环烷烃甲酰胺衍生物及其制造方法

专利名称：：环烷烃甲酰胺衍生物及其制造方法
技术领域：
：本发明涉及新型环烷烃曱酰胺衍生物及其制造方法。详细地，本发明特别涉及对参与骨吸收的主要的半胱氨酸蛋白酶即其制造方法。
背景技术：
：近年来，伴随着向高龄化社会的急速发展，老年性疾病，特别是骨疾病患者的数量不断增加，其中女性，特别是对于绝经后的女性来说，骨质疏松症成为很大的问题。在绝经后的女性中，由激素平衡的不均衡、老龄化现象带来的骨吸收加快是与骨疾病的发病、进展密切关联的，因此，对于这样的骨质疏松症的通常的药物疗法是使用骨吸收抑制剂。可是，现在所使用的降钓素制剂、雌激素制剂、维生素K制剂、双膦酸盐制剂等具有骨吸收抑制作用的药剂，存在其治疗效果、速效性、副作用、患者依从性等问题，期望开发出能成为有效性更高的骨质疏松症治疗药物或预防药物的骨吸收抑制剂。在生物体中，骨中的钙浓度和血液中的钙浓度存在平衡关系，在骨和血液之间，常常发生4丐的移动，这样的骨和血液之间钙的移动通过骨形成和骨吸收的动态变化来运行。已知在骨吸收的过程，被活性化的破骨细胞将钩等骨无机质溶出、同时从破骨细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶将胶原等骨有机质分解，从而加快骨吸收。已证实在破骨细胞的溶酶体中存在着组织蛋白酶B、组织蛋白酶H、组织蛋白酶L、组织蛋白酶S等半胱氨酸蛋白酶，但在1995年，破骨细胞局部存在的人组织蛋白酶K被分离出来，并在破骨细胞中发现更多其他的组织蛋白酶类(Biochem.Biophys.Res.Commun.，206,p.89(1995);J.Biol.Chem.，271，p.12511(1996))。还证实了在产生骨吸收异常的侏儒症患者中，组织蛋白酶K基因发生变异(Science,273，p.1236(1996))。这样，作为参与骨吸收的主要的半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶K受到关注，对于组织蛋白酶K抑制剂作为骨吸收抑制剂的期待提高。以往，作为对组织蛋白酶K具有抑制作用的化合物已经报告了醛书f生物、环氧琥珀酸衍生物(J.Biol.Chem.，271,p.2126(1996);Biol.Pharm.Bull.,19，p.1026(1996))或乙烯基磺酸书f生物(NatureStructuralBiology,4，105(1997);J,Med.Chem.,38，p.3193(1995))，但已知这些衍生物选择性低，不仅强烈地抑制组织蛋白酶K，还强烈地抑制其它的半胱氨酸蛋白酶(J.EnzymeInhibition,3,p.13(1989》Biochem.Biophys.Res.Commun.，153，p.1201(1988);J.Biochem,,87，39(1980);J.Biochem.，88,p.1805(1980))。进而，伴随着l象上述那样关注组织蛋白酶K,组织蛋白酶K和抑制剂的X射线晶体分析(NatureStructuralBiology，4，p.105(1997);NatureStructuralBiology,4,p.109(1997))等研究也变得活跃，对组织蛋白酶K具有选择性抑制作用的化合物也被获知(P腦.Natl.Acad.Sci.USA.，94,p.14249(1997);WO9801133;J.Am.Chem.Soc.，120,p.9114(1998);J.Med.Chem.，41,p.3563(1998》曰本特开2000-20術UBioorg.Med.Chem.Lett.,14，p.4333(2004);Bioorg.Med.Chem.Lett.,14，p.4897(2004))。另夕卜，在W09716177中，乂>开了一种明确组织蛋白酶K的催化活性部位、使用与该活性部位相互作用的化合物来抑制组织蛋白酶K的方法。进一步，衍生物，在日开了各种蛋白非专利文献1非专利文献2非专利文献3非专利文献4非专利文献5专利文献1专利文献2专利文献3专利文献4专利文献5虽然对组织蛋白酶K的抑制没有记载，^旦作为醛本特开平2-256654、日本特开平2-268145等中公酶抑制剂。Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,94，p.14249(1997)J.Am.Chem.Soc.，120，p.9114(1998)J.Med.Chem.，41,p.3563(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett"14，p.4333(2004)Bioorg.Med.Chem.Lett"14,p.4897(2004)WO9801133W09716177曰本特开2000-204071曰本特开平2-256654日本特开平2-26814
发明内容发明要解决的问题如上所述，抑制组织蛋白酶K的化合物作为骨吸收抑制剂被关注，并报告了很多的衍生物，但作为代谢性骨疾病的治疗药物还没被实际使用。本发明人等对有效且具有选择性地抑制组织蛋白酶K作用的新型化合物进行了深入研究，结果发现，特定结构式所表示的新型环烷烃曱酰胺衍生物与以往作为蛋白酶抑制剂公知的醛衍生物相比，选择性地抑制组织蛋白酶K。本发明的目的是提供该新型环烷烃曱酰胺衍生物及其制造方法。解决问题的方法具有非天然氨基酸结构的通式(I)所示的环烷烃甲酰胺衍生物与以往的醛书f生物相比较选择性地抑制组织蛋白酶K，本发明基于该见解并涉及具有更高选择性地抑制组织蛋白酶K活性作用的化合物及其制造方法，其主旨在于下述l~ll所述的环烷烃甲酰胺衍生物及其制造方法。1.式(I)所示的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐。2.根据上述1所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7所示的基团中，烷基为碳数l~12的直链状、支链状或环状的烷基，烯基为碳数2~12的直链状、支链状或环状的烯基，炔基为碳数2~12的直链状、支链状或环状的炔基，芳香烃基为碳数6~18的单环式或多环式芳香烂基，杂环基为包含至少l个氮原子、氧原子或硫原子作为环构成原子的3~7元环的杂环基。3.根据上述1或2所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7所示的基团中，烷基的取代基为选自羟基、烯基、炔基、卤素原子、芳香烃基、杂环基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱酰基、桥氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、叠氮基、亚磺酰氨基、巯基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自独立地表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香烃基或杂环基)的基团；烯基、炔基、芳香烃基及杂环基的取代基为选自羟基、烷基、烯基、炔基、鹵素原子、芳香烃基、杂环基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱酰基、桥氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、叠氮基、亚磺酰氨基、巯基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自独立地表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香烃基或杂环基)的基团。4.根据上述1~3任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，B为羟曱基。5.根据上述1~3任一项所述的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，B为甲酰基。6.根据上述1~5任一项所述的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，W为取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基，R"为取代或无取代的烷基、或者取代或无取代的芳香烃基。7.根据上述1~4任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，R"所表示的取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基是从a-氨基酸衍生出的基团，该a-氨基酸为选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、异天冬酰胺、Y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、高苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、别苏氨酸、高赖氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及环己基丙氨酸的a-氨基酸。8.根据上述1、2、3及5任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，RV斤表示的取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基是从a-氨基酸衍生出的基团，该a-氨基酸为选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、异天冬酰胺、y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、高苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、3，4-二羟(基)苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、别苏氨酸、高赖氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及环己基丙氨酸的a-氨基酸。9.根据上述4~8任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，上述式(I)中，W为包含至少l个氮原子、氧原子或硫原子作为环构成原子的3~7元环的取代或无取代的杂环基或取代芳香烃基，112为碳数1~4的烷基，环A为亚环己基。IO.—种方法，其特征在于，将下述式(XI)所表示的环烷基羰基氨基醇衍生物氧化，制造式(XIII)所表示的环烷基羰基氨基醛衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(其中，上述式(XI)及(XIII)中的环A、R^及R2与上述l项的含义相同。)ll.一种方法，其特征在于，通过下述工序(A)~(C)的任一项工序，由下述式(I0)所表示的噁唑酮衍生物制造式(XI)所表示的环烷基羰基氨基醇衍生物，工序(A):使式(10)所表示的唑酮衍生物与式(VII)所表示的氨基酸衍生物反应，生成式(X)所表示的环烷基羰基氨基酸衍生物，接着，将该环烷基羰基氨基酸衍生物还原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XI)工序(B):使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物与式(IX)所表示的氨基酸醚衍生物反应，生成式(XII)所表示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物，接着，将该环烷基羰基氨基酸醚衍生物还原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>工序(C);使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物与式(VIII)所表示的氨基醇衍生物缩合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(其中，上述式(I。)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)及(XII)中的R1、R^以及环A与上述1的含义相同，式(IX)及(XII)中的RS为碳数1~6的取代或无取代的烷基。)发明效果本发明的新型环烷烃甲酰胺衍生物是具有高活性及高选择性的抑制组织蛋白酶K活性的物质。因而，本发明化合物是对骨质疏松症、高钙血症、巾白哲病(Paget'sdisease)、骨吸收性疾病、成骨不全症、骨关节病、类风湿性关节炎、关节炎、Klinefelter综合症、遗传性高磷酸酶血症、Charcot神经性关节病、肥大细胞病、Gaucher病、癌转移、多发性骨髓瘤等预防及治疗有用的物质，其对医疗的贡献是极大的。具体实施例方式本发明的环烷烃甲酰胺衍生物为前述式(I)所示的化合物及其药学上允许的盐，在该衍生物中，取代基R1、R2、R4、R5、R^及R7所表示的基团中包含的烷基、烯基、炔基、芳香烃基、及杂环基，具体地可列举出以下的基团。作为烷基，可以为碳数l~12的直链状、支链状或环状的烷基中的任一个，例如可列举出曱基、乙基、正丙基、2-丙基、环丙基、正丁基、2-曱基丙基、2-丁基、l，l-二曱基乙基、环丁基、正戊基、3-甲基丁基、环戊基、2，2-二曱基丙基、1-曱基环丁基、环丁基曱基、正己基、4-曱基戊基、环己基、1-曱基环戊基、环戊基甲基、(l-曱基环丁基)曱基、正庚基、5-甲基己基、4，4-二曱基戊基、环庚基、环己基曱基、(l-甲基环戊基)甲基、正辛基、6-曱基庚基、5，5-二曱基己基、(l-曱基环己基)甲基、正壬基、7-甲基辛基、6，6-二曱基庚基、正癸基、8-曱基壬基、正十二烷基、10-甲基十一烷基、9，9-二曱基癸基等。作为烯基，可以为碳数2~12的直链状、支链状或环状的烯基中的任一个，例如可列举出乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-曱基乙烯基、l-曱基-l-丙烯基、l-曱基-2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、l-戊蹄基、l-己烯基、2-己烯基等。作为炔基，可以为碳数212的直链状、支链状或环状的炔基中的任一个，还可以具有取代基，例如可列举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等。作为芳香烃基，可以为碳数6~18的单环式，也可以为多环式，例如可列举出苯基、萘基、蒽基等。作为杂环基，是包含至少l个以上氮原子、氧原子或硫原子等杂原子作为环构成原子的3~7元环的基团，这些基团可以杂环之间缩合，杂环与脂肪族环或芳香族环缩合，也可以形成螺环，例如可列举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒。秦基、吡喃基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、吗啉基、二氢巧l哚基、苯并二氧杂环戊烯基(be画dioxolylgroup)等。优选为吹喃基或吗啉基。其中，上述式(I)中，B为甲酰基的情况下，R"不为2-羧乙基。另外，作为上述烷基可以具有的取代基，可列举出选自羟基、烯基、炔基、卤素原子、芳香烃基、杂环基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱酰基、桥氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、叠氮基、亚磺酰氨基、巯基、烷氧羰基氨基、Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自独立地表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香烃基或杂环基)的基团。进一步，上述烯基、炔基、芳香烃基及杂环基可以具有的取代基，可列举出选自羟基、烷基、烯基、炔基、卣素原子、芳香烃基、杂环基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱酰基、桥氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、叠氮基、亚磺酰氨基、巯基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自独立地表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香烃基或杂环基)的基团。另外，作为在此列举的Rx、Ry以及取代基的烷基、烯基、炔基、芳香烃基、杂环基包含与R1、R2、R4、R5、R6、R所示的基团同一种类的基团。另外，作为取代基的烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基的烷基也和上述碳数l~12的烷基同样，芳氧基、芳硫基的芳基也和上述碳数618的芳香烃基同样。另外，作为取代基的胍基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、氨曱酰基、氨磺酰基、酰氧基、亚磺酰氨基、烷氧羰基氨基的例示如下所示。胍基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>磺g杂环M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>,杂环smtt曱s^脲基^&基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(在上述例示的基团中，R9~R12、R17~R21、R23~R25、R"及R"表示氩原子、取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、取代或无取代的杂环基。R13、R14、R22、R26、R27、R"表示取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香经基、取代或无取代的杂环基。R"及R16表示取代或无取代的杂环基。另外，作为这些取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳香烃基、取代杂环基的取代基，可列举出与前述3项的R^中这些基团的取代基同样的物质。)在本发明式(I)所示的环烷烃甲酰胺衍生物中，环A为亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，优选为亚环己基。式(I)中，优选为下述的化合物Ri为包含至少l个氮原子、氧原子或硫原子作为环构成原子的3~7元环的杂环基或取<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>代芳香烃基，112为碳数1~4的烷基，环A为亚环己基。在本发明式(I)所示的环烷烃曱酰胺衍生物的分子内具有^喊性部位的情况下，可与无冲几酸或有才几酸形成盐，作为无4几酸，例如可列举出盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等。另外，作为有4几酸，例如可列举出乙酸、丙酸、安息香酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苯二曱酸、乙醇酸、乳酸、甘油酸、苹果酸、酒石酸、没食子酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、曱磺酸、苯磺酸、曱苯磺酸等。进一步，在该环烷经曱酰胺衍生物的分子内具有酸性部位的情况下，可与锂、钠、钾等碱金属，镁、钓等碱土金属，铝盐、锌盐等形成盐。另外，也可与有机碱形成盐，作为该有机碱，例如可列举出曱胺、乙胺、苯胺等伯胺，二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌。秦、二环己胺等仲胺，三曱胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等叔胺及氨等。本发明的式(I)所示的环烷烃甲酰胺书f生物的制造例如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(式中，R1、！^及环A与前述式(I)中的含义相同，R3及RS表示取代或无取代的碳数1~6的烷基，X表示羟基或离去基团。)第l工序本工序是使前述式(II)所示的氨基酸与前述式(IV)所示的羧酸或羧酸衍生物缩合，制造前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物的工序。作为羧酸衍生物，例如可使用酰基卣、活性酯或酸酐等。另外，本工序根据需要可添加碱来进行反应。作为碱，例如可使用吡咬、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-曱基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二甲苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷等有机溶剂及水，根据需要可使用有机溶剂和水的混合溶剂。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在-15。C~IO(TC的范围内进行。第2工序本工序是通过使前述式(III)所示的氨基酸酯与前述式(IV)所示的羧酸或羧酸衍生物进行缩合反应，从而制造前述式(V)所示的环烷基酯衍生物的工序。作为羧酸衍生物，例如可使用酰基卣、活性酯或酸酐等。本工序根据需要可添加缩合剂、碱来进行反应。作为缩合剂，例如可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑等。在此，根据需要可添加l-羟基苯并三唑等活化剂。作为碱，例如可使用吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二曱苯、二曱基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷等有机溶剂及水，根据需要可使用有机溶剂和水的混合溶剂。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在-15°。~10(TC的范围内进行。第3工序本工序是通过水解反应或使用金属催化剂的催化还原而进行的加氢反应，由前述式(V)所示的环烷基酯衍生物制造前述式(VI)的化合物的工序。水解可在酸和4^的存在下进行。作为酸，例如可4吏用盐酸、石危酸、硝酸、乙酸等。作为石咸，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等。在实施本工序时，优选在水中或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，作为有机溶剂，例如可使用曱醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二曱氧基乙烷等。作为反应温度，通常在-20。C~20(TC的范围内，优选在0。C~180。C的范围内进行。另外，作为催化加氢反应的金属催化剂，例如可使用铂、把、镍、铑、钌、铜等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用曱醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、四氢呋喃、苯、曱苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、二噁烷、水等。作为反应温度，通常在-50。C~200。C的范围内，优选在10。C~IO(TC的范围内进行。作为前述式(IV)所示的羧酸或羧酸书f生物，例如可列举出以下的化合物。羧酸乙酸、异丁酸、丙烯酸、丙酸、环己烷羧酸、安息香酸、肉桂酸、2-呋喃羧酸、烟酸、四氢呋喃-2-羧酸、1-乙酰基-哌啶-2-羧酸、2-吡咯羧酸、5-吲哚羧酸酰基卣乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酰氯、2-呋喃碳酰氯、4-吗啉碳酰氯、2-瘗吩碳酰氯活性酯1-乙酰基咪唑、安息香酸对硝基苯酯、安息香酸N-羟基丁二酰亚胺酯、安息香酸1-羟基苯并三唑酯酸酐安息香酸和碳酸曱酯的酸酐、安息香酸和碳酸异丁酯的酸酐、安息香酸和特戊酸的酸酐、安息香酸和曱磺酸的酸酐作为前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物，例如可列举出以下的化合物。l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]环己烷羧酸、1-(苯曱酰基氨基)环己烷羧酸、1-[(4-联苯基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(2-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(1-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[[(RS)-2,3-四氢苯并呋喃-2-基]羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、l國[(2國苯并呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(环己基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(6-苯并噻唑基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[(2-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(2-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(3-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]环己烷羧酸、1-[(2-吡嗪基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l一[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(3-甲基-2-呋喃基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[(3-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]环己烷羧酸、1-[(111-吲哚-5-基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(l-环戊烯基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[(4-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸、l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(6-羟基-2-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(2-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[[l-(乙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(苯甲酰基氨基)乙酰基]氨基]环己烷羧酸、l-[[(2-氧代-2H-吡喃-5-基)羰基]氨基]环己烷羧酸、l-[(4-氟苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸、1-[[[4-(4-丙基哌溱-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸、1_[[[4-(4-丙基哌溱-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸盐酸盐、氨基]环己烷羧酸、[[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-基)羰基]氨基]环己烷羧酸、[[(2，4-二氧代-3-噻唑烷基)乙酰基]氨基]环己烷羧酸、[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-氯苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二氯苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-溴苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二溴苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[l-氧代-3-(2-氟苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、氨基]环己烷羧酸、[[氧代_3-(4-氟苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[氧代-3-(4-二氟苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-碘苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二碘苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[氧代-3-(三氟苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-甲苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(3-甲苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-曱苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[l-氧代_3-(二甲苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-曱氧基苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二曱氧基苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[l-氧代-3-(硝基苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二硝基苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[氧代-3-(乙酰氨基苯基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸、[(1-氧代-3-环己基-2-丙烯基)氨基]环己烷羧酸、[(1-氧代-3-环戊基-2_丙烯基)氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-苯基_2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(氟苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(氯苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(溴苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(碘苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、氨基]环己烷羧酸、[[l-氧代-3-(二溴苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二碘苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[[1-氧代-3-(三氟苯基)-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、[(l-氧代-3-环己基-2-丙炔)]氨基]环己烷羧酸、[(1-氧代-3-环戊基-2-丙炔)氨基]环己烷羧酸、[[3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙炔基]氨基]环己烷羧酸、1_[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酸盐、1_[[[4-(4-丙基哌噪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸氢溴酸盐、1_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯磺酸盐、1-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱苯磺酸盐、1-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸邻苯二甲酸盐、1-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸富马酸盐、1-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸柠檬酸盐等。