吗啡与至少一种阿片拮抗剂的组合用于治疗阿片依赖性和用于防止阿片瘾患者非口服地...的制作方法

专利名称：：吗啡与至少一种阿片拮抗剂的组合用于治疗阿片依赖性和用于防止阿片瘾患者非口服地...的制作方法吗啡与至少一种阿片拮抗剂的组合用于治疗阿片依赖性和用于防止阿片瘾患者非口服地滥用阿片制剂的用途本发明涉及吗啡与至少一种阿片拮抗剂，特别是纳洛酮的组合用于治疗人的阿片依赖性的用途。本发明还涉及阿片制剂与至少一种阿片拮抗剂的组合用于防止阿片瘾患者非口服地滥用阿片制剂的用途。毒瘾，一贯以来都是我们社会中的一大难题。长久以来便已知，摄入某些物质如海洛因会导致依赖性。这里要区分身体依赖性和心理依赖性(毒瘾)。在突然终止和显著减少所摄入的物质的量时会出现身体依赖性。这会产生一些戒瘾现象，如呕吐和胃肠道的痉挛。从中要区分真正的毒瘾，即心理依赖性，其被视作为独特的神经疾病。毒瘾的症状是对于自己使用毒品缺乏控制直至危及自身以及强迫性要求获得毒品。本发明范畴内的毒瘾特别应理解为是一种阿片依赖性(由于阿片样物质引起的心理的和行为上的紊乱；ICD-lO的Fll)。利用本发明的方法可以特别好地治疗海洛因依赖性或阿片依赖性。目前，通过对患者替代疗法，即将危险性的毒品换成危险性较小的毒品或者通过受控条件下减少剂量而緩解患者的方法来治疗毒瘾。但是，出于各种原因，并非每种毒品都能为患者所接受。作为替代剂采用美沙酮，海洛因，丁丙诺啡和吗啡。美沙酮是具有下式的合成的阿片制剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>美沙酮自20世纪60年代便用作替代剂，更确切说既可以是光学活性的L型也可以是外消旋的形式。美沙酮适于首先在海洛因患者身上良好地緩解戒瘾现象。它具有长于海洛因的持续作用时间，可以无显著效果损失地口服施用而不会引起"快感"(即特别欣快的感觉，这种感觉是由例如海洛因引起并且导致毒瘾)。为了防止静脉内给药的滥用，美沙酮在抗瘾治疗过程中通常作为糖浆施用，与糖和橙汁混合。但是美沙酮的作用各不相同并因此而不能简单地施用。美沙酮同样也造成高度依赖性。美沙酮的戒瘾现象甚至会比海洛因保持得更久。美沙酮如所有阿片剂一样会带来便秘，因为其对胃肠肌肉系统会产生麻痹作用。另外，美沙酮似乎也具有显著的副作用。W097/33566A2中公开了含有緩释的吗啡和緩释的纳洛酮的剂型。该剂型含有半透壁，该壁具有一个由类阿片物质(外层)和与其分开的拮抗剂(内层)构成的双层核。由于类阿片物质与拮抗剂物理分离，对于毒瘾患者来说通过分离措施得到类阿片物质就是一件易事，其中例如首先刮破剂型的外壁然后拆除暴露的核的外壳。W001/58447A1中公开了具有控制释放性的基于緩释的吗啡和緩释的拮抗剂的制剂。但是其中并无启示，拮抗剂应具有很小的生物利用性。W099/32119A1和DE4325465A1公开了治疗疼痛的基于緩释的吗啡和非緩释的纳洛酮的制剂，但是却并没有涉及本发明的应用领域。现有技术中也公开了由特定的类阿片物质-镇痛剂和纳洛酮组成的组合制剂。商品Talwin⑧Nx含有喷他佐辛和纳洛酮。产品Valoron⑧N含有替利定和纳洛酮。但这里也涉及到的是镇痛制剂，其中应防止所添加的纳洛酮作为毒品而滥用。迄今以来，还未考虑采用这些商品作为毒品替代剂。现有技术中更多地试图使相应的制剂不可能用作为毒品。也已公开了丁丙诺啡与纳洛酮的组合用作为毒品替代剂。物质丁丙诺啡由于该材料微弱的内在活性，只能对于部分阿片瘾患者适用作替代剂。因此，存在着对另一种且更好地治疗毒瘾方法的需要。根据本发明，现已惊奇的发现，吗啡与口服时生物可利用性小于5%的至少一种阿片拮抗剂的组合物是用于治疗毒瘾的适宜的替代剂。