专利名称：：2-咪唑化合物用于治疗cns障碍的用途的制作方法2-咪唑化合物用于治疗CNS障碍的用途本发明涉及式I化合物及其有药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构体、旋光异构体和互变异构形式在制备用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用(substanceabuse)和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病合并症、肥胖、血脂异常(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍、体温内稳态障碍和功能不良(malfunction)、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍的药物中的用途其中R是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、面素、被卣素取代的低级烷基，或者是4-(CH2)2C(0)-萘基；X是-S-或-NH-;芳基是选自苯基、萘-l-基、萘-2-基或5，6,7，8-四氢萘-l-基的芳族基团；杂芳基是含有至少一个N或S环原子的芳族基团，其选自噻吩-3-基或嘧啶-5-基；n是l、2或3。式I中公开的化合物是已知的化合物，其例如在US6，268，389或以下提到的参考文献中有描述，或者包括在公共化学文库中。已经发现式I化合物对痕量胺相关性受体(traceamineassociatedreceptor)(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。典型的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中起着重要作用[ll。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取被紧密调控。已知生物胺水平失衡可1起在多种病理学条件下脑功能改变[2-5j。第二类内源性胺化合物-即所谓的痕量胺(TA)-在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物胺明显部分相同。TA包括p-酪胺、P-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以一般比典型的生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中6j。它们的失调已经被与多种精神疾病如精神分裂症和抑郁[7以及其它病症如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、药物滥用和进食障碍[8，9I联系起来。长期以来，根据在人和其它哺乳动物的CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位仅假设TA特异性受体10，111。因此，TA的药理作用被认为是通过众所周知的典型生物胺的机制经由触发其释放、抑制其重摄取或经由与其受体系统的"交叉反应"而被介导的[9，12，13。随着近来鉴别了GPCR的新家族的数个成员痕量胺相关性受体(TAAR)7,141，这种观点发生了显著改变。在人中有9个TAAR^因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括l个假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外TAAR2含有l个内含子)，它们相互毗邻地位于同一染色体片段上。与深入的GPCR药效团相似性比较相一致的接受基因的系统发生关系以及药理学数据表明这些受体形成三个不同的亚族[7，14。TAAR1属于在人和啮齿动物之间高度保守的四个基因(TAARl-4)的第一个亚类。TA通过Gas激活TAARl。表明TA失调对多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的病因有作用，因此，TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。因此，有广泛的兴趣来增加关于痕量胺相关性受体的知识。所用的参考文献1.Deutch,A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.Ftmi/fl/iie幽/A^wosciewce(第2版)(Zigmond,M丄，Bloom，F.E"Landis，S.C"Roberts,J.L，和Squire,L.R.，编辑)，第193-234页，AcademicPress;2.Wong,M丄.和Licinio，J.(2001)Researchandtreatmentapproachestodepression.7Vatiev.7Verosc/.2,343-351;3.Caiisson，A.等人(2001)Interactionsbetweenmonoamines,glutamate,andGABAinschizophrenia:newevidence,/4w關.iev.尸/mr附tfco/.7Vw:Zct^41，237-260;4.Tuite,P.和Riss,J.(2003)RecentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson'sdisease.五x尸eW(7/7,Vi./"ves电12，1335-1352，5.Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder:thesearchforendophenotypes.胸./ev.iVe"柳"'.3,617-628j6.Usdin，E.和Sandler，M.编辑(1984),7>fl"爿附/wesawcf汰e6m'Vi，I)ekkeq7.Lindemann，L和Hoener，M.(2005)ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily.7Y"ew必,"jPAar歸ctf/.5W.26，274-281;8.Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Traceaminereceptorsastargetsfornoveltherapeutics:legend,mythandfact.C"fr.0/>i.P/mr歸o/,3，90-97;9.Premont，R.T.等人(2001)Followingthetraceofelusiveamines./W.胸/，〃.51.A98，9474-9475;10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)Ahighaffinity[3Htryptaminebindingsiteinhumanbrain.TVog.JSra/w106,285-291;11.McCormack,J，K.等人(1986)Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem./.TVeMms"'.6,94-101;12.Dyck，LE.(1989)Releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor.44，1149-1156;13.Parker,E.M.和Cubeddu,L.X.(1988)Comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding./尸Aar附actf/.77rc245，199-210;14.Lindemann,L等人(2005)TraceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelGprotein-coupledreceptors.Ge朋附/"85，372-385.