第4工序本工序是通过脱水反应将前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物闭环，制造前述式Ho)所示的噁唑酮衍生物的工序。本工序的脱水反应优选在缩合剂、卣化剂、酸、酸酐、酰氯等的存在下进行，作为缩合剂，例如可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑等。作为卣化剂，例如可使用氯、溴、碘、五氯化磷、亚硫酰氯、乙二酰氯、亚硫酰溴等。作为酸，例如可使用乙酸、硫酸、盐酸、曱磺酸、甲苯磺酸等。作为酸酐，例如可使用乙酸酐、曱磺酸酐、曱苯磺酸酐、三氟曱磺酸酐等。作为酰氯，例如可使用乙酰氯、特戊酰氯、甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、氯曱酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯曱酸丙酯、氯曱酸异丁酯等。另外，本工序根据需要还可以添加碱来进行反应。作为碱，例如可使用吡咬、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷等。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在0°C~IO(TC的范围内进行。第5工序本工序是使前述通式(10)所示的噁唑酮衍生物与前述式(VII)所示的氨基酸衍生物反应，制造前述式(X)所示的环烷基羰基氨基酸衍生物的工序。本工序可在石威存在下，无溶剂或在溶剂中进4亍，作为溶剂，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二曱亚砜、曱醇、乙醇、2-丙醇等。另外，作为碱，例如可使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在20°C~20(TC的范围内进行。作为前述式(VII)所示的氨基酸衍生物，例如可列举出以下的化合物。丙氨酸、精氨酸、N气硝基-精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、(3-卡酯、异天冬酰胺、r羧基谷氨酸、半胱氨酸、S-乙酰胺基-半胱氨酸、S-三苯曱基-半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、谷氨酸Y-叔丁酯、组氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、高苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、赖氨酸、N、叔丁氧羰基-赖氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、N、节氧羰基-鸟氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、丝氨酸、O-节基-丝氨酸、苏氨酸、O-叔丁基苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、O-千基-酪氨酸、缬氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、别苏氨酸、高赖氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸、环己基丙氨酸等。第6工序本工序是制造前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物的工序。在本工序中，可通过使用前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物作为起始原料的方法(第6-A工序)和使用通式(Io)所示的噁唑酮衍生物作为起始原料的方法(第6-B工序)2种方法，制造前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物。第6-A工序本工序是使前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物与前述式(VIII)所示的氨基醇衍生物缩合而制造前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物的工序。作为本工序的缩合剂，例如可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑等。在此，根据需要还可添加l-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺等活化剂。另外，本工序可在碱存在下，与酰氯通过混合酸酐法来进行缩合。作为酰氯，例如可使用特戊酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯等。作为碱，例如可使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基吗啉等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷等。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在0°C~IO(TC的范围内进行。第6-B工序本工序是使前述式(I0)所示的噁唑酮衍生物与前述式(VIII)所示的氨基醇衍生物反应，制造前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物的工序。本工序可无溶剂或在溶剂中进行，作为溶剂，例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二曱亚砜、曱醇、乙醇、2-丙醇等。另外，本工序才艮据需要还可添加碱。作为石威，例如可使用吡。定、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在20。C~20(TC的范围内进行。作为在第6工序中所使用的前述式(VIII)所示的氨基醇衍生物，例如可列举出以下的化合物。氨基丙醇、N气对甲苯磺酰-精氨醇、3-氨基-4-羟基丁酰胺、3-氨基-4-羟基丁酸叔丁酯、3-节硫基-2-氨丙醇、4-氨基-5-羟基戊酰胺、4-氨基-5-羟基戊酸千酯、组氨醇、高丝氨醇、高苯氨基丙醇、异亮氨醇、亮氨醇、叔亮氨醇、2-氨基-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己醇、蛋氨醇、正亮氨醇、正缬氨醇、2-氨基-5-(二爷基氨基)戊醇、苯氨基丙醇、苯甘氨醇、2-氨基-3-(苄氧基)丙醇、苏氨醇、色氨醇、酪氨醇、缬氨醇、3，4-二羟基苯氨基丙醇、烯丙基甘氨醇、新戊基甘氨醇、别苏氨醇、萘基氨基丙醇、噻吩基甘氨醇、吡啶基氨基丙醇、环己基氨基丙醇、2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇、2-氨基-l，3-丙二醇、鞘氨醇等。第7工序本工序是制造前述式(XII)所示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物的工序。在本工序中，可通过使用前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物作为起始原料的方法(第7-A工序)和使用前述式(I0)所示的噁唑酮衍生物作为起始原料的方法(第7-B工序)2种方法，制造前述式(XII)所示的环烷基羰基氨基酸衍生物。第7-A工序本工序是使前述式(VI)所示的环烷基羧酸衍生物与前述式(IX)所示的氨基酸酯衍生物缩合而制造前述式(XII)所示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物的工序。作为在本工序中的缩合剂，例如可使用二环己基碳二亚胺、1_乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑等。在此，根据需要还可添加l-羟基苯并三唑或N-幾基丁二酰亚胺等活化剂。另外，本工序可在碱存在下，与酰氯通过混合酸酐法来进行缩合。作为酰氯，例如可使用特戊酰氯、氯曱酸异丁酯、氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯、曱苯磺酰氯等。作为碱，可使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-曱基吗啉等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二甲苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷等。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在0°C~IOO"C的范围内进行。第7-B工序本工序是使前述式(10)所示的噁唑酮衍生物与前述式(IX)所示的氨基酸酯衍生物反应，制造前述式(XII)所示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物的工序。本工序可无溶剂或在溶剂中进行，作为溶剂，例如可^f吏用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二曱亚砜、甲醇、乙醇、2-丙醇等。另外，本工序还可根据需要添加碱。作为碱，例如可使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基吗啉等。作为反应温度，通常在-30。C~20(TC的范围内，优选在20。C~200。C的范围内进行。作为前述式(10)所示的噁唑酮衍生物，例如可列举出以下的化合物。2國苯曱基-3國氧杂-l國氮杂螺[4.5]癸國l-烯-4國酮、2-苯乙基-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-联苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(2-萘基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯_4_酮、2-[(RS)-2，3-四氢苯并呋喃-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2画(6-苯并噻唑基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸國l國烯國4-酮、2國(2-噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國(1，3-苯并噁唑-5-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(2-苯并呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(2-吡啶基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國(3國乙氧基國2画噻吩基)-3-氧杂國1-氮杂螺[4.5]癸-1國烯誦4-酉同、2-(2-吡嗪基)-3画氧杂-1画氮杂螺[4.5]癸-1画烯-4画酮、2画(5隱曱基异噁唑-4國基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-环戊基-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(5-曱基-2-噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4-酮、2-(4-曱氧苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(3-曱基-2-吹喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-(1-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(1H-吲哚-5-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2隱(1画环戊烯基)_3_氧杂_1_氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-(6-羟基-2-吡啶基)_3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[2-(呋喃基)乙基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[l-[(2-丙氧基)羰基]哌啶國4國基]画3画氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2國[l-(乙氧羰基)哌啶_4-基卜3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[1-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-[(2-呋喃基羰基)氨基]甲基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[(苯曱酰基氨基)甲基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-氟苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[[4-[(1-丙基)哌嗓-l-基〗苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(2-呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-环己基-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸國l-烯画4國酮、2-(2-丙基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯_4-酮、2-(l画乙酰基-哌啶-4誦基)-3画氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸画1國烯-4國酮、2-[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4画(2-[l,4画联哌啶]-l，-基-4-p塞唑基)苯基卜3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4國[2國[4-(1,1-二甲基乙基)-1-哌。秦基]-4-噻唑基]苯基卜3-氧杂-l誦氮杂螺[4.5〗癸曙l-烯-4-酉同、2-([1，1，-联苯]國3画基)-3國氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[2-(4-吡啶基)-4-噻唑基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-氨基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-S同、2-(5-溴代-2-噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[(4-甲基-l-哌嗪基)羰基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[(4-甲基-l-哌嗪基)磺酰基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-(二曱基氨基)苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-乙炔基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-[4，-(二曱基氨基)[1，1，-联苯卜4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4_酮、2-[4-(4-曱基-l-哌溱基)苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺癸-1-烯-4-酮、2-[4，-(l-哌。秦基)[1，1，-联苯]-4-基]-3-氧杂國l國氮杂螺[4.5]癸-l-烯画4画酉同、2画[4，画[[1-(2誦羟乙基)-4画哌啶基]氧基][l，l，-联苯]-4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4，-[(l-甲基-4-哌啶基)氧基][l，l，-联苯]-4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4，-[曱基(l-甲基-3-吡咯烷基)氨基][l,l，-联苯]-4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2誦[4，國[4誦(l，l-二甲基乙基)-1-哌啶基][1,1，-联苯卜4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4，-(1-哌嗪基磺酰基)[l，l，國联苯]-4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4，-(4-氟代-4-哌啶基)[1,1，-联苯]-4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4，-[[4-(2，2,2-三氟乙基)-1-哌。秦基]磺酰基][1,1，-联苯卜4-基]_3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2画[4，画[(l-曱基-3-哌啶基)氧基][l，l，-联苯卜4-基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2画[4，画[[1國(2-曱氧基乙基)-4-哌啶基]氧基][1，1，-联苯]-4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國[4，國[[(2S)-1-曱基-2-吡咯烷基]曱氧基][1，1，-联苯卜4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2國[4，隱[4國[(l，l-二甲基乙基)氨基]-1-哌啶基][1，1，-联苯卜4-基卜3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]發_1國烯画4画酮、2-[4，-(5-异噁唑基)[1，1，-联苯]-4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-(4-吗啉基曱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-[4画[2画[3画(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯—4-酮、2-[4-[2國(4-曱基-l-哌。秦基曱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-(1,4-二甲基-4-哌啶基)_4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4-[2-(l-曱基-4-哌啶基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4-酉同、2画[4-[2國[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-4-噻唑基]苯基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-(4-哌啶基氧基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4-[2-(4-吗啉基)-4-噻唑基]苯基卜3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]姿_1陽烯-4画酉同、2-[4-[2-[4-[(1-甲基乙基)氨基]-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-[甲基(4_曱基_1_哌嗪基)氨基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]脊画1_烯_4-酮、2-[4-[2-[4-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-哌。秦基卜4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5〗癸-1-烯-4國酮、2-[4-[2-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌溱基]-4-噻唑基]苯基〗-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基卜3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-环庚基-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-(4-吗啉基曱基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-环丙基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4_酮、2-[2-(二乙氨基)乙基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_歸_4_酮、2-[4-[(二甲基氨基)曱基]笨基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2画(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]姿_1_歸國4國酮、2-(l-甲基-4-哌。秦基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸隱1画烯_4-酮、2-[2-(l國哌溱基)乙基]隱3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯_4-酮、2-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國[4-(三氟曱氧基)笨基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[2-(三氟曱基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[3-(三氟甲氧基))苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-吡啶基)-3-氧杂画1國氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-(3-氟苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2陽(2-氟苯基)國3画氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[2-(三氟甲氧基))苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(3-曱苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[(甲氧基甲基氨基)甲基]苯基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(3-曱氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2國(4-氯苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4-酮、2-(4-氰基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2画[3-(4-吗啉基曱基)苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-(苯氧基曱基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(2-氯苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1國烯-4画酮、2-(2國噻吩基曱基)國3誦氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(2-曱苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2隱(4-羟基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-b烯-4-S同、2-[3-[(二曱基氨基)曱基]苯基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2國(4-甲基-l，2，3-瘗重氮-5-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-(2，5-二曱基-3-呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮等。另外，作为前述式(IX)所示的氨基酸酯衍生物，例如可列举出以下化合物。丙氨酸曱酯、n。-对曱苯磺酰-精氨酸乙酯、天冬酰胺叔丁酯、天冬氨酸a-节酯、天冬氨酸二甲酯、异天冬酰胺乙酯、y-羧基谷氨酸二节酯、半胱氨酸乙酯、S-苄基半胱氨酸甲酯、胱氨酸二曱酯、谷氨酰胺乙酯、谷氨酸二7k丁酯、组氨酸曱酯、高精氨酸乙酯、高半胱氨酸曱酯、高胱氨酸二乙酯、高丝氨酸千酯、高苯丙氨酸曱酯、异亮氨酸叔丁酯、亮氨酸环己酯、ne-节氧羰基-赖氨酸曱酯、蛋氨酸乙酯、正亮氨酸异丙酯、叔亮氨酸丁酯、正缬氨酸甲酯、ns-节氧羰基-鸟氨酸苄酯、苯丙氨酸叔丁酯、苯甘氨酸3-戊酯、丝氨酸乙酯、苏氨酸千酯、色氨酸曱酯、酪氨酸乙酯、缬氨酸环戊酯、3,4-二羟基苯丙氨酸乙酯、烯丙基甘氨酸曱酯、新戊基甘氨酸叔丁酯、别苏氨酸苄酯、高赖氨酸曱酯、萘基丙氨酸乙酯、a-氨基己二酸叔丁酯、噻吩基甘氨酸曱酯、吡啶基丙氨酸卡酯、环己基丙氨酸叔丁酯等。第8工序本工序是将前述式(X)所示的环烷基羰基氨基酸通过混合酸酐法活化后进行还原反应，制造前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物的工序。在本工序中，作为混合酸酐生成反应所用的酰氯，例如可使用特戊酰氯、氯曱酸异丁酯、氯曱酸甲酯、氯甲酸乙酯、曱基磺酰氯、曱苯磺酰氯等。作为碱，例如可使用吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基吗啉等。在实施本反应时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷等。作为反应温度，通常在-50。