/37768、 WO 04/37773、 WO 04/37807、 WO 04/39762、 WO 04/39766、 WO 04/45618、 WO 04/46083、 WO 04/80964、 WO 04/087142、 WO 04/89892、 WO 04/108675、 WO 04/108676、 WO 05/33121、 WO 05薩03、 WO 05/44787、 WO 05/58867、 WO 05/65650、 WO 05鐘40、 WO 05/70908、 WO 05〃4924、 WO 05〃7361、 WO 05舰88、 WO 05/92860、 WO 05/92887、 WO 05觸87、 WO 05/95328、 WO 05/102350、 WO 06/56471 、 WO 06/74897或WO 06/8173中描述的那些化合物。
这类支气管扩张药亦包括其他抗胆碱能药物或抗毒萆碱药物，特别是 异丙托溴铵、氧托溴铵、瘗托溴铵盐、格隆溴铵、CHF 4226(Chiesi)和 SVT-40776,但亦包括EP 424021 、 US 3714357、 US 5171744、 US 2005/171147、 US 2005/182091、 WO 01/04118、 WO 02/00652、 WO 02/51841、 WO 02/53564、 WO 03/00840、 WO 03/33495、 WO 03/53966、 WO 03/87094、 WO 04/18422、 WO 04/05285、 WO 04/96800、 WO 05/77361和WO 06/48225 中描述的那些。适宜的双重抗炎药和支气管扩张药包括双重p-2肾上腺素 受体激动剂/毒萆碱拮抗剂诸如US 2004/0167167、 US 2004/0242622、 US 2005/182092、 US 2005/256114、 US 2006/35933、 WO 04/74246、 WO 04/74812、 WO 04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
适宜的抗组胺药物质包括盐酸西替利嗪、左西替利溱、对乙酰氨基酚、 富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明
和非索非那定盐酸盐、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮萆斯汀、二甲 茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine) 以及WO 03/099807、 WO 04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
在依照本发明的障碍的治疗中，游离形式或药物可接受盐形式的式I 化合物，可通过任何适当的途径施用，例如口服，例如以片剂、胶嚢或液 体形式，胃肠外，例如以可注射的溶液或混悬液的形式，或鼻内，例如以 气雾剂或^f吏用适当的鼻内递送装置的其他可雾化制剂，例如诸如本领域已 知的鼻腔喷雾剂，或通过吸入施用。
游离碱或^^成盐形式的式I或II化合物可以在与药物可接受的稀释 剂或载体一起的药物组合物中施用。这些组合物可以是WO 03/039544中 所描述的，例如干粉、片剂、胶嚢和液体，但亦包括注射液、输液或吸入 混悬液，其可使用其他制剂成分和本领域已知的技术进行制备。
游离碱或酸加成盐形式的式I或II化合物的剂量可取决于各种因素， 诸如活性成分的活性和作用的持续时间、要治疗的病症的严重程度、施用 方式、个体的物种、性别、族源、年龄和体重和/或其个性化的病症。
在本发明的一个实施方案中，用于本文所述病症的式化合物的推荐的 日用剂量范围在从约每天lmg至约10，000mg的范围内，以每日 一次单剂 量给予，或每日分成分割的剂量。具体地，每日剂量范围应当从每天lmg 至约5000mg，更具体地，每天在约10mg和约2500mg之间，每天在约100mg 和约800mg之间，每天在约100mg和约1200mg之间，或者每天在约25mg 和约2500mg之间。在处置患者中，治疗应当以较低剂量开始，大概约lmg 至约2500mg，并且如果必要增加至约200mg至约5000mg每天，取决于 患者的整体响应，可以是单剂量或分割剂量。在本发明的另一个实施方案 中，式l化合物从约l至约20mg/日被个性化地施用，例如，约lmg/日、 约2mg/日、约3mg/日、约4mg/日、约5 mg/日、约6mg/日、约7 mg/ 日、约8 mg/日、约9 mg/日、约10 mg/日、约11 mg/日、约12 mg/日、约 13 mg/日、约14 mg/日、约15 mg/日、约16 mg/日、约17 mg/日、约18 mg/ 曰、约19mg/日、或约20 mg/日。在特别的实施方案中，4-[8-(3-氟苯基)-[1,7
萘淀-6-基-环己烷甲酸被以约400、 800、 1，200、 2,500、 5,000或10,000 mg
一天的量以单剂量或两个分割剂量进行施用。
式I化合物和第二活性剂对患者的施用可以相同或不同的施用途径同 时或依序发生。用于具体活性剂的具体施用途径的适用性将取决于活性剂 本身(例如，是否可口服施用而在进入血流前不降解)和要治疗的疾病。对 于式I化合物的优选的施用途径是口服。对于这类化合物的另一个优选的 施用途径是胃肠外，特别对于围植入期或在肺动脉高压末期的患者。对于 本发明的第二活性剂优选的施用途径是对于本领域技术人员已知的诸如医 师案头参考(第57版，2003)中的那些。