本发明的目的是式I化合物及其可药用的盐、外消旋混合物、对映异构体、旋光异构体或互变异构形式在制备用于治疗与对痕量胺相关性受体的亲和性有关的疾病的药物中的用途、基于本发明的化合物的药物及其制备以及式I化合物在控制或预防疾病例如抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病合并症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍中的用途。使用本发明的化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。如本文所用的术语"低级烷基，，表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有l-4个碳原子的基团。如本文所用的术语"低级烷氧基"表示其中烷基残基如上所定义并且通过氧原子连接的基团。如本文所用的术语"被卣素取代的低级烷基"表示其中至少一个氢原子被卣素替换的如上所定义的烷基，例如CF"CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF^。术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。术语"可药用的酸加成盐，，包括与无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲M酸等。用于如上所述用途的优选的式I化合物是其中X是N且芳基是苯基的那些，例力口以下^:合物(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(2，6-二甲基-苯基)-胺或其互变异构体，(2，6-二乙基-苯基)-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-胺或其互变异构体，(2，6-二溴-苯基)-咪唑烷-2-叉基-胺或其互变异构体，(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(2-乙基-6-甲基-苯基)-胺或其互变异构体，(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(2-异丙基-6-甲基-苯基)-胺或其互变异构体，(5-氯-2-甲基-苯基)-咪唑烷-2-叉基-胺或其互变异构体或者3-4-(4,5-二氬-lH-咪唑-2-基氨基)-苯基l-l-萘-2-基-丙-l-酮或其互变异构体。另外的优选的化合物是其中X是N且芳基/杂芳基是萘-l-基、5,6，7，8-四氢萘-l-基或噻吩-3-基的那些，例如以下化合物咪唑烷-2-叉基-萘-l-基-胺或其互变异构体，(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(5，6，7，8-四氢-萘-l-基)-胺或其互变异构体或者(2-氯-4-甲基-噻吩-3-基)-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-胺或其互变异构体。优选的化合物还有其中X是S且芳基是苯基的那些，例如2-(2,6-二氯-笨硫基)-4,5-二氬-lH-咪唑。本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括a)使式II化合物与式III的乙二胺反应，得到式l-l化合物，所述式II化合物是所述式III的乙二胺是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述式l-l化合物是其中R和n如上文所定义，或者b)使式IV化合物与式III化合物反应，得到式I-2化合物，所述式IV化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述式III化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述式I-2化合物是其中取代基如上文所定义，和如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。所有原料均是已知化合物或者可以通过本领域已知的方法来制备。以类似于文献的方法按照流程图l和流程图2中描述的路径制得了2-芳基/杂芳基-咪唑淋化合物。[ljSynthesis1984，822!DE0842065-外消旋-2-(l，2，3，4-四氬-l-萘基)-2-咪唑啉，总加入的放射性配体浓度的约0.1%结合，特异性结合占总结合的约70-80%。非特异性结合定义为在适宜的未标记配体(10fiM)的存在下所结合的卩H-外消旋-2-(l，2，3，4-四氢-l-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽浓度范围(10pM-30pM)内对竟争性配体进行了测试。测定中的二甲基亚砜终浓度为2%，它不影响放射性配体结合。每个实验均一式两份地进行。所有孵育均使用Filtermate96孔细胞采集器(帕卡德仪器公司)通过迅速经UniFilter-96板(帕卡德4义器公司(PackardInstrumentCompany))和玻璃滤器GF/C(在0,3。/。聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)过滤被终止。然后将管和过滤器用lml冷緩沖液B的等分试样洗涤3次。将过滤器不经干燥即浸泡在Ultima金("jil/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCount微量培养板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合放射性进行计数。优选的化合物对小鼠TAAR1显示出的Ki值0iM)在0，026"0.500的范围内，如下表所示。实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶嚢剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是，也可以进行直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用；也可以胃肠道施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。可以将式I化合物与药物上惰性的无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以例如用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶嚢剂的这类载体。适用于软明胶胶嚢剂的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，对于软明胶胶嚢剂通常不需要载体。适用于制备溶液剂和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、緩沖剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，它们的制备方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用的酸加成盐、如果需要的话还有一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑施用形式。最优选的本发明的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知功能损害(cognitiveimpairment)和阿尔茨海默病。