C~200°C的范围内，优选在-20°C~5(TC的范围内进行。另外，作为本工序所用的还原剂。例如可^吏用硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝、二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙醇、2-丙醇或水等。作为反应温度，通常在-30。C~200。C的范围内，优选在-20。C~8(TC的范围内进行。作为前述式(X)所示的环烷基羰基氨基酸，例如可列举出以下化合物。N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨酸、N-[[l-[(2_呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸、N-[[l-[(4_吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨酸、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基卜L-苯丙氨酸、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-色氨酸、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-酪氨酸、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-组氨酸、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-吡啶基甘氨酸、N-[[l-(乙酰胺)环己基]羰基]-L-缬氨酸、N-[[l-[[(苯基曱硫基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]环己基]羰基卜L-缬氨酸、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]环己基]羰基]-L-烯丙基甘氨酸等。第9工序本工序是将前述式(XII)所示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物进行还原，制造前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物的工序。作为本工序所用的还原剂，例如可使用硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝、Red-Al等。在实施本工序时，优选在溶剂中进行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、二曱氧基乙烷等。作为反应温度，通常在-100。C~20(TC的范围内，优选在-80°C~IO(TC的范围内进行。作为前述式(XII)所示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物，例如可列举出以下的化合物。N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸曱酯、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨酸乙酯、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸千酯、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨酸叔丁酯、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸乙酯、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯丙氨酸节酯、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-色氨酸曱酯、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-酪氨酸丙酯、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基卜L-苯甘氨酸2-丙酯、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-组氨酸丁酯、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-吡啶基甘氨酸叔丁酯、N-[[l-(乙酰胺)环己基]羰基]-L-缬氨酸甲酯、N-[[l-[[(苯基曱硫基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸苄酯、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸乙酯、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸节酯、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]环己基]羰基]-L-烯丙基甘氨酸叔丁酯等。第IO工序本工序是将前述式(XI)所示的环烷基羰基氨基醇衍生物氧化，制造式(XIII)所示的环烷基羰基氨基醛衍生物的工序。在本工序所用的氧化反应可以使用活化DMSO(二甲亚石风)氧化。作为在此使用的亲电活化试剂，例如可使用二环己基碳二亚胺、五氧化磷、吡啶-三氧化石危络合物、乙酸酐、醋酸汞(11)、草酰氯等。在本工序中，根据需要还可添加磷酸、三氟乙酸、二氯乙酸、吡啶-磷酸、吡啶-三氟乙酸等供氢体，另外，根据需要还可添加三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-曱基吗啉等胺。本工序可在二甲亚砜中进行，根据需要还可添加二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、曱苯、丙酮、四氢呋喃等溶剂。作为反应温度，通常在-80。C~200。C的范围内，优选在-40°C~40。C的范围内进行。另外，本工序使用硫化物和卣素来调整与活化DMSO具有类似结构的活性中心，进行氧化反应。作为在本工序所用的硫化物，例如可使用二曱基硫醚或曱基苯基硫醚等。作为卣化剂，可使用N-氯代丁二酰亚胺或氯等。本工序根据需要还可添加三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-曱基吗啉、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等胺。本工序优选在溶剂中进行，作为溶剂，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、曱苯、四氢呋喃等。作为反应温度，通常在-80。C~20(TC的范围内，优选在-40°C~4(TC的范围内进行。另外，本工序可使用高价碘化合物试剂来氧化。本工序所用的高价石典化合物，例如可使用Dess-Martin试剂(1,1,l-三(乙酰氧基)-l，l-二氢l，2-苯碘酰-3-(lH)-酉同)、IBX(1-羟基-l,2-苯碘酰-3-(lH)-l-氧化物)等。本工序根据需要可添加吡啶或碳酸氢钠等碱。本工序优选在溶剂中进行，作为溶剂，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。反应温度在-20。C~200。C的范围内，优选在0。C~40。C的范围内进4亍。另夕卜，本工序可使用铝醇盐和氢受体来氧化(Oppenauer'soxidation,奥彭尔氧化)。铝醇盐，例如可使用异丙醇铝、叔丁醇铝。作为氢受体，例如可使用苯醌、二苯甲酮、丙酮、环己酮、苯曱醛等。本工序优选在溶剂中进行，作为溶剂，例如可使用苯、曱苯、二曱苯等。反应温度在-20。C~200。C的范围内，优选在0。C~150。C的范围内进行。另外，本工序可^f吏用四丙基过钌酸铵(TPAP)来氧化。作为氧化剂，可使用N-曱基吗啉-N-氧化物或分子的氧。本工序优选在溶剂中进行，作为溶剂，例如可使用二氯曱烷、乙腈、曱苯等。另外，本工序根据需要可添加4A分子筛。反应温度在-20。C~200。C的范围内，优选在(TC~4(TC的范围内。另外，本工序可使用2，2，6，6-四甲基-l-哌啶氧化物自由基(TEMPO)及其衍生物来氧化。作为氧化剂优选使用次氯酸盐，可使用亚溴酸盐、N-氯代丁二酰亚胺等。本工序优选在溶剂中进行，作为溶剂，例如可使用二曱亚砜、N，N-二甲基曱酰胺、二氯甲烷、乙腈、曱苯、乙酸乙酯等。另外，本工序根据需要可添加溴化钠、水。反应温度在-20。C~200。C的范围内，优选在0°C~40。C的范围内进行。在本发明的通式(I)所示的环烷烃甲酰胺衍生物中，B为羟曱基的醇衍生物(XI)、以及为甲酰基即醛衍生物(XIII)的具体例子，例如可列举以下的化合物。N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醇、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[(2誦呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基卜L-正亮氨醇、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇、N-[[l-[[[4-(4-吗啉基曱基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-1-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇、^[[1-[[[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[2-[4-(4-吗啉基)-l-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇、N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醛、N画[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛、N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醛、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醛、N-[[l-[[[4-(4-吗啉基曱基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醛、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基卜L-蛋氨醛、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[[[2-[4-(4-吗啉基)-l-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醛、>^-[[1-[[[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛、N-[[l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛、N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛、N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛等。将这些化合物或其药学上允许的盐作为医药给予人时的有效量，根据其有效性的程度、患者的年龄及对象疾病的症状等而不同，但通常每天、人的每lKg体重，使用0.001~100mg,优选为O.Ol~50mg。另外，以治疗的目的给与本化合物的情况下，将本化合物或其盐之一作为有效成分，将其与医药允许的载体、例如不^义是口服还适于非口服、外用或吸入的有才几或无机的固体或液体的赋形剂等配合，作为医药组合物而使用。这些医药组合物，可以为胶嚢剂、片剂、糖衣片剂、颗粒剂、液剂、悬浮化液、乳剂等形态。必要情况下，在这些制剂中，可添加助剂、稳定剂、润滑剂、乳化剂、缓冲液或其它常用的添力口剂。从后述的试验例可知，本发明式(I)所示的这些环烷烃曱酰胺衍生物是具有高活性并且高选择性地抑制组织蛋白酶K活性的物质，由于对该组织蛋白酶K具有选择性的抑制作用，所以期待可作为对骨质疏松症、高钙血症、骨关节炎、风湿性关节炎等的予防、治疗有用的药剂使用。以下，通过参考例及实施例来更详细地说明本发明，但只要不超出其主旨，本发明并不限定于这些例子。另外，只要没有特别说明，％指重量％。另外，将用于制造本发明的环烷烃甲酰胺衍生物的中间体即前述式(VI)所示的环烷基羧酸及其酯的合成例和式(10)所示的噁唑酮衍生物的合成例，作为参考例示出。参考例ll-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯在2.33g(10mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯的100ml四氢呋喃溶液中，添力。1.21g(12mmo1)三乙胺，冰冷却下滴加1.55g(10mmol)苯乙酰氯并搅拌一晚。减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氩钾水溶液、々包和^友酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涂，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析纯化残留物，得到3.21g(91。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.10-1.23(3H,m)，1.50-1.58(3H,m)，1.74-1.80(2H,m),1.95-1.98(2H，m)，3.57(2H，s),5.12(2H，s)，5.48(1H，br國s)，7,24國7.38(腦，m)参考例2l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸将参考例l得到的2.69g(9.1mmol)l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯溶于100ml甲醇中，添加300mg的10%钯碳，在氢气气氛下室温搅拌一晚。过滤反应液后，减压下浓缩滤液，得到1.9^(98%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.01-1.10(2H，m)，118國1.26(1H,m)，1.49-1.59(3H，m)，1.75-1.82(2H,m)，1.97-2.00(2H，m),3.66(2H，s),5.67(1H，br-s),7.29画7.34(3H，m)，7.37-7.40(2H，m)参考例3l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用1.68g(10mmol)3-苯丙酰氯来代替苯乙酰氯，并依照参考例1的方法，得到3.47g(95。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，3):1.19-1.26(3H，m)，1.50-1.61(3H，m)，1.78-1.84(2H,m)，1.96-2.05(2H，m)，2.50(2H，t，J=7Hz),2.93(2H,t，J=7Hz)，5.13(2H,s),5.45(1H，br-s)，7.18-7.21(4H，m)，7.26-7.37(6H,m)参考例4l-[(1-氧代-3_苯丙基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用3.47g(9.5mmol)l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例2的方法，得到2.35g(90%)标题化合物。1H國NMR(CDC13,S):1.16-1.25(3H，m)，1.48-1.51(1H，m),1.52-1.62(2H,m)，1.84-1.97(4H，m)，2.62(2H，t，J=7Hz),3.00(2Ht，J=7Hz),5.43(1H，br画s)，7.21國7.26(3H，m)，7.29画7.33(2Hm)参考例51-(苯甲酰基氨基)环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用1.41g(10mmol)苯甲酰氯来代替苯乙酰氯，并依照参考例1的方法，得到3.39g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.33-1.40(1H,m)，1.45-1.54(2H，m),1.62-1.76(3H,m),1.93画1.99(2H，m)，2.19國2.22(2H，m)，5.17(2H，s)，6.25(m，br画s),7.25画7.32(4H,m),7.41國7.45(3H,m)，7.49-7.52(1H，m)，7.75画7.77(2H，m)参考例61-(苯甲酰基氨基)环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用3.39§(1011111101)1-(苯甲酰基氨基)环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例2的方法，得到2.44g(99。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.38-1.55(3H，m)，1.67-1.71(1H，m),1.75-1.79(2H,m)，1.98-2.04(2H，m)，2.24誦2.27(2H，m)，6.26(1H，br國s)，7.46(1H，td，J=7Hz，1Hz)，7.48(1H，td,J=7Hz,lHz),7.57(1H,td，7Hz，lHz),7.79-7.82(2H，m)参考例7l-[(4-联苯基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯在2.33g(10mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯、1.68g(llmmol)l-羟基苯并三唑及3.23g(10mmol)4-联苯基羧酸的120ml二氯曱烷溶液中，冰冷却下添加2.11g(llmmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氩钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水-危酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析纯化残留物，得到3.51g(85%)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.38-1.41(1H，m)，1.5l誦l.61(2H，m),1.66-1.80(3H，m),1.95國2.05(2H，m)，2.23-2.31(2H，m)，5.20(2H，s)，6.38(1H，br陽s),7.24-7.34(7H，m)，7.55画7.60(2H，m),7.81(1H，dd，J=8Hz,lHz)，7.87-7.91(3H，m)，8.26(1H，d，J=1Hz)参考例81_[(4-联苯基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用3.51g(8.5mmol)l-[(4-联苯基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例2的方法，得到2.75g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.37-1.48(1H，m),1.48-1.60(2H，m)，1.66-1.73(1H,m),1.73國1.82(2H,m)，2.00画2.10(2H，m)，2.27-2.35(2H，m),6.32(1H，br國s)，7.39-7.43(lH，m)，7.46-7.49(2H，m)7.61画7.66(2H，m)，7.68-7.70(2H，m)，7.87國7.89(2H,m)参考例9l-[(2-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用1.28g(7.4mmol)2-萘酸来代替4-联苯基羧酸，并依照参考例7的方法，得到2.12g(74o/o)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.32誦1.41(1H，m),1.48-1.61(2H,m)，1.64-1.78(3H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.21-2.24(2H，m)，5.19(2H，s)，6.27(1H，br國s),7.27國7.36(3H，m)，7.40(1H，td，J=7Hz，1Hz)，7.46國7.49(2H,m)，7.61誦7.63(2H，m)，7.65-7.67(2H，m),7.83國7.85(2H，m)参考例101_[(2-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用2.12g(5.5mmol)l-[(2-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例2的方法，得到1.63g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.41-1.45(1H，m),1.52-1.60(2H,m),1.70-1.74(1H,m),1.77-1.82(2H,m)，2.03-2.09(2H，m),2,29-2.32(2H，m)，6.41(1H,br國s)，7.56國7.63(2H，m),7.83(1H，dd，J=8Hz,2Hz)，7.89画7.96(3H,m),8.33(1H，s)参考例lll-[(l-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用1,72g(10mmol)l-萘酸来代替4-联苯基羧酸，并依照参考例7的方法，得到3.87g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-1.42(1H,m),1.45-1.60(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.71-1.80(2H，m),1.98-2.05(2H，m)，2.24-2.32(2H，m),5.26(2H，s)，6.10(1H,br画s)，7.32國7.37(3H，m)，7.40國7.45(4H,m)，7.48-7.52(1H，m)，7.57(1H,dd，J=7Hz，1Hz)，7.85(1H，dd，J=7Hz,lHz),7.91(1H，dd，J=7Hz,lHz),8.25(1H，dd，J=7Hz，lHz)参考例12l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用12.22g(75.4mmol)苯并呋喃-2-羧酸来代替4-联苯基羧酸，并依照参考例7的方法，得到21.3g(75。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.26-1.42(1H,m)，1.50-1.61(2H,m)，1.64-1.77(3H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，5.19(2H，s),6.77(1H，br-s),7.25-7.34(6H，m)，7.44(1H，td,J=8Hz，2Hz)，7.52(1H,dd，J=8Hz,2Hz),7.57(1H，dd，J=8Hz，2Hz),7.68(1H,dd，J=8Hz，2Hz)参考例13l-[[[(RS)-2，3-四氢苯并呋喃-2-基]羰基]氨基]环己烷羧酸在lSg(^Ommol)l-[(^苯并呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯的300ml2-丙醇溶液中，添加1.5g的10。/。钯碳，在氢气气氛下6(TC搅拌20小时。过滤反应液后，减压下浓缩滤液，得到11.57g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.07-1.19(1H,m)，1.21-1.36(2H，m)，1.50-1.63(2H,m)，1.65画1.71(1H,m),1.80-1.88(1H，m)，1.89-1.95(1H，m),2.04-2.15(2H,m)，3.42(1H，dd，J=17Hz，7Hz)，3.6O(IH，dd，J=17Hz，7Hz)，5.18(1H,dd，J=7Hz，7Hz)，6.84(1H,br画s)，6.91(1H，d,J=8Hz)，6.96(1H,dd，J=8Hz，1Hz)，7.18(1H，td,J=8Hz，lHz),7.22(1H，dd,J=8Hz，1Hz)参考例14l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸H2!ST、COOH^在20g(0.5mo1)氢氧化钠的250ml水溶液中添加71.6g(0.5mol)l-氨基环己烷羧酸，在80。C搅拌2小时。用冰-水冷却混合液，同时用约l小时添加71.8g(0.2mol)2-呋喃碳酰氯及24g(0.6mol)氢氧化钠的100ml水溶液。将反应液緩慢降到室温并搅拌一晚。在反应液中添加80ml乙酸乙酯并搅拌l小时后，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>过滤除去不溶物，分离收集水层，冰冷却下添加49ml浓盐酸。过滤收集析出的晶体并在减压下干燥，得到112.6g(95。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.35-1.41(1H，m)，1.48-1.53(2H，m),1.64-1.67(1H，m)，1.71-1.76(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.20-2.24(2H，m)，6.48(1H,br-s)，6.55(1H,dd,J=4Hz，2Hz),7.19(1Hdd，J二4Hz,lHz),7.50(1H，dd，J=2Hz，1Hz)参考例15l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯在98.8g(500mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯盐酸盐、84.2g(550mmol)l-羟基苯并三唑、56.0g(500mmol)3-吹喃羧酸及152g(1.5mol)三乙胺的1000ml二氯甲烷溶液中，水冷却下添加105g(550mmol)l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压下浓缩反应液。在残留物中添加乙酸乙酯，依次用水、10n/。碌u酸氢钾水溶液、饱和^友酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用二异丙醚洗涤所得到的晶体，得到114g(9"/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.34-1.40(1H,m)，1.43-1.44(2H，m)，1.62-1.73(3H,m)，1.90-1.96(2H，m)，2.10-2.14(2H，m),3.73(3H,s)，5.87(1H,br-s)，6.23(1H，dd，J=2Hz,1Hz)，7.44(1H,dd，J=2Hz，lHz)，7.94(1H，dd,J=2Hz，1Hz)参考例16l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在75.4g(300mmol)l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯的450ml四氢^^喃溶液中，添加450ml的2N氩氧化钠水溶液并加热回流3小时。在反应液中添加乙醚洗涤后，用浓盐酸中和水层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层后，用无水硫酸钠千燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到68.8g(97。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.37-1.50(3H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.68-1.80(2H,m),1.98-2.05(2H，m),2.14國2.23(2H，m)，5.87(1H，s)，6.63(1H,d,J二2Hz)，7.49(1H，d,J=2Hz)，8.00(1H,s)参考例17l-[[(E)J-0呋喃基)-l-氧代-^丙烯基]氨基]环己烷羧酸曱酯使用80g(362mmol)2-呋喃丙烯酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到89g(89。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.29-1.39(1H，m)，1.40-1.51(2H，m)，1.58-1.71(3H,m)，1.88-1.95(2H，m)，2.05-2.14(2H，m),3.73(3H，s),5.67(1H,br-s),6.35(1H，d，J=16Hz)，6.45(1H，dd,J=3Hz，2Hz)，6.54(1H，d,J=3Hz)，7.37(1H，d,J=16Hz),7.40(1H，d，J=2Hz)参考例18l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用44.9g(162mmol)l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到37.5g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.32-1.85(6H，m)，1.96國2.05(2H,m)，2.15-2.18(2H,m)，5.66(1H,br-s),6.36(1H，d,J=15Hz)，6.49(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.64(1H，d，J=3Hz)，7.48(1H，d，J=15Hz)，7.49(1H，d，J=2Hz)参考例19l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用3.11g(15mmol)l-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐来代替1-氨基环己烷羧酸曱酯盐酸盐，另外使用2.43g(15mmol)苯并呋喃-2-欺酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到3.80g(80y。