同时能可靠地防止非口服的滥用。因此，本发明涉及吗啡与口服时生物可利用性小于5%的至少一种阿片拮抗剂的不可分离的组合物的应用，其用于制备用以治疗人的毒瘾，特别是对毒瘾患者替代性治疗的仅只口服的药剂。但本发明也涉及阿片制剂，优选是吗啡与口服时生物可利用性小于5%的阿片制剂的不可分离的组合物的应用，用于制备用以防止在阿片瘾患者中非口服的滥用阿片制剂的仅只口服的药剂。本发明的物质组合物令人惊奇地成为理想的替代剂。试验过程中表明，其受体特性和生理学降解途径在替代疗法范畴内是特别有益的。滥用通过本发明的物质组合物可避免非口服的滥用。所谓非口服的滥用应理解为是经静脉内的、经肺(通过吸烟)、经鼻、经舌和经直肠的滥用。毒瘾患者对此试图通过并非由相应制剂的生产商所计划的应用方式获得麻醉效果。例如将制剂熔融或溶解并经静脉注射或将制剂在铝箔上燃烧并吸入烟气(经肺的滥用；铝箔烫吸法)。通过根据本发明选择口服时生物利用率很小，也即口服给药时生物利用率低于5%的拮抗剂和选择具有口服时对于生理血液水平足够的生物利用率的激动剂，就能保证，只是口服本发明的组合制剂会导致良好的替代效果。其他摄入方式，例如静脉内的，经肺，经鼻和经直肠的方式，则会在避开通过肝脏的首过代谢和/或避开肠壁中的代谢的情况下和消化酶的分解活性一起直接导致戒瘾现象，因为拮抗剂的作用完全显现。不可分离性许多毒瘾患者将替代疗法中所提供的组合制剂分开，从而获得各个致瘾的内容物。为此，对于多层制剂，他们会将各层溶于溶剂中，例如乙醇，并通过蒸发浓缩所得到的溶液获得纯的成瘾物。也可以手工分离，例如通过刮去和折断制剂的外壳并将内置的成瘾物暴露出来。制剂的内容物由各个可辨别的单元构成，例如由含有激动剂的片剂和含有拮抗剂的片剂组成，它们可以轻而易举地相互分开。因此，本发明的一个特别的优点即在于，患者，也即毒瘾患者无法将吗啡或一般的阿片制剂从拮抗剂中分开。为此，合适的是例如其中激动剂和拮抗剂以粉末或颗粒混合物形式存在的给药形式。合适的粉末可以具有25pm至0.lmm的粒度，合适的颗粒可以具有0.lmm至2mm的粒度(均为所有存在于混合物中的颗粒的最大值)。粒度的确定可以通过分离法来进行，其中筛分法是特别合适的。由于不同颗粒的混合以及视觉上无法区分，这种实施方式对于毒瘾患者来说是不可能可靠地将各颗粒分离成激动剂和拮抗剂的。另外，合适的还有其中激动剂和拮抗剂共同包埋在基体中并例如压制成片剂的给药形式。这种情况下，毒瘾患者也是不可能将有效成分从基体中分离出来的。溶剂中的溶解导致所有内容物均匀溶解并且不再能用可供毒瘾患者使用的制剂分离。机械粉碎含活性内容物的基体同样也不会导致能够分开拮抗剂地获得激动剂。原则上，在本发明中选用一种激动剂和拮抗剂不可分离的给药形式，其无法实现以机械和/或目视分离的方法将混合物分开为激动剂和拮抗剂，也即无法例如通过目视并接着手工分离混合物的各种成分，或者通过溶解混合物并接着蒸发浓缩和/或沉淀混合物的各个成分而实现。也避免能够利用物理和/或化学的方法而简便的分离或分开，特别是通过简单的家用分离方法，如通过咖啡过滤机过滤，在简便易得的溶剂中溶解，通过香烟过滤纸过滤，基于不同分子量和/或不同漂浮性能进行去除、分离(汲取法)。阿片制剂原则上，在本发明的用于防止非口服滥用的应用范畴内，可以釆用所有已知的阿片制剂与相应的、对抗阿片制剂作用的拮抗剂的组合物。其中例如有吗啡、可待因、罂粟碱和蒂巴因。特别优选的是吗啡。在本发明的替代疗法的应用中，采用吗啡。吗啡是具有下式的阿片制剂H0>\^CH3吗啡，也可称作Morphium，其是一种非常有效的镇痛剂，可以由罂粟壳获得。其同样也会如海洛因一样致瘾，但是作用要小。根据本发明，吗啡以緩释和非緩释的形式给药。