剂量可以在宽限度内改变，其当然将在各具体情况中被根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可以为约0.01mg至约1000mg通式I的化合物或相应量的其可药用盐/天。日剂量可以以单剂量或以多个分剂量来施用，此外，当发现适合时，也可以超出上限。片剂(湿法制粒)项目成分mg/片5mg25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.无水乳^唐DTG125105301503.Sta画Rx1500666304.微晶纤维素3030301505.硬脂酸镁1111总计167167167831制备方法1.将第l、2、3和4项混合，用纯净水制粒。2.于50。C将颗粒干燥。3.使颗粒通过适宜的研磨设备。4.加入第5项，混合3分钟；在适宜的压片机上压片。胶嚢剂项目成分25mg謂mg500m1.式I化合物251005002.水合乳糖159123148—_3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸镁1225总计200200300600制备方法1.将笫l、2和3项在适宜的混合机中混合30分钟。2.加入第4和5项，混合3分钟。3.填充入适宜的胶嚢中。权利要求1.式I化合物及其有药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构体、旋光异构体和互变异构形式在制备用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病合并症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍的药物中的用途其中R是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基，或者是4-(CH2)2C(O)-萘基；X是-S-或-NH-；芳基是选自苯基、萘-1-基、萘-2-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基的芳族基团；杂芳基是含有至少一个N或S环原子的芳族基团，其选自噻吩-3-基或嘧啶-5-基；n是1、2或3。2.根据权利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是N且芳基是苯基。3.根据权利要求2所述的式I化合物的用途，所述化合物是(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(2，6-二甲基-苯基)-胺或其互变异构体，(2，6-二乙基-苯基)-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-胺或其互变异构体，(2，6-二溴-苯基)-咪唑烷-2-叉基-胺或其互变异构体，(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(2-乙基-6-甲基-苯基)-胺或其互变异构体，(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(2-异丙基-6-甲基-苯基)-胺或其互变异构体，(5-氯-2-甲基-苯基)-咪唑烷-2-叉基-胺或其互变异构体，或者3-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基氨基)-苯基l-l-萘-2-基-丙-l-酮或其互变异构体。4.根据权利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是N且芳基/杂芳基是萘-l-基、5,6，7，8-四氬萘-1-基或嚷吩-3-基'5.根据权利要求4所述的式I化合物的用途，所述化合物是咪唑烷-2-叉基-萘-l-基-胺或其互变异构体，三氟乙酸(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-(5，6，7，8-四氢-萘-l-基)-胺或其互变异构体，或者(2-氯-4-甲基-噻吩-3-基)-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-胺或其互变异构体。6.根据权利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是S且芳基是苯基。7.根据权利要求6所述的式I化合物的用途，该化合物是2-(2，6-二氯-苯硫基)-4，5-二氢-lH-咪唑。8.制备权利要求1-7中所述的式I化合物的方法，所述方法包括a)使式II化合物与式III的乙二胺反应，得到式l-l化合物，所述式II化合物是所述式III的乙二胺是H2NCH2CH2NH2III所述式l-l化合物是其中R和n如权利要求l中所定义，或者b)使式IV化合物与式III化合物反应，得到式I-2化合物，所述式IV化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述式m化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>III所述式I-2化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>1-2其中取代基如权利要求l中所定义，和如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。9.药物，其含有一种或多种权利要求l-7中所述的化合物，用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍、精神分裂症、神经疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病合并症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍。10.根据权利要求9所述的药物，其含有一种或多种权利要求l-7中所述的化合物，用于治疗抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。11.如上文所述的发明。全文摘要本发明涉及式(I)化合物及其有药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构体、旋光异构体和互变异构形式在制备用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病合并症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内稳态障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍的药物中的用途如图其中R是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、被卤素取代的低级烷基，或者是4-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)-萘基；X是-S-或-NH-；芳基是选自苯基、萘-1-基、萘-2-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基的芳族基团；杂芳基是含有至少一个N或S环原子的芳族基团，其选自噻吩-3-基或嘧啶-5-基；n是1、2或3。文档编号A61K31/4168GK101370500SQ200780002947公开日2009年2月18日申请日期2007年1月17日优先权日2006年1月27日发明者H·思塔德尔,M·赫纳,S·科茨威斯基申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司