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.26(3H，t，J=7Hz)，1.33-1.42(1H,m),1.50-1,62(2H，m),1.65-1.78(3H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.19-227(2H，m)，4.21(2H，q,J=7Hz),6.75(1H，br國s),7.30(1H，td,J=8Hz,lHz)，7.43(1H,td,J=8Hz，lHz)，7.45(1H，d，J=lHz)7.53(1H，dd，J=8Hz，lHz)，7.67(1H,dd，J=8Hz，1Hz)参考例20l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸使用3.80g(12mmol)l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到3.42g(定量的)标题化合物。1H誦NMR(CDC13，S):1.35画1.44(1H,m)，1.50-1.62(2H,m)，1.65-1.73(1H，m)，1.74画1.82(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.25-2.33(2H，m)，6.77(1H,br画s)，7.32(1H，td，J=8Hz，1Hz)，7.46(1H，td，J=8Hz，lHz)，7.53(1H,d，J=lHz)，7.55(1H，dd，J=8Hz，lHz),7.70(1H，dd，J=8Hz，1Hz)参考例21l-[(环己基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯使用3.85g(30mmol)环己烷羧酸来代替4-联苯基羧酸，并依照参考例7的方法，得到4.77g(46。/。)标题化合物。1H誦丽R(CDC13，5):1.17-1.45(8H,m),1.59-1.77(4H，m)，1.73-1.88(6H，m)，2.03國2.11(3H,m)，5.12(2H，s),5.55(1H，br國s),7.23-7.36(5H，m)参考例22l-[(环己基羰基)氨基]环己烷羧酸使用5.62g(16.3mmol)l-[(环己基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例2的方法，得到4.15g(定量的)标题化合物。1H画NMR(CDC13，5):1.18-1.50(8H，m)，1.60-1.76(4H，m)，1.78-1.95(6H，m),2.06-2.14(2H,m)，2.16國2.23(1H，m)，5.58(1H,br-s)参考例23l-[(6-苯并噻唑基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯使用1.15g(6.4mmo1)苯并瘗唑-6-羧酸来代替4-联苯基羧酸，并依照参考例7的方法，得到1.58g(62。/。)标题化合物。1H國丽R(CDC13，5):1.35-1.43(1H，m),1.49-1.60(2H，m),1.61-1.78(3H，m)，1.96國2.06(2H，m)，2.20國2.27(2H，m),5.19(2H，s)，6.30(1H,br國s)，7.28-7.75(5H，m)，7.86(1H，dd，J=7Hz,2Hz)，8.17(1H,dd，J=7Hz，1Hz)，8.41(1H,dd,J=2Hz，lHz)，9.12(1H,s)参考例24l-[(6-苯并漆唑基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用1.18g(30mmol)l-[(6-苯并瘗唑基羰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到0.77g(84。/。)标题化合物。lH-NMR(CD3OD,5):1.38-1.46(lH，m),1.60-1.76(5H,m)，1.91-2.01(2H，m),2,21-2.28(2H，m),7.98(1H,dd,J=7Hz，2Hz)，8.12(1H，dd，J=7Hz，lHz)，8.54(1H,dd，J=2Hz,lHz),9.37(1H，s)参考例25l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用139mg(1.0mmol)6-羟基-3-吡啶羧酸来代替4-联苯基羧酸，并依照参考例7的方法，得到222mg(62。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.30-1.40(1H，m)，1.42-1.54(2H，m),1.62-1.73(3H，m)，1.91-1.98(2H.m)，2.13-2.20(2H，m)，5.17(2H，s),6.22(1H，s)，6.54(1H，d，J=10Hz)，7.26画7.35(5H，m)，7.76(1H，dd，J=10Hz，3Hz)，7.93(1H，d,J=3Hz)参考例26l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用760mg(2.2mmol)l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]、厶环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例2的方法，得到565mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CD3OD，5):1.21-1.30(1H,m),1.43-1.54(5H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.03誦2.09(2H,m)，6.33(1H,d,J=9Hz),7.84(1H，dd，J二9Hz，3Hz),8.05(1H，d，J=3Hz)参考例27l-[(2-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸C02H使用100g(680mmol)2,塞吩碳酰氯来代替2-呋喃碳酰氯，并依照参考例14的方法，得到57.6g(51%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.35-1.54(3H，m)，1.65-1.80(3H,m),1.98-2.05(2H,m)，2.21-2.27(2H,m),6.06(1H,br-s)，7.13(1H，dd,J=5Hz，3Hz),7.57(1H，dd，J=5Hz，1Hz)，7.59(1H，dd，J=3Hz,1Hz)参考例28l-[(2-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯HCI使用370mg(3mmol)2-吡啶羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到600mg(76。/o)标题化合物。1H画丽R(CDC13，5):1.31-1,42(1H，m),1.51画l.73(5H，m)，1.95(2H,td，J=13Hz，4Hz)，1.99-2.08(2H，m),3.73(3H，s)，7.44(1H,ddd，J=8Hz,5Hz，2Hz)，7.84(1H，dd,J-8Hz,2Hz)，8.16(1H，d，J=8Hz),8.33(1H，s)，8.57(1H，dd,J=5Hz,2Hz)参考例29l-[(2-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用539mg(2mmol)l-[(2-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到479mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.32-1.41(1H，m),1.48-1.57(2H，m)，1.62-1.78(3H,m)，1.98(2H，m)，2.25-2.35(2H,m),7.50(1H，ddd，J=8Hz，5Hz，2Hz)，7.89(1H,dd，J=8Hz，2Hz)，8.19(1H，d，J=8Hz),8.59(1H，s)，8.60(1H，dd，J=5Hz，2Hz)参考例30l-[(3-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用384mg(3mmol)3-p塞吩羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到759mg(95%)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.32画1.41(1H，m)，1.42-1.55(2H,m)，1.61-1.75(3H，m)，1.90-1.99(2H,m)，2.11曙2.18(2H,m)，3.74(3H,s)，6.26(1H，br國s),7.35(1H,dd，J=5Hz,2Hz)，7.39(1H，dd，J=5Hz，2Hz),7.88(1H,dd,J=3Hz,2Hz)参考例31l-[(3-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸5—vS,O使用759mg(2.8mmol)l-[(3-蓬吩基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到69Smg(96。/())标题化合物。lH-NMRCDMSO-d6，S):1.24-1.32(lH，m)，1.45-1.55(5H，m)，1.72-1.78(2H，m),2.05-2.12(2H,m)，7.50(1H,dd，J=5Hz，2Hz),7.57(1H，dd，J=5Hz，2Hz)，7.96(1H，br國s),8.21(1H，dd，J=3Hz,2Hz)参考例32l-[[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在581mg(3mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯盐酸盐、482mg(3.1mmol)l-羟基苯并三唑、517mg(3mmol)3-乙氧基-2-噻吩羧酸及1.16g(9mmol)二异丙基乙胺的10ml二氯曱烷溶液中，冰冷却下添加63311^(3.311111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%硫酸氬钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在残留物中添加二异丙醚并搅拌一晚，过滤收集晶体。接着，将得到的晶体溶解到3ml四氢呋喃溶液中，添加2.8ml的2NNaOH水溶液并加热回流3小时。在反应液中添加乙醚并分离水层。用浓盐酸中和分离的水层后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到656mg(73。/。)标题化合物。1H國画R(CDC13，S):1.29陽1.40(1H,m),1.43-1.54(2H,m)，1.50(3H,t，J=7Hz)，1.62國1.76(3H，m),1.90-2.00(2H,m)，2.22-2.30(2H，m),4.30(2H,q，J=7Hz)，6.87(1H,d,J=6Hz)，7.49(1H，d，J=6Hz)，7.60(1H，s)参考例33l-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]环己烷羧酸曱酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>使用451mg(3mmo1)(S)-(+)-2-苯基丙酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到601mg(69。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.06-1.22(2H,m)，1,48-1.61(7H,m),1.71-1.77(2H，m)，1.90國1.96(2H，m)，3.60(1H，q，7Hz)，3.67(3H，s)，5.40(1H，br-s)，7.27-7.39(5H，m)参考例341-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>使用608mg(2.1mmol)l誦[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到366mg(63%)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.08-1.21(2H，m)，1.28-1.47(7H，m)，1.53-1.62(2H，m),1.93(2H，br國s)，3.79(1H,q,J=7Hz)，7.18-7.21(1H,m)，7.27-7.33(4H，m),7.90(1H，s),12.00(1H,s)参考例351-[(2-他溱基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯使用372mg(3mmol)2-吡溱羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到476mg(60。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.35-I.40(m，m),1.47-1.59(2H,m)，1.65-1.75(3H，m),1.94-2.00(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)，3.75(3H，s)，8.03(1H,s),8.55(1H，dd，J=3Hz，1Hz)，8.77(1H，d，J=3Hz)，9.38(1H，d，J=lHz)参考例361-[(2-他。秦基羰基)氨基]环己烷羧酸使用476mg(1.8mmol)l-[(2-吡嗪基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>考例16的方法，得到356mg(79。/。)标题化合物。m-NMR(DMSO-d6,S):1.28-1.59(6H，m),1.79(2H,td，J=12Hz，4Hz)，2.10-2.19(2H，m),8.35(1H,s),8.75(1H,d,J=2Hz),8.89(1H,d,J=2Hz)，9.14(1H,d，J=2Hz),12.42(1H，s)参考例37l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯HCI0p〇使用427mg(3mmol)5-曱基-2-噻吩羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到812mg(96。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.36-1.72(6H，m)，1.92(2H,td，J=13Hz,4Hz),2.11画2.19(2H，m)，2.51(3H，s)，3，73(3H，s)，5.95(1H，s)，6.74(1H，d，J=4Hz),7.34(1H，d,J=4Hz)参考例38l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用812mg(2.9mmol)l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到771mg(99。/。)标题化合物。lH陽NMR(DMSO國d6,S):1.21-1.38(lH，m),1.52(5H，br國s)，1.68-1.80(2H，m)，2.01-2.12(2H,m)，2,46(3H，s)，6.84(1H，d,J=4Hz)，7.70(1H，s)，8.02(1H，s)参考例391_[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯HCI使用581mg(3mmol)l-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐来代替1-氨基环己烷羧酸苯曱酯、使用512mg(3mmol)4-曱氧基苯甲酰氯来代替苯乙酰氯，并依照参考例l的方法，得到619mg(71。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.32-1.41(1H，m)，1.49-1.74(5H，m)，1.94(2H，td，J=13Hz,4Hz)，2.12國2.22(2H，m),3.73(3H，s)，3.85(3H，s)，6.16(1H，br國s)，6.92(2H，dd,J=7Hz，2Hz)，7.76(2H,dd，J=7Hz,2Hz)参考例40(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]环己烷羧酸MeO使用619mg(2.1mmol)l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到552mg(94。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):1.22-1.38(lH,m)，1.51隱l.60(5H,br-s)，1.65画1.79(2H，m)，2.04國2.19(2H,m)，3.81(3H，s),6.98(2H，d，J=9Hz)，7.83(2H，d,J=9Hz),8.04(1H,s)，12.3(1H，br-s)参考例41使用394mg(1.4mmol)l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例16的方法，得到330mg(88。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.36-1.53(3H，m)，1.68-1.78(3H，m)，1.96-2.05(2H，m)，1.99-2.08(2H,m),2.55(3H，s)，5.91(1H，s)，6.94(1H,d，J=5Hz)，7.35(1H,dJ=5Hz)参考例43l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯使用581mg(3mmol)l-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐来代替l-氨基环己烷羧酸苯甲酯、使用482mg(3mmol)3-甲基-2-瘗吩碳酰氯来代替苯乙酰氯，并依照参考例l的方法，得到394mg(470/。)标题化合物。1H誦画R(CDC13，S):1.32-1.42(1H，m)，1.49-1.53(2H，m)，1,70-1.72(3H，m),1.92(2H，td，J=12Hz,4Hz)，2.1l-2.22(2H，m)，2.36(3H，s)，3.74(3H,s)，6.33(1H,d,J=2Hz)，6.44(1H,br誦s)7.30(1H，d，J=2Hz)参考例42l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸l-[[(3-曱基-2-呋喃基)羰基]氨基]环己烷羧酸HCIOO、使用756mg(6mmol)3-曱基-2國呋喃羧酸来代替3画乙氧基國2國瘗吩羧酸，并依照参考例32的方法，得到902mg(59。/。)标题化合物。lH國NMR(DMSO隱d6，3):1.20画1.38(lH，m)，1.40-1.59(5H，m),1.70画1.80(2H，m)，2.02-2.18(2H，m)，2.25(3H，s)，6.50(1H,d，J=lHz)，7.67(1H,s)，7.68(1H，d，J=lHz)参考例44l-[(3-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯HCI使用370mg(3mmol)3-吡啶羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到539mg(68%)标题化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.32國1.42(1H，m)，1.45-1.55(2H,m)，1.62-1.78(3H,m)，1.92-2.01(2H,m)，2.12陽2.21(2H,m)，3.75(3H，s),6.27(1H,s)，7.40(1H，dd,J=8Hz，5Hz),8.12(1H，d,J二8Hz)，8.74(1H,d,J=5Hz),9.00(1H，s)参考例45l-[(3-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用539mg(2mmol)l-[(3-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到508mg(定量的)标题化合物。lH画NMR(DMSO画d6，S):1.22國1.35(lH,m)，1.49-1.62(5H，m),1.69画1.82(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，7,50(1H,dd，J=8Hz，5Hz)，8.16(1H，d，J=8Hz)，8.44(1H，s)，8.71(1H，d，J=5Hz)，8.97(1H，s)，12.24(1H，br-s)参考例46l-[[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用375mg(3mmol)l-曱基-2-吡咯羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到320mg(40。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.28-1.40(1H，m)，1.44-1.55(2H，m),1.61-1.74(3H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.05-2.16(2H，m),3.73(3H,s)，3.89(3H，s)，5.97(1H，s),6.09(1H，dd，J=4Hz，3Hz),6.59(1H,dd,J=4Hz，2Hz),6.71(1H，dd,J=3Hz，2Hz)参考例47l-[[(l-甲基-lH-吡咯J-基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用320mg(1.2mmol)l-[[(l-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到187mg(62。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-1.53(3H,m)，1.62-1.79(3H，m),1.91-2.02(2H,m)，2.18画2.24(2H，m)，3.93(3H，s),5.92(1H,s)，6.14(1H,dd,J=4Hz，3Hz)，6.68(1H，dd,J=4Hz，2Hz)，6.81(1H,dd,J=3Hz,2Hz)参考例48l一[((r)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]环己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用451mg(3mmo1)(R)-(-)-2-苯基丙酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到435mg(50%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.03-1.22(3H，m)，1.48-1.62(6H，m)，1.88-2.00(2H，m)，3.60(3H，q，J=7Hz),3.68(3H,s)，5.40(1H，br画s),7.27-7.39(5H，m)参考例49l-[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]环己烷羧酸使用435mg(1.5mmol)l國[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到349mg(84。/。)标题化合物。1H國NMR(DMSO-d6，5):1.15國1.23(2H,m)，1.29(3H，d，J=7Hz)，1.35-1.53(4H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.91(2H,br國s),3.78(1Hq，J=7Hz)，7.18誦7.20(1H，m)，7.21-7.32(4H，m),7.90(1H，s)，12.00(1H，s)参考例50l-[(lH-吲哚-5-基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯H使用483mg(3mmol)。引哚-5-羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到766mg(85。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.16-1.33(1H，m),1.54-1.63(5H,m)，1.75-1.80(2H，m)，2.04國2.18(2H,m)，3.33(3H,s)，6.52画6.56(1H，m),7.40(1H，s)，7.41-7.44(lH，m)，7.60(1H，dd,J=9Hz，2Hz)，8.14(1H,d,J:2Hz)，8.18(1H，s),11.32(1H，s)参考例51l-[(lH-吲哚-5-基羰基)氨基]环己烷羧酸使用766mg(2.6mmol)l-[(lH-吲哚-5-基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到561mg(77。/。)标题化合物。lH國NMR(DMSO國d6，S):1.22國1.38(lH,m)，1.55-1.62(5H,m)，1.63國1.79(2H,m)，2.10國2.22(2H，m)，6.54(1H，d，J=3Hz)，7.40-7.43(2H，m),7.60(1H，dd，J=3Hz，lHz)，8.03(1H,s)，8.14(1H，s)，11.31(1H，s)，12.04(1H，s)参考例52l-[(l-环戊烯基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯使用336mg(3mmol)l-环戊烯羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到717mg(95%)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.34國1.44(2H，m),1.60-1.70(4H，m)，1.87(2H，td，J=9Hz，4Hz)，1.99誦2.09(4H，m),2.49(2H，m)，2.58(2H，m)，3.72(3H，s)，5.75(1H，br國s)，6.55(1H，t，J=2Hz)参考例53l-[(l-环戊烯基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>使用717mg(2.9mmol)l-[(l-环戊烯基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到588mg(87。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,S):1.24(lH,d,J=8Hz),1.40-1.50(5H,m)，1.67(2H,td,J=10Hz,9Hz)，1.81画l.89(2H,m),1.91國2.09(2H，m)，2.40國2.50(4H,m)，6.53(1H，t，J=3Hz)，7.46(1H,s)，12.03(1H，s)参考例54l-[(4-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>使用370mg(3mmol)4-吡啶羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到609mg(77。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.32-1.53(3H，m),1,62-1.77(3H,m)，1.92-2.03(2H，m)，2.13-2,21(2H，m)，3.75(3H，s),6.29(1H,br画s)，7.62(2H，dd，J=5Hz，2Hz)，8.76(2H，dd，J=5Hz,2Hz)参考例551_[(4-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸使用609mg(2.3mmol)l-[(4-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到522mg(97。/。)标题化合物。