所谓药剂的緩释形式(或緩释剂)应理解为是一种给药形式，该形式中活性成分緩慢释放。借助于緩释形式可以将活性成分以受控的方式在体内释放并因此而避免血液中产生可能很危险的活性成分浓度峰值。通过控制释放活性成分就能在患者体内获得更长的药剂作用持续时间。因此，活性成分也就不必经常摄入。根据本发明，优选的是緩释形式的吗啡。这可以实现阿片制剂每天只是摄入一次或两次。在本发明构想中，术语"緩释形式"、"緩释剂"和"持续释放形式，，都以同义词使用。通过使用緩释形式的吗啡和一般的阿片制剂，替代剂就不必经常摄入。由于吗啡较长时间保持作用，对于毒瘾患者来说，必须尽快获得新麻醉剂的这一要求也就得以舒緩。另外，通过緩释形式也能緩解剂量过量的危险，因为活性成分以受控方式给送到血液中，避免了浓度峰值。阿片制剂，特别是吗啡的緩释形式是技术人员长久以来便已公知的。根据本发明，可采用吗啡和一般性阿片制剂的各种緩释形式。根据本发明优选一种制剂，其中吗啡吸收在例如是亲水性聚合物的聚合物上并包埋入例如疏水性基体的基体中。拮抗剂优选同样存在于基体中，从而可靠地提供本发明的不可分离性。聚合物，优选指的是纤维素聚合物并且所谓基体指的是蜡。在与胃液接触时，聚合物形成凝胶，活性成分只能在緩释下钻出该凝胶。另一优选的緩释制剂的特征是，在液体给药形式中，吗啡悬浮于乙基纤维素聚合物中并只是延緩地释放。另一常用的緩释形式是一种涂覆保护层的片剂。所述保护层在胃液中只是緩慢溶解，并且活性成分也相应地延緩地释放。阿片制剂，特别是吗啡，可以根据本发明以常规给药形式给药。优选的是生理可接受的盐，如盐酸盐、水合物、硫酸盐、氯酸盐和季盐。特别优选的吗啡的盐是吗啡盐酸盐，吗啡硫酸盐五水合物，吗啡氯酸盐，吗啡甲溴化物和其他的吗啡的季盐以及吗啡-N-氧化物。本发明的制剂滥用性地经静脉内摄入的危险也可以进一步通过使阿片制剂以緩释的形式存在而减小。在本发明的制剂中，含有l至2000mg、优选100mg至1500mg的阿片制剂。其量根据患者的需要而调节。根据本发明，阿片制剂与至少一种拮抗剂结合提供。优选的阿片拮抗剂是纳洛酮或其衍生物或盐。纳洛酮具有以下结构式拮抗剂，特别是纳洛酮，可以根据本发明以所有常规的给药形式给药。优选是生理可接受的水溶性盐，如盐酸盐或盐酸盐二水合物。拮抗剂在本发明的制剂中以緩释或非緩释形式存在。优选是非緩释的形式。纳洛酮作为阿片拮抗剂恰好地起到对抗阿片激动剂如吗啡的作用纳洛酮阻断阿片制剂受体并减小吗啡的作用。在相应的高剂量下，拮抗剂:纳洛酮会完全阻断吗啡的作用，并导致戒瘾现象。这种效果是已知的并且被利用来例如通过给予纳洛酮用于治疗阿片制剂中毒。值得注意的是，在静脉内给药时纳洛酮的拮抗作用出现于显著范围内，而口服施用时则几乎没有。此理由在于，口服给药时纳洛酮会遭受显著的首过代谢并因此而快速降解。换句话说，口服给药的纳洛酮的生物利用率很小，有时小于5%，并且吗啡的类阿片作用几乎不会受到纳洛酮的影响。但是当经静脉内的或其他滥用性摄入时，纳洛酮则会显著影响吗啡的类阿片作用。换言之，对于本发明的制剂患者不得不口服药剂。对于毒瘾患者来说，由于快速的作用显现("快感")，经静脉内、经鼻或经肺的摄入便毫无疑问是所选的给药途径。但是，利用本发明的制剂，经静脉内的摄入则只会导致失望，因为吗啡的作用受到经静脉作用的纳洛酮的显著削弱，极端情况下甚至可能被抑制，而这可能导致直接出现戒瘾现象。本发明范畴内可用的拮抗剂具有小于5%的生物利用率，优选小于3%,特别优选小于1%。所谓生物利用率在此应理解为是口服给药本发明的混合物时在血液中显示未改变的活性成分的百分含量。(根据定义，静脉内注射的药剂的生物利用率为100%。