第二活性剂的具体的量将取决于使用的具体成分、要治疗或处置的肺动 脉高压的类型、肺动脉高压的严重程度与阶段、和任何任选的同时给患者 施用的另外的活性剂的量。
本发明包括药盒，当由医疗实践者使用时，其可简化对患者适量的活性 剂的施用。本发明的典型的药盒包括游离或盐形式的式I化合物的剂型， 任选另外包含第二活性剂和/或用于活性剂施用的装置例如，针管、输液袋、 贴剂或吸入器。
本发明可通过以下实施例进行说明。
实施例
式II化合物，即4-[8-(3-氟苯基)-[l，7]萘咬-6-基卜环己烷甲酸和式I化合 物的代表性实例，在Schermuly等人在Jowr""/ C7/"/ca/ /wyes紐fl^Vm 2005 Oct;115(10):2811-21中描述的肺动脉高压的单野百合碱反转模型中进 行试验。本文引用该文的内容作为参考。
4-[8-(3-氟苯基)-[l，7萘咬-6-基-环己烷甲酸从试验的第21-42天以0.3、 1和3 mg/kg每日 一次口服给予动物。该化合物在3 mg/kg时在所有试验参 数中显示有效性，包括(i) RV (右心室)血压的反转；(ii) RV肥大的反转(iii) 内壁厚度；和(iv)死亡率。
权利要求
1.游离或盐形式的式I化合物用于制备治疗肺动脉高压的药物的用途其中R1为具有至多10个碳原子的单价芳族基团；且R2为具有至多8个环碳原子的环脂肪族基团。
2. 根据权利要求1的用途，其中 R'为被一个或两个选自氰基、卣素、羧基或者M羰基的取代基取代的苯 基，并任选被d-CV烷氧基取代，或者R1为被C，-CV烷氧基、羟基或CrC4-烷硫基取代的苯基，且R2为任选被至少一个选自d-Cr烷基、羧基、C广C8-烷氧基羰基或氨基羰 基的取代基取代的C3-Cs-环烷基。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中R1为被一个或两个取代基取代的苯基，取代基选自处在所指萘咬环间位的氰基、卤素、氯基或M羰基和任选处在所指萘啶环邻位的d-Q-烷氧基，或者R1为被处在所指萘啶环间位的CrC4-烷氧基取代的苯基，且R2为任选被至少一个选自M和C广C4-烷氧基羰基的取代基取代的C5-C7-环烷基。
4. 根据前述权利要求任意项的用途，其中所述的式I化合物选白4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，7I萘啶-6-基l-环己烷甲酸乙酯；4-8-(3-氰基-苯基)-[l,7萘咬-6-基-环己烷甲酸；4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，71萘咬-6-基]-环己烷甲酸钾盐； 4-[8-(3-氛基甲酰基-苯基)-[l,7]萘咬-6-基l-环己烷甲酸；3- [6-(4-羧基-环己基)-[l，7]萘咬-8-基]-苯甲酸； 4_[8_(5-氟-2-曱氧基-苯基)-[l，7萘啶-6-基]-环己烷-曱酸乙酯；4- [8-(5-氟-2-甲氧基-苯基Hl，7]萘啶-6-基-环己烷-曱酸；4- [8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,7]萘啶-6-基-环己烷-甲酸钠盐； 4-[8-(3-甲氧基-笨基)-[l,7萘啶-6-基-环己烷曱酸； {4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7萘啶-6-基卜环己基氧基}-乙酸钾； 4-[8-(3-氟苯基)-[1,7萘啶-6-基卜环己烷甲酸； 4-[8-(3-三氟甲氧基苯基)-[l，7萘啶-6-基]-环己烷-甲酸； 4-[8-(3-甲基硫烷基-苯基)-[l,7I萘啶-6-基I-环己烷甲酸；和 4-[8-(3-甲基亚磺酰基-苯基)-[l，7]萘咬-6-基]-环己烷甲酸。
5. 根据前述权利要求任意项的用途，其中所述的式I化合物为 游离或盐形式的4-[8-(3-氟苯基)-1，71萘吱-6-基]-环己烷甲酸。
6. 与选自抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药、镇咳 药、抗凝药、利尿药、强心甙、钙通道阻滞剂、血管舒张药、前 列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷二酯酶抑制剂、内肽酶抑制剂、 降脂药和血栓烷抑制剂的第二活性剂组合的根据权利要求1至5 的任意一项的用途。
7. 根据权利要求1至6的任意一项的用途，其中所述的肺动脉 高压为原发性肺动脉高压。
8. 根据权利要求1至6的任意一项的用途，其中所述的肺动脉 高压与慢性阻塞性肺疾病有关。
9. 游离或盐形式的4-[8-(3-氟苯基)-[l，7]萘咬-6-基l-环己烷曱酸用于 制备治疗原发性肺动脉高压的药物的用途。
10. 游离或盐形式的4-[8-(3-氟苯基)-[l，7]萘咬-6-基-环己烷甲酸用 于制备治疗与慢性阻塞性肺疾病有关的原发性肺动脉高压的药物 的用途。
全文摘要
用于制备治疗肺动脉高压的药物的游离或盐形式的式(I)化合物，其中R¹和R²具有说明书所述的含义。还描述了含有所述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/4375GK101370502SQ200780003060
公开日2009年2月18日 申请日期2007年1月29日 优先权日2006年1月31日
发明者C·麦卡蒂, N·J·普雷斯 申请人:诺瓦提斯公司