1H隱NMR(DMSO-d6，5):1.22國1.33(lH，m)，1.46-1.59(5H,m),1.70-1.80(2H，m),2.09-2.15(2H，m)，7.73(2H，dd,J=5Hz，2Hz)，8.51(1H，s)，8.72(2H,dd，J=5Hz，2Hz)参考例56l-[(1H-p比咯-2-基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯使用278mg(2.5mmol)2-吡咯羧酸来代替3-吹喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到534mg(85%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.32-1.45(2H，m)，1.45-1.53(2H,m),1.62-1.72(2H，m),1.93(2Htd,J=13Hz,4Hz),2.08-2.19(2H,m)，3.70(3H，s),6.05(1H，br-s),6.23國6.25(1H，m)，6.61(1H，d，J:2Hz)，6,94(1H，d，J=2Hz)参考例57l-[(1H-吡咯-2-基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>使用500mg(2mmol)l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到338mg(71%)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.20-1.31(lH,m)，1.52(5H，br-s)，1.70-1.80(2H，m),2.04國2.18(2H，m)，6.08(1H，dd，J=4Hz，2Hz)，6.85-6.89(2H,m)，7.59(1H，s),11.39(1H,s)，12.09(1H,br-s)参考例58l-[[(6-羟基-2-处啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯使用1.39g(10mmol)6-羟基-2-吡啶羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到1.32g(47。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.30-1.42(1H，m)，1.65(5H，m)，1.96(2H,td，J:12Hz，4Hz)，2.10國2.21(2H,m),3.73(3H,s),6.71(1H，dJ=9Hz)，7.20(1H，d，J=7Hz)，7.62(1H,dd，J=9Hz,7Hz)，8.OO(IH,s)参考例59l-[[(6-羟基-2-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸HO使用1.32mg(4.7mmol)l-[[(6-羟基-2-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到1.16g(88%)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.39-1.50(lH，m)，1.39-1.50(2H,m)，1.51-1.63(3H,m)，1.70-1.82(2H,m)，2.01画2.12(2H，d，m)，6.78(1H，d，J=8Hz)，7.32(1H,br画s)，7.74(1H，t，J=8Hz)，8.18(1H,s)参考例60l-[[(2-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>使用1.39g(10mmol)2-羟基烟酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到697mg(25。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.24國1.38(1H,m)，1.50-1.62(2H，m)，1.64-1.74(3H，m)，1.82誦1.93(2H，m)，2.15國2.24(2H,m)，3.74(3H，s)，6.53(1H，t，J二7Hz)，7.49(1H，d,J=7Hz)，8.57(1H，d，J=7Hz)，10.04(1H,s)参考例61l-[[(2-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>使用698mg(2.5mmol)l-[[(2-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到580mg(83。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.21-1.31(lH，m)，1.38-1.41(2H,m)，1.59(3H，d，J=10Hz)，1.67-1.72(2H，m)，1.98画2.04(2H，m),6.49(1H，t，J=7Hz),7.73(1H,br-s)，8.28(1H，d，J=7Hz)，10.21(IH，s)，12.19(1H，s)，12.53(1H，br-s)参考例62l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯使用1.39g(10mmol)6-羟基烟酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到869mg(31。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13,S):1.30-1.41(1H，m)，1.43-1.58(2H,m)，1.61-1.75(3H，m)，1.89画1.99(2H,m)，2.11隱2.19(2H，m)，3.74(3H，s),6.43(1H，s)，6.53(1H,d，J=10Hz)，7.82(1H，dd，J=10Hz,2Hz)，8.05(1H，d，J=2Hz)参考例63l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用869mg(3.1mmol)l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到818mg(94。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):1.19-1.31(1H,m)，1.42-1.57(5H，m),1.67-1.78(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，6.34(1H,d，J=10Hz)，7.84(1H，dd，J=10Hz，2Hz),7.95(1H,s)，8.05(1H，d,J=2Hz)，11.90-12.18(2H，m)200780002291.6说明书第67/180页参考例641-[[1-氧代-3-(2-呋喃基)丙基]氨基]环己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>使用42011^(311111101)3-(2-呋喃基)丙酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到478mg(57%标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.25-1.38(3H，m),1.57-1.65(3H，m)，1.78-1.85(2H,m),1.96-2.01(2H，m)，2.56(2H，t，J=7Hz)，2.98(2H，t，J=7Hz)，3.69(3H,s)，5.56(1H,br-s)，6.06(1H，dd，J=3Hz，2Hz),6.29(1H，dd,J=3Hz，2Hz)，7.31(1H，dd，J=3Hz，2Hz)参考例65l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>使用64611^(311111101)1-(2-丙氧基羰基)哌啶曱酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到979mg(92%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.24(6H，d,J=6Hz)，1.25-1.44(3H，m)，1.56-1.70(5H，m)，1.79-1.90(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.26-2.34(1H,m)，2.75-2.88(2H,m),3.69(3H，s),4.17(2H，br-s),4.86-4.96(lH，m)，5.58(1H，s)参考例66l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用979mg(2.76mmol)l-[[[l画(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到940mg(定量的)标题化合物。1H誦NMR(CDC13，5):1.23画1.28(7H，m)，1.34-1.39(3H,m)，1.62-1.71(6H，m)，1.85-1.91(4H,m),2.05-2.09(2H，m),2.33-2.36(1H，m)，2.74画2.84(2H，m)，4.21(1H，br誦s)，4.91(1H,q，J=7Hz)，5.67(1H，s)参考例67l-[[[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>4吏用604mg(3mmol)l-乙氧羰基哌，定曱酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到976mg(95。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.26(3H，t，J=7Hz),1.25-1.42(3H，m)，1.55-1.70(3H，m)，1.81-1.86(4H，m)，2.01画2.05(3H，m)，2.26-2.32(1H,m)，2.80-2.89(2H，m)，3.69(3H，s),4.08國4.23(3H，m)，4.13(2H，q,J=7Hz)，5.54(1H，br國s)参考例68l-[[[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>使用976mg(2.87mmol)l-[[[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到935mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.25(3H，t,J=7Hz)，1.30-1.42(3H，m)，1.62-1.72(5H，m)，1.85-1.91(4H，m)，2.06國2.09(2H，m)，2.34-2.39(1H，m),2.79國2.90(2H，m)，4.10画4.25(3H，m)，4.13(2H，q，J=7Hz)，5.69(1H，s)参考例69l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲醋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>使用670mg(3mmol)l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-羧酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到910mg(80。/o)标题化合物。m-NMR(CDCl3，5):1.30-1.43(3H,m)，1.53-1.69(3H，m)，1.74-1.90(4H，m)，1.91画2.05(4H,m)，2.43隱2.48(1H，m)，2.89-3.21(2H,m),3.79(3H,s),4.40-4.56(2H，m)，5.58(1H，br画s)，6.47(1H,dd，J=3Hz，lHz),6.95(1H，dd,J=3Hz，lHz)，7.48(1H,dd，J=3Hz，lHz)参考例70l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸0O使用910mg(2.4mmol)l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到196mg(23。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.17-1.25(lH，m)，1.40-1.58(7H，m)，1.58画1.62(2H，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.51-2.61(1H,m)，2.80-3.11(2H，m),4.22曙4.33(2H，m)，6.61(1H，ddJ=3Hz，lHz),6.95(1H,dd,J=3Hz，1Hz)，7.78(1H,s)，7.82(1H，dd,J=3Hz，lHz)参考例71l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸曱酯使用507mg(3mmol)N-(2-呋喃基羰基)甘氨酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到781mg(88。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.22-1.38(1H，m)，1.39-1.50(2H，m),1.58-1.69(3H，m)，1.85(2H,td,J=9Hz,4Hz)，2.02-2.10(2H，m)，370(3H,s)，4.15(2H,d，J=6Hz)，6.51(1H，dd,J=2Hz，1Hz),6.67(1H，s)，7.13(2H，m)，7.47(1H,dd，J=2Hz，1Hz)参考例72l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸00o,'o使用781mg(2.7mmol)l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到320mg(41%)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.12-1.25(lH,m),1.39-1.58(5H,m),1.64(2H，td，J=13Hz，4Hz)，1.90-2.02(2H，m)，3'88(2H,d,J=6Hz),6.62(1H，dd，J=3Hz,1Hz),7.13(1H,dd，J=3Hz,lHz)，7.84(1H，d，J=lHz)，7.87(1H，s)，8.38(1H,d，J=6Hz)参考例73l-[[(苯甲酰基氨基)乙酰基]氨基]环己烷羧酸甲酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使用538mg(3mmol)N-苯曱酰基甘氨酸来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到812mg(81%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.23-1.38(1H，m)，1.48(2H，td，J=9Hz，4Hz)，1.58-1.71(3H,m),1.84(2H，dt，J=9Hz,4Hz)，2.02-2.10(2H，m)，3.70(3H，s)，4.21(2H，d,J=7Hz)，7.08(1H，br-s)，7.26-7,46(3H,m),7.54(1H，td,J=8Hz，1Hz),7.84(2H,dd，J=8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>参考例74l-[[(苯甲酰基氨基)乙酰基]氨基]环己烷羧酸使用812mg(2,4mmol)l-[[(苯曱酰基氨基)乙酰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例16的方法，得到724mg(93。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.09-1.67(8H，m),1.96(2H，d，J=llHz),3.93(2H，d,J=6Hz)，7.47(2H，td，J=6Hz,1Hz)，7.52-7.55(1H，m),7.86-7.89(3H,m)，8.64(1H，t，J=6Hz)参考例75l-[[(2-呋喃基曱氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在65.48g(0.3mol)二碳酸二叔丁酯的300mL无水甲苯溶液中，添加3.67g(30mmol)二甲基氨基吡啶并在室温搅拌15分钟。在反应液中，添加47.17g(0.3mol)l-氨基环己烷羧酸甲酯的100ml无水曱苯溶液并在室温搅拌1小时。进一步，添加60.71g(0.6mol)三乙胺及44.lg(0.45mol)糠醇后，加热回流3小时。将反应液降到室温并减压下浓缩。将得到的残留物用研钵研磨，并在5ml盐酸和31水的混合溶液中搅拌18小时。过滤收集所得到的晶体，得到74.37g(88%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.23-1.36(1H,m)，1.38-1.51(2H,m)，1.55-1.65(3H，m),1.80-1.88(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，3.71(3H，br画s),4.93(1H，br國s)，5.04(2H,s),6.36(1H,dd，J=3Hz，2Hz),6.41(1H，d，J=3Hz)，7.43(1H，d，J=2Hz)参考例76l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在150m1的2N氬氧化钠水溶液和200m1四氬呋喃的混合溶液中，添加28.13g(0.1mol)l-[[(2-呋喃基曱氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯并加热回流18小时。蒸馏除去溶剂后，在残留物中添加水并用二乙醚洗涤。在水层添加碌u酸氬钾至酸性后，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水-琉酸镁干燥，之后减压下蒸馏除去溶剂。在残留物中添加二异丙醚并搅拌18小时。过滤收集所得到的晶体，得到19.89g(74。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24-1.37(1H，m)，1.38-1.52(2H，m),1.59-1.71(3H，m),1.82-1.93(2H,m)，1.99-2.12(2H,m),4.99(1H,br-s)，5.07(2H，s)，6.37(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.42(1H，d,J=3Hz)，7.43(1H，d，J=2Hz)参考例77l一[[(4-苯基-l-哌。秦基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在6.55g(30mmol)二碳酸二叔丁酯的150ml二氯曱烷溶液中，添加366mg(3mmol)N，N-二曱基氨基吡啶及6.99g(30mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯的二氯曱烷溶液，在室温搅拌30分钟后，添力p6.07g(60mmol)三乙胺及5.11g(33mmol)l-苯基哌溱的二氯曱烷溶液，在室温搅拌一晚。浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氬钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，将所得到的晶体用二乙醚洗涤，得到8.88g(70。/o)标题化合物。1H画NMR(CDC13,5):1.25画1.37(1H，m)，1.42-1.51(2H,m)，1.50-1.69(3H,m),1.82國1.91(2H,m),2.03國2,10(2H，m),3.17(4H,t，J=5Hz)，3.54(4H，t,J=5Hz),4.60(1H，br画s)，5.15(2H，s)，6.89國6.94(3H,m),7.26-7.35(7H，m)参考例78l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸将参考例77得到的8.88g(21mmol)l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯溶解到200ml曱醇中，添加900mg的10%钯碳，在氢气气氛下室温搅拌一晚。过滤反应液后，减压下浓缩滤液，得到6.96g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.22-1.30(1H,m)，1.36-1.42(2H，m)，1,50-2.05(5H,m)，2.06-2.14(2H,m)，3.24(4H，t，J=5Hz),4.61(4H,t，J=5Hz),4.51(1H，br画s)，6.92画6.95(2H，m)，7.28隱7.32(3H,m)参考例791_[[[4-(2-吡啶基)-1-哌。秦基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>使用3.43g(21mmol)l-(2-吡啶基)哌，秦来代替l-苯基哌。秦，并依照参考例77的方法，得到7.33g(87y。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.26-1.35(1H,m)，1.42-1.53(2H，m)，1.60-1.68(3H,m),1.83國1.92(2H,m),2.02-2.10(2H,m)，3.52(4H，t,J=5Hz)，3.57(4H，t，J=5Hz),4.58(1H，br画s)，5.15(2H，s)，6.63(1H，d，J=8Hz)，6.67(1H,td,J=8Hz，1Hz)，7.25國7.34(5H,m)，7.51(1H，td，J=8Hz，lHz),8.20(1H，dd，J=8Hz，1Hz)参考例801_[[[4-(2-吡啶基)-l-哌溱基]羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>使用7.33g(17.4mmol)l-[[[4國(2-吡啶基)-l-哌"秦基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌漆基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到5.75g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.30-1.43(2H，m)，1.60-1.72(4H,m)，1.89-1.99(2H,m)，2.06國2.13(2H，m)，3.61(4H，t,J=5Hz)，3.66(4H，t,J=5Hz),4.61(1H,br-s),6.65(1H，dd，J=8Hz，lHz)，6.69(1H，td，J=8Hz，lHz),7.52(1H，td,J=8Hz，1Hz)，8.20(1H,dd，J=8Hz,lHz)参考例81"[[[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯使用3.78g(21mmol)l-(4-氟苯基)哌嗪来代替l-苯基哌嗪，并依照参考例77方法，得到4.48g(51%)标题化合物。1H画NMR(CDC13，S):1.22誦1.35(1H，m),1.40-1.51(2H，m)，1.55-1.70(3H，m)，1.85-1.93(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，3.07(4H，t，J=5Hz)，3.53(4H，t，J=5Hz)，4.60(1H，br画s),5.15(2H，s)，6.87(2H，ddd,J=9Hz，6Hz，2Hz),6.98(2H，ddd，J=9Hz,6Hz，2Hz)，7.25-7.35(5H，m)参考例821一[[[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用4.48g(10mmol)l-[[[4-(4-氟苯基)-l-哌唤基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例78的方法，得到3.56g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.31-1.43(3H，m)，1.60-1.75(3H，m)，1.89-2.01(2H，m),2.05國2.13(2H，m)，3.14(4H，t,J=5Hz),3.61(4H，t，J=5Hz),4.55(1H，br画s)，6.89(2H，ddd，J=8Hz,5Hz,2Hz)，6.99(2H,ddd，J=8Hz,5Hz，2Hz)参考例831_[[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>使用4.83g(21mmol)l-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪来代替l-苯基哌嗪，并依照参考例77的方法，得到7.54g(77。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.23-1.37(1H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.59-1.70(3H，m),1.85-1.94(2H，m),2.02-2.10(2H，m)，3.21(4H，t，J=5Hz)，3.55(4H，t，J=5Hz),4.60(1H,br-s),5.15(2H，s)，7.05(1H，dd,J=8Hz,2Hz)，7.09(1H，s)，7.12(1H，dd，J=8Hz,2Hz)，7.25國7.40(6H，m)参考例841_[[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用7.54g(15.4mmol)l-[[[4-[3-(三氟曱基)苯基]-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到5.92g(96Q/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.36誦1.44(2H，m)，1.60-1.75(4H,m)，1.91-2.00(2H,m)，2.05-2.14(2H,m)，3.30(4H,t，J二5Hz)，3.63(4H,t,J二5Hz),4.63(1H，br-s),7.07(1H，d,J=8Hz)，7.11(1H，s)，7.15(1H，d,J=8Hz)，7.38(m，t,J=8Hz)参考例851_[[(4-环己基-l-哌。秦基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯使用2.66g(15.8mmo1)1-(环己基)哌嗪来代替l-苯基哌嗪，并依照参考例77的方法，得到3.21g(50%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.22-1.45(3H,m)，1.39-1.50(3H，m)，1.51-1.67(6H，m)，1.89國1.90(6H,m)，2.01-2.07(2H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.54(4H,t,J=5Hz),3.38(4H，t，J=5Hz)，4.53(1H，br國s)，5.14(2H，s),7.25國7.34(5H，m)参考例861_[[(4-环己基-l-哌。秦基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用3.21g(7.5mmol)l-[[(4-环己基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例78的方法，得到2.53g(定量的)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.05國1.19(1H，m)，1.10画1.19(2H,m)，1,20-1.32(2H，m)，1.58國1.97(13H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.35-2.44(1H,m)，2.67(4H，t，J=5Hz)，3.48(4H，t,J=5Hz)，4.59(1H,br-s)参考例871_[[(4-苯甲酰基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在2.03g(9.3mmol)二碳酸二叔丁酯的60ml二氯曱烷溶液中，添力口114mg(0.9mmol)N，N-二甲基氨基p比啶及2.17g(9.3mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯的二氯曱烷溶液，在室温搅拌30分钟后，添力口1.88g(18.6mmo1)三乙胺及1.86g(9.8mmol)l-(苯曱酰基)哌溱的二氯甲烷溶液，在室温搅拌一晚。浓缩反应液后，将残留物溶解到乙酸乙酯中，依次用水、10%^危酸氩4甲水溶液、纟包和;友酸氢钠水溶液、々包和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，将所得到的晶体用二乙醚洗涤，得到3.60g(86。/o)标题化合物。1H画NMR(CDC13，S):1.26-1.38(1H,m)，1.39-1.50(2H,m),1.53-1.68(3H，m)，1.85-1.93(2H，m),2.02-2.08(2H，m),3.28-3.57(6H,m)，3.66画3.85(2H，m)，4.57(1H，br画s)，5.15(2H,s),7.31國7.39(4H，m)，7.40-7.48(6H，m)参考例881_[[(4-苯曱酰基-l-哌。秦基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用3.60g(8mmol)l-[[(4-苯曱酰基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到2.88g(定量的)标题化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.34國1.42(2H，m)，1.59-1.74(2H,m),1.85-2.10(6H,m)，3.42-3.58(6H，m)，3.70-3.87(2H，m),4.60(1H,br-s)，7.39画7.47(5H,m)参考例891_[[[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯使用5.82g(33mmol)4-(苯甲基)哌嗪来代替l-苯基哌嗪，另外使用5.14g(30mmol)l-氨基环己烷羧酸乙酯来代替l-氨基环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例77的方法，得到7.62g(68。