进一步的定义参阅RainerK.Liedtke，W5rterbuchderKlinischenPharmakologie，GustavFischer出版社，斯图加特，纽约，1980。生物利用率也可根据WH0Annex9，1996定义。)由于生物利用率很小，所以就可靠地使得毒瘾患者在摄入本发明的制剂时不会感觉到"快感"，而是在患者血液中获得较小水平的拮抗剂。令人惊奇的，在上下文中，尽管生物利用率很小但是能够实现具有以下所述优点的替代疗法。根据本发明采用至少一种拮抗剂。优选使用一种、两种或三种拮抗剂与相应的阿片制剂组合，优选吗啡。特别优选吗啡与纳洛酮的组合。緩释和非緩释的活性成分的可能的组合物包括緩释的吗啡和非緩释的拮抗剂，緩释的吗啡和緩释的拮抗剂，非緩释的吗啡和非緩释的拮抗剂以及非緩释的吗啡和緩释的拮抗剂。纳洛酮均可以是优选的拮抗剂。根据本发明，拮抗剂在制剂中的量很高，从而使得由吗啡引起的不理想的副作用减少，例如便秘。另外也显示，由于存在纳洛酮，否则可能出现的患者对于吗啡的耐药性也会减小。因此，本发明的制剂具有以下令人惊奇的性质减少或避免吗啡引起的便秘；减少或避免对于吗啡的耐药性的发展；.减少滥用的经静脉内、经烟雾或经鼻的施用(滥用)突出的替代剂适用性；.减少或避免由吗啡引起的便秘而招致的且由替代疗法的患者发出的令人恶心的气味，减少或避免由替代剂招致的性功能障碍。此外，根据本发明的应用有助于减少或避免体质指数(BMI)的变化以及减少或避免在替代疗法的患者中观察到的牙齿毁坏。相对于每100mg緩释的吗啡，根据本发明含有0.1至10mg的纳洛酮，优选1至5mg的納洛酮或1至5mg每片。根据本发明的特别优选的实施方式中具有100mg~1500mg緩释的吗啡与lmg~5mg纳洛酮的组合的制剂。尽管根据本发明优选采用纳洛酮作为附加的活性成分，然而原则上可以采用所有口服给药时生物利用率相应地小的阿片拮抗剂。这类化合物是技术人员所公知的。关于用量描述和给药方式，对于这些物质，也类似于前面对于纳洛酮所述的内容。本发明的制剂的特征是由于上述原因，不可以以经静脉内的方式摄入。本发明的制剂可以口服摄入(例如作为溶液或片剂)。所述相应的给药形式是技术人员所公知的。本发明的制剂分别根据特殊的给药形式而含有对此常规的添加剂，这同样也为技术人员充分公知并且在此不再赘述。本发明通过以下实施例来进一步阐述，而非由它们对本发明作出限制。实施例以下实施例中所釆用的吗啡是粒度〈400jam的粉末；制造商McFarland。戶斤用的纟内洛酉同来自于Sanofi—Aventis。Eudragit来自R5hmGmbH公司，Darmstadt,德国。实施例1:吗啡/纳洛酮-緩释胶嚢以下描述了纳洛酮-緩释丸剂和吗啡緩释丸剂的制备，它们填装于硬质胶嚢中。实施例1A:纳洛酮-HC1-緩释丸剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>方法在双转鼓混合器中混合纳洛酮HC1、EudragitRSPO、EudragitRLPO和硬脂酸。所混合的材料进一步进料到双螺杆挤出机中并在传送带上收集所得到的带条。带条在传送带上冷却。冷却的带条在制丸机中切割成丸剂。筛选丸剂并收集理想的筛分部份。实施例1B:吗啡-HCl-緩释丸剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>方法:使硬脂醇片状物通过锤磨机。在双转鼓混合器中混合吗啡HC1、EudragitRSPO、乙基纤维素和硬脂醇。所混合的材料进一步进料到双螺杆挤出机中并在传送带上收集所得的带条。所述带条在传送带上冷却。冷却后的带条用制丸机切割成丸剂。筛选丸剂并收集理想的筛分部份。实施例1A和IB中制得的丸剂以1:1的比例装入硬质凝胶胶嚢中并将其封闭。