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.24(3H，t,J=7Hz)，1.24-1.39(1H，m)，1.40-1.49(2H，m)，1.55-1.64(3H，m),1.80-1.89(2H,m)，1.97-2.04(2H，m)，2.44(4H，t，J=5Hz)，3.39(4H,t，J=5Hz)，3.52(2H，s)，4.17(2H，q，J二7Hz)，4.50(1H，br画s),7.23國7.30(1H，m)，7.30-7.37(4H，m)参考例901_[[[4-(苯甲基)-l-哌溱基]羰基]氨基]环己烷羧酸在7.62g(20mmol)l-[[(4-苯甲基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯的300ml乙醇溶液中，添力口600ml1N氢氧化钠水溶液并加热回流2小时。向反应液中添加乙醚洗涤后，用浓盐酸中和水层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到2.90g(42。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.38(2H，m)，1.60-1.71(4H,m)，1.88-1.98(2H，m)，2.01國2.10(2H，m)，2.49(4H,t,J=5Hz)，3.45(4Ht,J=5Hz)，3.55(2H,s)，4.43(1H，br-s)，7.24-7.34(5H，m)参考例911_[[4-(l-氧代-3-苯丙基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯o使用2.40g(llmmol)l-(l-氧代-3-苯丙基)哌嗪来代替l-(苯曱酰基)派。秦，并依照参考例87的方法，得到3.53g(74。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13，S):1.22画1.39(1H,m)，1.40-1.49(2H，m),1.58-1.67(3H，m),1.84-1.93(2H,m)，2.00-2.07(2H，m),2.62(2H,t,J=6Hz)，2.98(2H，t,J=6Hz)，3.25-3.33(6H，m)，3.59-3.65(2H,m)，4.52(1H,br-s)，5.14(2H，br-s)，7.18画7.23(4H，m),7.28-7.34(6H，m)参考例921_[[[4-(l-氧代-3-苯丙基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用3.53g(7.4mmol)l-[[[4隱(l-氧代-3-苯丙基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例78的方法，得到2.87g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.53(3H，m)，1.57-1.70(3H，m)，1.84-1.97(2H,m)，2.00画2.08(2H，m)，2.63(2H,t,J=6Hz)，2.98(2H，m，J=6Hz),3.33画3.41(6H，m),3.67-3.71(2H，m)，4.78(1H,br國s)，7.18-7.25(3H，m),7.27國7.34(2H，m)参考例931-[[[4-(苯乙酰基)-l-哌"秦基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲诣使用1.23g(6mmol)l-(苯乙酰基)哌口秦来代替l國(l-氧代画3誦苯丙基)哌嗪，并依照参考例87的方法，得到2.39g(87。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.22-1.36(1H,m)，1.37-2.06(2H，m)，1.55-1.66(3H,m)，1.83-1.92(2H,m)，1.98國2.03(2H,m),3.20(2H，t，J=5Hz)，3.31(2H,t,J二5Hz)，3.41(2H,t,J=5Hz)，3.63(2H,t,J=5Hz),3.74(2H,s)，4.49(1H,br國s),5,12(2H，s)，7.24-7.32(10H，m)参考例941_[[[4_(苯乙酰基)-l-哌溱基]羰基]氨基]环己烷羧酸■OH使用2.39g(5.2mmol)l-[[[4-(苯乙酰基)-l-哌溱基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到1.94g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.29-1.39(3H，m)，1.58-1.70(3H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.99画2.07(2H，m)，3.26(2H，t，J=5Hz)，3.38(2H，t,J=5Hz)，3.50(2H,t，J=5Hz)，3.72(2H，t，J=5Hz)，3.76(2H，s)，4.50(1H，br-s)，7.23-7.30(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)参考例95l-[(l-哌啶基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯H2NO使用1.34§(15.811111101)哌啶来代替1-(l-氧代-3-苯丙基)哌嗪，并依照参考例87的方法，得到4.59g(89。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.22-1.34(1H,m)，1.40-1.65(11H,m),1.82-1.90(2H，m)，2.02画2.08(2H,m)，3.32(4H，t,J=5Hz)，4.53(1H,br-s)，5.14(2H,s)，7.29國7.35(5H,m)参考例96l-[(1-哌啶基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用4.59g(12mmol)l-[(1-哌啶基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌。秦基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到3.05g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.30-1.41(4H,m)，1.56-1.70(8H,m),1.85-1.96(2H，m)，2.05-2.13(2H,m),3.89(4H，t，J二5Hz)，4.51(1H,br-s)参考例97l-[(l-吡咯烷基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用1.12g(15.8mmol)吡咯烷来代替1-(l-氧代-3-苯丙基)哌嗪，并依照参考例87的方法，得到3.23g(65。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S)丄23-1.33(1H，m),1.42-1.51(2H，m),1.51-1.68(3H，m)，1.82國1.95(2H,m)，1.89(4H，t，J=7Hz),2.02-2.10(2H,m)，3.35(4H,t，J=7Hz)，4.33(1H，br-s)，5.16(2H,s),7.26-7.36(5H，m)参考例98l-[(l-吡咯烷基羰基)氨基]环己烷羧酸使用3.23g(9.8mmol)l-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到2.35g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.29-1.42(3H，m)，1.58-1.72(3H，m),1.88-2.00(6H，m)，2.05國2.14(2H,m)，3.40(4H，t，J=6Hz)，4'34(1Hbr-s)参考例99(2-氧代-l-哌啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯在3.27g(15mmol)二碳酸二叔丁酯的60ml曱苯溶液中，添加183mg(1.5mmol)N，N-二甲基氨基吡啶及3.50g(15mmol)l-氨基环己烷羧酸苯甲酯的曱苯溶液，在室温搅拌30分钟后，添加3.04g(30mmol)三乙胺、1.83g(15mmol)N,N-二曱基氨基吡咬及1.56g(15.8mmol)2-哌啶酮，力口热回流一晚。在反应液中添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氢钾水溶液、々包和石灰酸氩钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化得到的残留物，得到4.10g(76。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.21-1.30(1H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.61-1.69(3H,m),1.78-1.90(6H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.54(2H，t，J=6Hz),3.73(2H,t,J=6Hz)，5.16(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)，9.85(1H，br國s)参考例IOOl-[[(2-氧代-l-哌啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用4.10g(11.4mmol)l國[[l國(2-氧代-l-哌啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌溱基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例78的方法，得到2.95g(96。/c)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.24-1.35(1H,m)，1.45-1.64(2H，m),1.50-1.71(3H,m),1.82國1.92(6H,m)，2.12-2.16(2H，m)，2.58(2H，t，J=6Hz),3.80(2H，t，J=6Hz),9.96(1H,br画s)参考例101l-[(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯使用3.00g(21mmol)l,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷来代替1-(苯曱酰基)哌。桊，并依照参考例87的方法，得到5.70g(71。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.23-1.34(1H，m),1.40-1.48(2H，m)，1.59-1.67(3H，m)，1.69(4H，t，J=6Hz),1.84-1,93(2H,m)，2.00-2.08(2H,m),3.47(4H，t，J=6Hz)，3.98(4H,s)，4.59(1H，br國s)，5.14(2H,s)，7.27-7.36(5H,m)参考例102l-[(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)氨基]环己烷羧酸使用5,70g(14.2mmol)l-[(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到4.38g(定量的)标题化合物。1H画NMR(CDC13，5):1.30誦1.42(3H，m),1.60-1.77(3H，m)，1.75(4H，t，J=6Hz)，1.88-2.01(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，3.54(4H，t，J=6Hz)，3.99(4H，s)，4.55(1H，br-s)参考例103l-[[[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)甲基氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯使用2.46g(21mmol)2-[(甲基氨基)曱基]-l,3-二氧戊环来代替l-(苯甲酰基)哌溱，并依照参考例87的方法，得到6.05g(80%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.22-1.34(1H，m)，1.39-1.50(2H,m)，1.59-1.68(2H，m),1.68-1.74(3H，m),1.82-1.91(2H,m),2.00-2.08(2H,m)，3.44-3.50(4H,m),3.98(4H,s)，4.59(1H,br-s),5.14(2H，s)，7.27-7.36(5H，m)参考例104l-[[[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)曱基氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用6.05g(16mmol)l-[[[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)甲基氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯并依照参考例78的方法，得到4.45g(97Q/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.30-1.41(3H，m)，1.60-1.75(5H，m),1.88-1.97(2H，m)，2.04國2.13(2H，m)，3.48國3.59(4H,m)，3.99(4H,s)，4.53(1H,br画s)参考例105l-[[(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酉旨使用2.50g(21mmol)异二氬p引哚来代替l-(苯曱酰基)哌。秦，并依照参考例87的方法，得到5.95g(79。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.23-1.38(1H，m)，1.45-1.70(5H，m)，1.89-1.97(2H,m)，2.07-2.16(2H，m)，4.48(1H,br-s)，4.73(4H，s),5.17(2H，s)，7.25鍾7.31(7H，m)，7.3l-7.36(2H，m)参考例106(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用5.95g(15.8mmol)l-[[(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌溱基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到3.09g(68。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13，5):1.23國1.30(1H,m)，1.35-1.48(2H，m)，1.59-1.76(3H,m),1.96國2.05(2H，m)，2.10誦2.17(2H,m),4.40(1H，br國s)，4.78(4H，br國s)，7.24-7.35(4H,m)参考例107l-[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在2.17g(9.3mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯、1.04g(10mmo1)三乙胺的100ml氯仿溶液中，添加1.38g(9.3mmol)2-氧代-l-咪唑烷基酰氯并在60。C搅拌4天。依次用水、10%-克酸氢钾水溶液、饱和碳酸氬钠水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，用无水碌u酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用二乙醚洗涤所得到的晶体，得到2.64g(82。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.22-1.31(1H，m)，1.44-1.54(2H，m)，1.60-1.68(3H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.08-2.16(2H,m)，3.48(2H,t，J=7Hz),3.93(2H，t，J=7Hz)，4.75(1H，br-s)，5.17(2H,s),7.26國7.36(5H，m)，8.45(1H，br國s)参考例108l-[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>使用2.64g(7.6mmol)l-[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌溱基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例78的方法，得到1.95g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.23-1.38(1H,m)，1.41-1.70(5H，m),1.83-1.92(2H,m)，2.11-2.20(2H，m),3.54(2H,t，J=8Hz)，4.01(2Ht，J=8Hz)，4.92(1H,br画s)，8.53(1H,br-s)参考例109l-[[(3-曱基-2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯在1.50g(4.3mmol)l國[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯、1.78g(12.9mmol)碳酸钾的100ml乙腈溶液中，添加1.83g(12.9mmol)碘甲烷并加热回流一晚。浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%>琉酸氢钾水溶液、々包和石友酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化所得到的残留物，得到710mg(50。/0)标题化合物。1H國丽R(CDC13，S):1.21國1.30(1H，m),1.42-1.56(2H，m),1.61-1.69(3H，m),1.79-1.88(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.86(3H，s),3,40(2H，t,J=8Hz)，3.81(2H，t，J=8Hz)，5.17(2H，s),7.30画7.36(5H，m)，8.55(1H,br-s)参考例110l-[[(3-甲基-2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用710mg(2mmol)l-[[(3-曱基-2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例78的方法，得到539mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.23-1.33(1H，m)，1.42-1.53(2H,m),1.61-1,70(3H，m)，1.82-1.89(2H,m),2.11-2.20(2H，m)，2.89(3H,s)，3.46(2H,dd，J=10Hz，8Hz)，3.91(2H,dd，J=10Hz，8Hz)，8.66(1H,br画s)参考例llll-[[(2,5-二氢-lH-吡咯-l-基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯使用472mg(3mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯来代替1-氨基环己烷羧酸苯曱酯、使用3110^(4.511111101)2，5-二氢吡咯来代替1-苯基哌嗪，并依照参考例77的方法，得到698mg(92。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.23-1.38(1H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.53-1.69(3H,m),1.82-1.92(2H，m),2.01-2.10(2H,m),3.73(3H，s),4.18(4H，s)，4.31(1H，s),5.82(2H，s)参考例112l-[[(2，5-二氢-lH-吡咯-l-基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>使用698mg(2.8mmol)l画[[(2，5國二氢國lH-他咯-l-基)羰基〗氨基]环己烷羧酸曱酯来代替1-[[[4-(苯甲基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯，并依照参考例90的方法，得到453mg(69。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13,S):1.34-1.73(6H，m)，1.92國2.22(2H,m),2.24-2.36(2H，m)，4.23(4H,br-s)，4.23(1H，br-s)，5.87(2H,br-s)参考例113l-[(1H-吡咯-l-基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯使用lg(6.36mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯来代替l-氨基环己烷羧酸苯甲酯、使用512mg(7.6mmol)吡咯来代替l-苯基哌嗪，并依照参考例77的方法，得到1.52g(95%)标题化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.36-1.57(3H，m)，1.65-1.74(3H,m),1.91-2.02(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，3.74(3H，s)，5.58(1H，s)，6.28(2H，dd，J=2Hz，lHz),7.19(2H，dd，J=2Hz，1Hz)参考例114l-[(1H-吡咯-l-基羰基)氨基]环己烷羧酸使用1.52g(6mmol)l-[[(1H-吡咯-l-基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替l-[[[4-(苯甲基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯，并依照参考例90的方法，得到839mg(58。/Q)标题化合物。lH隱NMR(DMSO画d6，S):1.15國1.61(4H,m)，1.69-1.81(2H,m),1.83國1.98(2H，m)，2.08誦2.19(2H,m)，6.12(2H,s),6.21(1H，d，J二2Hz)，7.42(2H，d，J=2Hz)，7.88(1H，dr-s)参考例115l-[(3-噻唑烷基羰基)氨基]环己烷羧酸在1.39mg(6.36mmol)二碳酸二叔丁酯的10ml二氯甲烷溶液中,添加78mg(0.6mmol)N,N-二曱基氨基吡啶及lg(6.36mmol)l國氨基环己烷羧酸曱酯，在室温搅拌30分钟后，添加1.29g(12.7mmo1)三乙胺及680mg(7.6mmol)蓬峻烷的二氯曱烷溶液，在室温搅拌一晚。浓缩反应液后，将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用水、10。/。辟u酸氢钾水溶液、饱和;暖酸氢钠水、溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在残留物中添加四氩吹喃及1N氢氧化钠水溶液并加热回流3小时。在反应液中添加乙醚洗涤后，用浓盐酸中和水层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到1.1g(66。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,S):1.08-1.25(lH，m),1.36-1.69(6H，m),1.82國2.01(3H，m)，2.93(2H,t,J=7Hz)，3.59(2H,t,J=7Hz)，4.43(2H,s),6.44(1H，s)，11.99(1H，br-s)参考例116l-[[[(2-呋喃基曱基)甲基氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>使用2.83g(18mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯来代替l-氨基环己烷羧酸苯曱酯、使用2.18g(18mmo1)(2-呋喃基曱基)甲胺来代替l-苯基哌溱，并依照参考例77的方法，得到4.27g(78。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.25-1.47(3H,m),1.57-1.68(3H,m)，1.80-1.85(2H，m),1.97-2.20(2H，m),2.94(3H，s)，3.71(3H，s),4.42(2H，s)，4.74(1H，s),6.24(1H，dd，J二3Hz，lHz)，6,34(1H，dd，J=3Hz，J=3Hz，2Hz)，7.37(1H,dd，J=2Hz,1Hz)参考例117l-[[[(2-呋喃基曱基)曱基氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用4.27g(14mmol)l-[[[(2-呋喃基甲基)曱基氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯来代替1-[[[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]羰基]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>氨基]环己烷羧酸乙酯，并依照参考例90的方法，得到3.47g(840/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.12-1.23(lH，m),1.38-1.52(5H，m)，1.58國1.64(2H，m)，1.80-2.22(2H,m)，2.81(3H，s),4.42(2H，s),6.03(1H，s)，6.24(1H，dd,J=3Hz，1Hz)，6,40(1H,dd，J-3Hz，2Hz)，7.57(1H，dd，J=2Hz，1Hz)参考例118l-[[(曱基苯基氨基)羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯使用472mg(3mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯来代替l-氨基环己烷羧酸苯曱酯、使用643mg(6mmol)N-甲基苯胺来代替l-苯基哌嗪，并依照参考例77的方法，得到834mg(96。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13，5):1,12-1.28(2H,m),1.48-1.62(4H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，3.25(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(1H，s)，7.26-7.36(3H,m)，7.43隱7.46(2H，m)参考例119l-[[(曱基苯基氨基)羰基]氨基]环己烷羧酸使用834mg(2.87mmol)l-[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替1-[[[4-(苯甲基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯，并依照参考例卯的方法，得到464mg(59。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.96-1.05(2H,m)，1.19-1.30(1H，m)，1.50-1.60(3H，m)，1.70-1.81(2H，m),1.96國2.02(2H，m)，3.31(3H,s)，4,30(1H,s)，7,26-7.33(2H,m),7,44(1H，t,J=9Hz),7.51(2H,t，J=9Hz)参考例120l-[[[甲基(苯曱基)氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯使用2.83g(18mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯来代替l-氨基环己烷羧酸苯甲酯、使用2.18g(18mmol)N-曱基苄胺来代替l-苯基哌嗪，并依照参考例77的方法，得到4.27g(78。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13,S):1.20画1.38(3H，m)，1.50-1.63(3H，m),1.78—1.85(2H，m),1.97-2.03(2H，m),2.94(3H，s),3.73(3H，s)，4.49(2H，s),4.51(1H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.35(2H，dt，J=8Hz，lHz)参考例121l-[[[甲基(苯甲基)氨基]羰基]氨基]环己烷羧酸使用4.27g(14mmol)l-[[[甲基(苯甲基)氨基]羰基]氨基]环己烷欺酸曱酯来代替1-[[[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯，并依照参考例90的方法，得到3.54g(86。