实施例2:阿片激动剂/拮抗剂-緩释颗粒(压制成片剂)以下描述含有吗啡HC1和纳洛酮HC1的緩释片剂的制备，其中的两种活性成分以颗粒形式存在。含有吗啡和纳洛酮的颗粒分散于具有控制释放功能的基体中。将所述颗粒与熔融的蜡(硬脂醇)结合，从而得到理想的颗粒，然后将其研磨，与其他助剂混合并压制成片剂。配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*只是作为残余湿气残留于产品中。方法研磨用醋精通过混合溶化Eudragit并将纳洛酮HC1溶于该溶液中。造粒将吗啡HC1，喷雾干燥的乳糖和聚维酮置于流化床造粒机中并添加前面步骤中制得的溶液。研磨引导颗粒通过旋转鼓风研磨机。千燥若颗粒的湿气含量过高则干燥。上蜡通过添加熔融的硬脂醇在混合过程中对颗粒上蜡。冷却经上蜡的颗粒在流化床干燥器内冷却。研磨使经冷却且上蜡的颗粒通过旋转鼓风研磨机。混合经研磨和上蜡的颗粒与硬脂酸镁混合。压制采用片剂压机压制所得的颗粒。涂覆将欧巴代-白分散于经纯化的水中，以得到涂覆溶液，将其施加于片剂内核上。实施例3:含有阿片激动剂/拮抗剂挤出物的片剂化的硬质胶嚢配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求1.吗啡或其生理可接受的盐与至少一种口服时生物利用率小于5％的阿片拮抗剂或其生理可接受的盐的不可分离组合物的用途，用于制备治疗人的阿片依赖性的只能口服给药的药剂。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，通过所述药剂还能减小或避免阿片特有的副作用。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，阿片拮抗剂是纳洛酮。4.如前述权利要求之一的用途，其特征在于，吗啡是緩释的并且所述至少一种阿片拮抗剂是緩释的，吗啡是緩释的而所述至少一种阿片拮抗剂是不緩释的，吗啡是不緩释的而所述至少一种阿片拮抗剂是緩释的，吗啡是不緩释的且所述至少一种阿片拮抗剂是不緩释的。5.如前述权利要求之一所述的用途，其特征在于，吗啡被吸收到聚合物上并包埋入基体中或者吗啡悬浮于乙基纤维素聚合物中。6.如前述权利要求之一所述的用途，其特征在于，所述阿片依赖性是海洛因依赖性。7.如前述权利要求之一所述的用途，其特征在于，其中涉及每天一次或两次纟聂入或施用的制剂。8.如前述权利要求之一所述的用途，其特征在于，吗啡以吗啡-盐酸盐或吗啡硫酸盐-五水合物的形式使用。9.如前述权利要求3至8之一所述的用途，其特征在于，以纳洛酮盐酸盐或纳洛酮盐酸盐-二水合物的形式使用纳洛酮。10.如前述权利要求之一所述的用途，其特征在于，所述药剂含有100mg至2000mg的緩释的吗啡。11.如权利要求3至10之一所述的用途，其特征在于，所述药剂中相对于每100mg緩释的吗啡含有0.1至10mg纳洛酮。12.阿片制剂或其生理可接受的盐与至少一种口服时生物利用率小于5%的阿片拮抗剂和其生理可接受的盐的不可分离组合物的用途，用于制备只能口服给药以防止阿片瘾患者非口服地滥用阿片制剂的药剂。全文摘要本发明涉及吗啡与至少一种口服时生物利用率小于5％的阿片拮抗剂的不可分离组合物用于治疗人的阿片依赖性的用途，以及还涉及阿片制剂和至少一种口服时生物利用率小于5％的阿片拮抗剂的不可分离组合物用于防止在阿片瘾患者中非口服地滥用阿片制剂的用途。文档编号A61K31/485GK101370503SQ200780002633公开日2009年2月18日申请日期2007年1月19日优先权日2006年1月19日发明者L·赫曼申请人:福奴克斯股份公司