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.16-2.04(lH，m),1.39-1.47(5H,m)，1.58-1.65(2H，m)，1.97-2.22(2H，m)，2.79(3H,s)，4.44(2H,s)，6.00(1H,s)，7.21画7.34(5H，m)参考例122l-[[(2-氧代-2H-吡喃-5-基)羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>将2.37g(10mmol)5-香豆素羧酸N-羟基丁二酰亚胺酯、1.43g(10mmol)l-氨基环己烷羧酸及3.04g(30mmo1)三乙胺的20ml二曱基曱酰胺溶液搅拌一晚。在反应液中添加乙酸乙酯，依次用10%石危酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水碌^酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到1.42g(60。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):l,30-1.44(3H，m)，1.44-1.63(3H，m)，1.95-2.09(4H，m)，5.26(1H，d，J=9Hz),7.62(1H，d，J=9Hz),8.28(1H，d，J=15Hz)，9.68(1H，d,J=15Hz)参考例1231-[(4-氟苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>冰冷却下，在22.6g(15.8mmol)l-氨基环己烷羧酸及25.0g(23.7mmol)^暖酸钠的100ml乙醚溶液和300ml水的混合溶液中，滴加25.0g(15.8mmol)4-氟代苯甲酰氯的30ml乙醚溶液并在室温搅拌一晚。分离乙醚层后，冰冷却下用浓盐酸中和水层，过滤收集析出的晶体，得到27.7g(66。/。)标题化合物。参考例1241_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酉:TsOH使用2.36g(8.44mmol)4-(4-丙基哌。秦-l-基)安息香酸盐酸盐来代替苯乙酰氯，并依照参考例l的方法，得到1.79g(460/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):0.94(3H，t,J=7Hz),1.28-1.40(1H,m)，1.45-1.61(4H,m),1.61國1.72(3H，m),1.90-1.98(2H,m)，2.15-2.23(2H,m),2.36(1H,t，J=6Hz),2.37(1H,t，J=6Hz)，2.59(4H，t,J=5Hz)，3.31(4H,t,J=5Hz)，5.16(2H,s)，6.13(1H，br-s)，6.89(2H,d，J=8Hz)，7.25-7.33(5H，m)，7.68(2H,d，J=8Hz)参考例1251_[[[4-(4-丙基哌臻-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸COOH使用1.79g(3.86mmol)l画[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例2的方法，得到1.43g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.95(3H，t，J=8Hz),1.39-1.61(3H,m),1.65-1.78(4H，m)，1.94國2.03(3H，m)，2.21-2.41(2H,m)，2.45-2.54(2H，m),2.65-2.70(4H，m)，3.27國3.35(4H，m)，6.06(1H，br-s)，6.85(2H，d，J=8Hz),7.65(2H,d，J=8Hz)参考例1261_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯使用1.00g(3.57mmol)4-(4-丙基哌。秦-l-基)安息香酸盐酸盐来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到602g(440/0)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.94(3H，t，J=8Hz)，1.31國l,40(1H，m)，1.44-1.58(4H，m),1.62-1.74(3H,m),1.88-1.96(2H,m)，2.11-2.19(2H，m)，2.36(1H，t,J=6Hz),2.37(1H，t，J=6Hz),2.59(4H，t，J=5Hz)，3.30(4H,t,J=5Hz)，3.72(3H，s)，6,12(1H,br画s)，6.89(2H，dd，J=2Hz，7Hz)，7.69(2H，dd，J=2Hz,7Hz)参考例1271_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>在12011^(0.3111111101)1-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯的10ml乙酸乙酯溶液中，添加lml的4N盐酸/乙酸乙酯溶液并在室温搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体，得到87mg(66。/。)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):0.91(3H,t,J=8Hz),1.21-1.35(1H,m),1.47-1.62(5H，m)，1.70-1.81(4H，m),2,02-2.10(2H，m)，3.01-3.14(4H，m)，3.15画3.28(2H,m),3.50画3.58(2H,m)，3.82-4.02(5H，m)，7.04(2H，dd，J=2Hz,7Hz)，7.79(2H，dd，J=2Hz，7Hz),8.11(1H，s)参考例1281_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸盐酸盐在600mg(1.55mmol)l-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯中，添加3ml的4N盐酸并加热回流6小时。冷却到室温，过滤收集析出的晶体，得到258mg(41。/。)标题化合物。1H國画R(CDC13，5):1.05(3H，t，J=7Hz)，1.3l画l.43(1H，m)，1.45画1.56(2H，m)，1.64-1.78(3H，m)，1.90-2.02(4H,m),2.16-2.25(2H，m),2.95-3.28(5H，m)，3.60-3.75(4H,m),3.78-3.89(2H,m)，6.65(1H，br隱s)，6.92(2H，d，J=8Hz)，7.97(2H，d，J=8Hz)参考例1291_[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯使用741mg(3.57mmol)l-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐来代替l-氨基环己烷羧酸曱酯盐酸盐、使用1.00g(3.57mmol)4-(4-丙基哌。秦-l-基)安息香酸盐酸盐来代替3-呋喃羧酸，并依照参考例15的方法，得到928mg(65。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.94(3H,t，J=8Hz)，1.24(3H,t,J=7Hz),1.30曙1.41(1H，m)，1.43國1.71(7H.，m),1.88-1.97(2H，m)，2.10-2.20(2H,m),2.36(1H，t，J=6Hz)，2.37(1H，t，J=6Hz)，3.31(4H，t，J=5Hz),4.18(4H，t，J=5Hz),4.20(2H，q，J二7Hz)，6.10(1H，br-s)，6.89(2H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.69(2H,dd，J=2Hz，8Hz)参考例1301_[[[4-(4-丙基哌。泰-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯盐酸盐使用120mg(0.3mmol)l-[[[4-(4-丙基哌噪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸乙酯来代替1-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯，并依照参考例127的方法，得到114mg(87Q/())标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):0.93(3H，t，J=8Hz)，1.11(3H，t，J=7Hz)，1.23國1.32(1H，m)，1.45-1.55(5H,m)，1.68-1.80(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，3.03-3.18(6H，m)，3.51-3.62(2H，m)，3.95-4.04(2H，m)，4.02(2H，q,J=7Hz),7.04(2H，d,J=8Hz),7.78(2H，d,J=8Hz)，8.10(1H，s)参考例1311_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>使用800mg(1.99mmol)l-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基〗氨基]环己烷羧酸乙酯来代替1-[[[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯，并依照参考例128的方法，得到197mg(24。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.05(3H,t，J=7Hz),1.31曙l.43(1H，m),1.45-1.56(2H,m)，1.64-1.78(3H，m),1.90-2.02(4H,m)，2,16-2.25(2H，m)，2.95-3.28(5H，m)，3.60國3.75(4H,m)，3.78-3.89(2Hm)，6.65(1H,br-s),6.92(2H，d,J二8Hz)，7.97(2H,d，J=8Hz)参考例1322－(苯曱基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸的20ml二氯曱烷溶液中，添加633mg(3.3mmol)l画乙基國3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌4小时后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到625mg(86。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13，5):1.48-1.51(1H，m)，1.56-1.70(3H，m)，1.70-1.79(6H，m)，3.79(2H,s)，7.28-7.36(5H，m)参考例1332-(2-苯乙基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同使用826mg(3mmol)l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到7Mmg(Q9Q/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.47-1.55(4H，m)，1.57-1.78(6H，m)，2.79(2H，t，J=7Hz)，3.02(2H，t，J=7Hz)，7.20-7.23(3H,m),7.28-7.31(2H，m)参考例1342-苯基-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>使用742mg(3mmol)l-[(苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸来代替1-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到633mg(92%)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.52-1.58(1H,m)，1.63-1.78(3H，m)，1.79-1.89(6H，m),7.47(1H，td，J=7Hz，lHz)，7.49(1H，td，J=7Hz，lHz)，7.56(1H，td，J=7Hz，lHz)，8.02(2H，m)参考例1352-(4-联苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>使用970mg(3mmol)l-[(4-联苯基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到914mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.52(2H,m)，1.63-1.71(1H,m),1.72-1.80(2H,m)，1.81-1.90(5H，m)，7.39画7.42(1H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.63(1H，dd，J=7Hz，lHz),7.65(1H，dd,J=7Hz,1Hz)，7.71(1H，d，J二7Hz，lHz)，7.72(1H，dd，J=7Hz，lHz)，8.07(1H，dd，J二7Hz，lHz)，8.08(1H，dd，J=7Hz,1Hz)参考例1362-(2-萘基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用595mg(2mmol)l-[(2-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例1M的方法，得到562mg(定量的)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.54-1.68(1H，m),1.69—1.76(1H，m)，1.78-1.94(8H，m)，7.26國7.62(2H,m)，7.89(1H，d,J=8Hz),7.92(1H，dd，J=8Hz,lHz)，7.95(1H，dd，J=8Hz,1Hz)，8.09(1H,dd,J=8Hz，lHz),8.49(1H，d，J=lHz)参考例1372-(l-萘基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同将参考例ll得到的1.35g(3.5mmol)l-[(1-萘基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯溶解到50ml曱醇中，添加150mg的10%钯碳，在氢气气氛下室温搅拌一晚。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。将得到的残留物溶解到30ml二氯曱烷中，添加633mg(3.3mmol)l-。S-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌4小时后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%硫@吏氬钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到738mg(88Q/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.50-1.68(3H,m),1.70画2.00(7H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.67(1H，td，7Hz,lHz),7.92(1H，dd,J二7Hz，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>1Hz),8.03(1H，d，J=7Hz)，8.17(1H，dd，J=7Hz,lHz)，9.33(1H,dd，J=7Hz，lHz)参考例1382-[(RS)-2,3-四氢苯并呋喃-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸國1國烯画4画酮使用868mg(3mmol)l-[[[(RS)-2,3-四氢苯并呋喃-2-基]羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到686mg(87。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.43-1.82(10H，m),3.56(2H，d,J=9Hz)，5.46(1/2H，d，J=10Hz)，5.48(1/2H，d，J=10Hz)，6.89(1H，td，8Hz，lHz),6.93(1H,dd,H=8Hz，lHz)，7,16(1H，td,J=8Hz，lHz),7.21(1H，dd,J=8Hz，lHz)参考例1392-(2-呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮OON使用53.2g(224mmol)l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到49.8g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.53-1.57(1H，m)，1.66-1.86(9H，m),6.58(1H,dd，J=4Hz，2Hz)，7'09(1H，dd，J=4Hz，lHz)，7.65(1H，dd，J=2Hz，1Hz)参考例1402-(3画呋喃基)-3隱氧杂-1國氮杂螺[4.5]癸-1-烯画4画酮使用4.48g(18.9mmol)l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到4.0^(97%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.54-1.57(1H，m)，1.63-1.86(9H，m)，6.86(1H,dd，J=2Hz,lHz)，7.51(1H，t，J=2Hz),7.99(1H，dd,J=2Hz，lHz)参考例1412画[2-(2-呋喃基)乙烯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用10.0g(38mmol)l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到8.92g(96。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.26—1.54(2H,m),1.66-1.84(8H，m)，6.48(1H，dd，J=2Hz，lHz),6.53(1H，d，J=16Hz),6.60(1H,d，J=2Hz)，7.22(1H，d，J=16Hz)，7.51(1H，dd，J=2Hz，1Hz)参考例1422_环己基-3_氧杂_1_氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同使用4.15g(16.3mmol)l-[(环己基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到3.75g(9S。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24-1.38(3H，m)，1.44-1.56(3H,m)，1.56-1.63(3H,m),1.63-1.84(9H，m)，1.92隱2.00(2H，m)，2.43-2.49(1H，m)参考例1432-(6-苯并噻唑基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>使用365mg(1.2mmol)l-[(6-苯并噻唑基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到287mg(83。/。)标题化合物。1H誦NMR(CDC13，5):1.53-1.62(4H，m),1.68-1.79(2H,m)，1.81-1.92(4H,m)，8.19(1H,dd，J=9Hz，2Hz),8.22(1H,dd，J=9Hz，lHz),8.65(1H，dd，J=2Hz，lHz),9.15(1H，s)参考例1442-(2-噻吩基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮使用5.0g(20mmol)l-[(2-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例U2的方法，得到々46g(96。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.51-1.59(1H，m)，1.61-1.69(1H,m)，1.71-1.88(8H，m)，7.14(1H,dd，J=5Hz,4Hz)，7.57(1H,dd，J=5Hz，lHz)，7.70(1H，ddJ=4Hz，1Hz)参考例1452画(2-呋喃基)-3-氧杂-1國氮杂螺[4.5]癸國1曙烯-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在参考例14得到的10g(42mmol)l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己烷羧酸及6.1ml(44mmol)三乙胺的四氢呋喃(80ml)溶液中，滴加6.0g(44mmol)氯甲酸异丁酯，在室温搅拌l小时。过滤收集析出的晶体并浓缩滤液。用水洗涤所得到的晶体，得到8.95g(97y。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.53-1.57(1H，m)，1.66-1.86(9H，m),6.58(1H,dd，J=4Hz,2Hz)，7.09(1H，dd，J=4Hz，lHz),7.65(1H，dd,J=2Hz，lHz)参考例1462-(1,3-苯并二氧代-5-基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>使用5.8g(20mmol)l國[[(1，3-苯并二氧代)-5-羰基]氨基〗环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到4.9g(90。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.51-1.57(1H,m)，1.63-1.75(3H，m)，1.76-1.88(6H，m)，6.05(2H，s)，6.87(1H，d，J二8Hz),7.46(1H,d，J=2Hz)，7.55(1H，dd，J-8Hz，2Hz)参考例1472-(2-苯并呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>使用3.8g(13mmol)l-[[(2-苯并呋喃基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到3.4g(96。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.51-1.74(2H,m)，1.78-1.94(8H,m)，7.33(1H，ddd,J=8Hz，7Hz，lHz)，7.44(1H，d，J=lHz)，7.46(1H，ddd，J=8Hz，7Hz，1Hz)，7.63(1H，ddd,J=8Hz，2Hz，lHz),7.70(1H,ddd,J=8Hz，2Hz，lHz)参考例1482隱(2-吡啶基)-3隱氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸國1曙烯画4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>使用511mg(2mmol)l-[(2-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到405mg(85。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.54-1.77(3H，m),1.78-1.92(7H,m),7.62(1H，ddd,J=7Hz，5Hz，2Hz)，7.87(1H，dt，J=7Hz，2Hz)，8.04(1H，dd，J二5Hz，2Hz)，8.82(1H,dd，J=5Hz，2Hz)参考例1492-(3-噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>使用253mg(lmmol)l-[(3-噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例1W的方法，得到234mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.52-1.87(10H,m)，7眉(1H，dd，J=5Hz，3Hz),7'60(1H，dd，J=5Hz,lHz),8.00(1H,dd，J=3Hz，1Hz)参考例1502-(3-乙氧基-2-噻吩基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮o使用327mg(lmmol)l-[[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]氨基〗环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到307mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.46(3H，t，J=7Hz),1.49-1.84(固，m),4.22(2H，q，J=7Hz)，6.86(1H，d，J=6Hz),7.42(1H，d,J=6Hz)参考例1512國[2國[(S)-1-苯乙基]]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用275mg(lmmol)l-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到257mg(定量的)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.51誦1.78(13H，m),3.89(1H,q,J=7Hz)，7.26画7.35(5H，m)参考例1522-(2-吡噪基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同使用2"mg(lmmol)l-[(厶吡溱基羰基)氨基]环己烷羧酸来代l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到231mg(定量的)标题化合物。1H画NMR(CDC13,S):1.56画1.93(10H，m)，8.78(2H，m),9.28(1H,t，J=3Hz)参考例1532國(5-曱基异噁唑画4國基)-3画氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4画酮在3ml亚硫酰氯中，添加lg(7.87mmol)5-曱基异噁唑-4-羧酸并搅拌一晚。减压下浓缩反应液，将得到的残留物添加到1.13g(7.87mmol)l-氨基环己烷羧酸和6.6g(79mmol)碳酸氢钠的30ml曱苯-30ml水溶液中。在室温搅拌一晚后，分离甲苯层。用硫酸氢钾中和水层并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂并添加二氯曱烷，冰冷却下添加33211^(1.7311111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%>琉酸氢钾水溶液、饱和碳酸氩钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水錄u酸钠千燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到295mg(16。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.50-1.59(1H,m)，1.64-1.72(2H,m)，1.76-1.83(7H，m),2.75(3H，s)，8.55(1H,s)参考例1542-环戊基-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮在2.16g(15mmol)l-氨基环己烷羧酸和4.8g(45mmol)碳酸钠的50ml乙酸乙酯-50ml水溶液中，冰冷却下添加1.98g(15mmo1)环戊基曱酰氯。在室温搅拌一晚后，添加乙酸乙酯，依次用10%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂并添加二氯曱烷，冰冷却下添加1.59g(8.3mmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克@臾氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水疏酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到1.41g(42。/。)标题化合物。1H陽NMR(CDC13，5):1.53陽1.65(5H，m)，1.67-1.76(4H，m)，1,86-1.95(8H，m)，2.80國2.89(2H，m)参考例1552-(5-甲基-2-噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>使用294mg(l.lmmol)l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]参考例132的方法，得到273mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.53-1.62(3H,m)，1.71-1.84(7H，m)，2.55(3H，s)，6.79(1H，d,J=3Hz)，7.50(1H，d，J=3Hz)参考例1562-(4-曱氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>使用305mg(l.lmmol)l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到288mg(90。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.51-1.60(1H，m)，1.61-1.73(3H，m)，1.76-1.90(6H，m),3.87(3H,s),6.96(2H，dd，J=7Hz，2Hz),7.94(2H,dd，J=7Hz，2Hz)参考例1572-(3-甲基-2-噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>使用249mg(l.lmmol)l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到249mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.50-1.60(1H,m)，1.65-1.78(3H，m)，1.78-1.90(6H,m)，2.58(3H，s)，6.95(1H，d,J=5Hz)，7.42(1H，d，J=5Hz)参考例1582-(3-甲基-2-呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用902mg(3.59mmol)l-[[(3-曱基-2-呋喃基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到233mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.48-1.61(1H，m)，1.62-1.89(9H，m)，2.36(3H，s),6.40(1H,d，J=lHz),7.52(1H，d,J-lHz)参考例1592-(3-吡啶基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用523mg(2.11mmol)l-[(3-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例1M的方法，得到486mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.50-1.90(10H，m),7.42(1H，dd,J=8Hz，5Hz)，8.27(1H,d，J=8Hz)，8.78(1H,d，J=5Hz),9,00(1H,s)参考例1602-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用187mg(0.75mmol)l-[[(l-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到172mg(定量的)标题化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.44國1.85(10H，m),3.40(3H，s)，6.18(1H,dd，J=4Hz，3Hz)，6.82-6.86(2H，m)参考例1612-[(R)-1-苯乙基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用303mg(l.lmmol)l-[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到257mg(90。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.45-1.65(7H，m)，1.67-1.80(6H，m),3.89(1H，q,J=7Hz)，7.26-7.34(5H，m)参考例1622-(1H-吲咮-5-基羰基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮4吏用329mg(1.2mmol)l-[(lH-吲"呆-5-基^炭基)氨基]环己步克羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到2S8mg(80。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.56-1.89(10H，m),6.65(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，7.26國7.36(1H，m)，7.46(1H，d，J=9Hz)，7.88(1H,dd，J=9Hz,2Hz)，8.32(1H，s),8.35(1H，br-s)参考例1632-(l-环戊烯基羰基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用237mg(lmmol)l-[(l-环戊烯基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例1"的方法，得到219mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.53-1.82(10H,m)，1.99-2.10(2H，m)，2.55-2.69(2H，m)，2.69-2.80(2H，m),6.65-6.67(lH，m)参考例1642國(4-吡啶基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>使用552mg(2.2mmol)l-[(4-吡啶基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例1M的方法，得到450mg(88。/c))标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.50-1.92(10H，m),7.85(2H，dd，J=5Hz，2Hz)8.80(2H，dd，J=5Hz,2Hz)参考例1652國(1H誦吡咯-2-基)曙3-氧杂-l國氮杂螺[4.5]癸画l-烯國4画酉同使用200mg(0.85mmol)l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到184mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.51-1.65(1H，m)，1.65-1.86(9H，m)，6.32(1H,dd，J=4Hz，2Hz)，6.87(1H，dd，J=4Hz，2Hz)，7.01(1H，dd,J=4Hz，2Hz)，9.37(1H,br-s)参考例1662-(6-羟基-2-吡啶基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮使用278mg(lmmol)l-[[(6-羟基-2-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到250mg(97。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.52(1H,m),1.78(9H,m)，6.85-6.79(2H，m)，7.50(1H，dd，J=9Hz,7Hz)参考例1672-(2-羟基-3-吡啶基)國3画氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4陽酮使用278mg(lmmol)l-[[(2-鞋基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到257mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.04-2.21(10H，m)，6.40画6.50(1H，m)，7.69-7.82(1H，m),8.28-8.35(lH，m)参考例1682-(6-羟基-3-吡啶基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮使用278mg(lmmol)l-[[(6-羟基-3-吡啶基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到257mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.45-1.86(10H，m)，6.66(1H,d，J=10Hz)，8.02(1H，d，J=2Hz)，8.05(1H，dd，J=10Hz,2Hz)参考例1692-[2-(2-呋喃基)乙基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮在参考例64得到的47811^(1.711111101)1-[[1-氧代-3-(2-呋喃基)丙基]氨基]环己烷羧酸曱酯的2ml四氢呋喃溶液中，添加1.7ml的2NNaOH水溶液并加热回流3小时。在反应液中添加乙醚洗涤。用浓盐酸中和分离的水层后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。接着，残留物添加10ml二氯甲烷溶液及37711^(1.8211111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐，在室温搅拌一晚。减压下蒸馏除去溶剂并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氢钾水溶液、々包和》友酸氢钠水溶液、々包和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到198mg(47Q/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.43-1.60(4H,m)，1.60-1.80(6H,m),2.84(2H,t,J=7Hz)，3,05(2H,t,J=7Hz),6.06(1H,dd，J=2Hz，1Hz)，6.27(1H,dd，J=2Hz，1Hz)，7.31(1H,dd，J=2Hz,1Hz)参考例1702-[l-[(2-丙氧基)羰基〗哌啶-4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸國1画烯_4-酮使用940mg(2.76mmol)l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌咬-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到818mg(92。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24(6H，d,J=6Hz)，1.44-1.79(12H,m),1.90-1.98(2H，m),2.62-2.69(lH，m),2.89-2.99(2H，m),4.03-4.19(2H,m)，4.88-4.97(lH,m)参考例1712-[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用93511^(2.8611111101)1-[[[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到730mg(83%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.26(3H，t，J=7Hz)，1.45-1.80(12H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.62-2.70(lH，m),2.90画3.03(2H，m)，4.03-4.20(4H，m)参考例1722-[1-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸一1一烯_4-酮O0,N、0O使用196mg(0.56mmol)l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到185mg(定量的)标题化合物。1H-丽R(CDC13,。1.49-1.68(5H，m)，1.68-1.80(5H，m)，1.80-1.92(2H，m),2.03-2.10(2H,m)，2.75-2.83(lH，m),3.05-3.31(2H,m)，4.28-4.40(2H，m),6.48(1H，dd，J=3Hz，lHz),7.00(1H，dd，J=3Hz，1Hz),7,48(1H，dd,J=3Hz，lHz)参考例1732-[[(2-呋喃基羰基)氨基]甲基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>使用249mg(lmmol)l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到276mg(定量的)标题化合物。1H國画R(CDC13，5):1.50國1.80(10H，m)，4,45(2H，d，J=6Hz)，6.53(1H，dd，J=3Hz，1Hz)，6.90(1H,br-s)，7.18(1H，ddd,J=3Hz,2Hz，lHz),7.50(1H，dd,J=2Hz,1Hz)参考例1742-[(苯甲酰基氨基)甲基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>使用724mg(2.26mmol)l-[[(苯曱酰基氨基)乙酰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到631mg(97。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.48-1.58(1H，m)，1.63-1.80(9H，m)，4.49(2H,d，J=5Hz)，6.76(1H，br-s)，7.48(2H，m),7.55(1H，m)，7.83(2H,m)参考例1752-(4-氟苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮将13.3g(50mmol)l-[(4-氟苯基)氨基]环己烷羧酸的30ml乙酸酐悬浮液在100。C搅拌30分钟后，减压下浓缩反应液。在残留物中添加甲苯，依次用水、饱和碳酸氩钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残留物，得到8.5g(69。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.49-1.60(1H,m),1.63-1.90(9H，m)，7.13-7.20(2H,m)，8.00-8.05(2H，m)参考例1762-[4-(4-丙基哌"秦-l-基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>使用1.43g(3.86mmol)l-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[(苯乙酰基)氨基]环己烷羧酸，并依照参考例132的方法，得到1.33g(98%)标题化合物。1H曙NMR(CDC13,5):0.94(3H，t，J=8Hz),1.50-1.61(3H,m)，1.61國1.69(1H,m)，1.69-1.76(2H，m)，1.79-1.84(6H，m)，2.35(1H，t，J=6Hz),2.36(1H,t,J=6Hz)，2.59(4H,t，J=5Hz)，3.35(4H，t，J二5Hz)，6.91(2H，dd,J二2Hz，7Hz)，7.86(2H,dd,J=2Hz，7Hz)参考例1772_[4-(4-丙基哌。秦-1-基)苯基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l烯-4-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>将631mg(1.54mmol)l-[[[4國(4-丙基哌溱-l-基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸盐酸盐的18ml乙酸酐悬浮液在100。C搅拌l小时后，减压下浓缩反应液。进行3次在得到的残渣中添加曱苯并在减压下蒸馏除去的操作，通过共沸除去乙酸酐，得到500mg(83。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.05(3H,t，J=8Hz)，1.50-1.87(10H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.86-3.01，(4H，m)，3.59國3.68(2H，m)，3.79-3.90(4H，m)，6.91(2H,dd，2Hz，7Hz)，7.91(2H，dd，J=2Hz，7Hz)实施例1N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>水冷却下，在555mg(2mmol)l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基〗环己烷羧酸、322mg(2.1mmol)l-羟基苯并三喳及206mg(2mmol)L誦频氛西f的20ml二氣曱》克溶液中，添力口422mg(2.2mmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐后，在室温搅拌18小时。减压下浓缩反应液，在残留物中添加乙酸乙酯，依次用水、10%」琉酸氬钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残留物，得到662mg(91。/0)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.87(3H,d，J=7Hz)，0.92(3H，d，J=7Hz)，1.28画1.46(3H,m)，1.52-1.70(3H,m),1.73-1.82(1H，m),1.85-2.03(4H，m)，2.76(1H，br陽s)，3.42-4.47(lH，m)，3.65-3.74(2H，m)，5.02-5.16(3H,m)，6.36(1H，d，J二8Hz)，7.30-7.40(5H，m)实施例2N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醇使用234mg(2mmol)L-正亮氨醇来代替L-缬氨醇，并依照实施例1的方法，得到350mg(75。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.88(3H,t,J=7Hz)，1.23-1.52(9H，m),1.58隱1.70(3H，m),1.83-2,04(4H，m)，2.83(1H，br-s)，3.34-3.40(1H，m)，3.70(1H，br-s)，3.89(1H，br-s),5.02-5.13(3H，m)，6.26(1H,d，J=8Hz)，7.31國7.40(5H，m)实施例3N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>在3.71g(16.9mmol)2國(2-呋喃基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸一1_烯_4-酮的100ml曱苯溶液中,添加8.81ml(50.6mmol)N,N-二异丙基乙胺及2.09g(20.2mmol)L-缬氨醇的10ml二氯曱烷溶液，加热回流14小时。减压下浓缩反应液，在残留物中添加乙酸乙酯，依次用水、10。/o碌u酸氢钾水溶液、々包和^友酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠千燥有机层并减压下蒸馏除去溶剂。在残留物中添加乙酸乙酯并搅拌一晚。过滤收集所得到的晶体，得到4.06经(74.7%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H,d，J=7Hz)，1.32-1.56(3H，m)，1.58-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.96-2.08(2H,m)，2.14-2.24(2H,m)，3.00-3.06(lH，m)，3.52-3.58(IH，m)，3.68陽3.78(2H,m),6'49(1H，s)，6.53(1H，dd，J=4Hz，2Hz)，6.75-6.77(lH,m)，7.14(1H,dd，J=4Hz，lHz)，7.49(1H，dd，J=2Hz，1Hz)实施例4N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇O氩气气氛下，在200mg(0.59mmol)N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸和60mg(0.59mmol)三乙胺的2ml四氯呋喃溶液中，冰冷却下添加72mg(0.59mmol)氯甲酸异丙酯。在0度搅拌2小时后，过滤反应液，加入到45mg(1.2mmol)硼氢化钠的lml水溶液中搅拌一晚。在反应液中添加乙酸乙酯，依次用10%硫酸氩钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚洗涤所得到的晶体，得到30mg(16n/o)标题化合物。1H陽NMR(CDC13,5):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H，d，J=7Hz)，1.32画1.56(3H，m)，1.58-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m),1.96-2.08(2H,m)，2.14國2.24(2H,m)，3.00-3.06(lH，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.68-3.78(2H，m)，6.49(1H，s),6.53(1H，dd,J=4Hz:2Hz)，6.75國6.77(1H，m),7.14(1H，dd，J=4Hz，lHz),7.49(1H，dd，J=2Hz，lHz)实施例5N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>氩气气氛下，将31mg(0.82mmol)氢化铝锂放入烧瓶中并添加lml二乙醚。水冷却下，在烧瓶中添加0.3g(0.82mmol)上述化合物的lml四氢呋喃溶液并搅拌1.5小时。在反应液中添加水水。添加乙酸乙酯并依次用10。/o碌u酸氢钾水溶液、々包和石友酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚洗涤所得到的晶体，得到155mg(60y。)标题化合物。1H曙NMR(CDC13,S):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H，d,J=7Hz)，1.32-1.56(3H，m)，1,58-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m),1.96-2.08(2H，m)，2.14曙2.24(2H，m)，3.00-3.06(lH，m)，3.52-3.58(1H,m)，3.68-3.78(2H，m)，6.49(1H，s)，6.53(1H,dd，J=4Hz，2Hz),6.75-6.77(lH,m)，7.14(1H，dd,J=4Hz，lHz),7.49(1使用513mg(2mmol)l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己烷羧酸来代替l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸，并依照实施例2的方法，得到21Smg(30。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.89(3H,t，J=7Hz)，1.26-1.56(9H，m)，1.60國1.73(3H，m)，1.85國2.05(4H，m),3.33-3.43(5H,m)，3.54(1Ht,J=7Hz),3.66画3.73(4H，m),3.76-3.82(lH，m)，3.83-3.93(1H，m),4.64(1H,br-s)，6.35(1H，d,J=8Hz)参考例178N-[N-[(苯甲氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-缬氨醇H，dd，J=2Hz，lHz)实施例6N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醇使用N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酸来代替l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸，并依照实施例l的方法，得到659mg(94M)标题化合物。1H國NMR(CDC13,S):0.83-0.99(12H，m)，1.46-1.74(3H，m),1.78-1,90(1H，m)，2.42(1H，br-s)，3.57-3.72(3H，m)，4.10-4.17(1H,m)，5.04-5,17(3H,m)，6.22(1H,d,J=7Hz),7.27-7.39(5H,m)参考例179N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇使用N-[(苯曱氧基)羰基卜L-亮氨酸来代替l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸、使用L-正亮氨醇来代替L-缬氨醇，并依照实施例1的方法，得到421mg(58%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.88(3H，t,J=7Hz),0.95(6H，d，J=7Hz),1.23-2.72(9H，m)，2.44(1H，br-s),3.47-3.71(2H,m)，3.89(1Hbr-s),4.10画4.17(1H,m)，5.08國5.16(3H，m)，6.10(lH，d,J=6Hz)，7.31誦7.39(5H，m)参考例180N-[N-(4-吗啉基羰基)-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇在参考例179得到的700mg(2mmol)N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇的10ml曱醇溶液中，添加70mg的10%把碳，在氢气气氛下室温搅拌一晚。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。在残留物中添力口20ml二氯甲烷及404mg(4mmol)三乙胺。水冷却下在该混合液中添加299mg(2mmol)4-吗啉碳酰氯的3ml二氯甲烷溶液，将反应液降到室温并搅拌一晚。依次用水、饱和食盐水洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥并减压下蒸馏除去溶剂。在残留物中添加乙醚来洗涤，得到488mg(7P/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):0.89(3H，t，J=7Hz),0.94(3H，d，J=7Hz)，0.96(3H，d，J=7Hz),1.23-1.37(4H，m)，1.43-1.72(5H,m),2.67(1H,br-s)，3.3l-3.44(4H，m),3.52画3.60(1H，m)，3.65-3.73(5H，m),3.82-3.89(lH,m)，4.24國4.32(1H,m),4.82(1H,d,J=8Hz)，6.31(1H,d,J=8Hz)参考例181N-[N-(2-呋喃基羰基)-L-亮氨酰]-L-缬氨醇在参考例178得到的350mg(lmmol)N國[N画[(苯甲氧基)羰基]-L-亮氨酰卜L-缬氨醇的10ml曱醇溶液中，添加30mg的10%钇碳，在氢气气氛下室温搅拌一晚。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。在残留物中添加10ml乙酸乙酯、10ml水、进一步添加159mg(1.5mmol)碳酸钠。水冷却下，在该混合液中添加131mg(lmmol)2-呋喃碳酰氯的3ml乙酸乙酯溶液。将反应液降到室温并搅拌一晚。分离收集反应液的水层，用乙酸乙酯萃取。依次用10%>琉酸氢钾、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中添加乙醚洗涤晶体，得到268mg(86。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.91(3H，t，J=7Hz)，0.93(3H，t，J=7Hz)，0.97(3H，t，J=7Hz)，0.99(3H，t，J=7Hz)，1.65-1.94(4H，m)，2.47(1H，t,J=5Hz)，3.63-3.74(3H，m)，4.54-4.62(lH，m),6.42(1H，d，J二7Hz)，6.52(1H，dd,J=4Hz,2Hz),6.68(1H,d,J=8H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>z)，7.14(1H,dd,J=4Hz,lHz)，7.47(1H，dd，J=2Hz，lHz)参考例182N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸乙酯0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>在放有5g(27mmol)L-缬氨酸乙酯盐酸盐、5g(22.8mmol)2-(2-呋喃基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的烧瓶中，添加30ml二曱基曱酰胺。接着，添加3.53g(27.4mmol)二异丙基乙胺并搅拌3天。减压下蒸馏除去溶剂后，添加乙酸乙酯，依次用100/()碌u酸氬钾水溶液、饱和食盐水洗涤，用碌i^酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后用硅胶柱层析纯化，得到8.3g(定量的)标题化合物。1H陽NMR(CDC13，5):0.89(3H，d,J=7Hz),0.94(3H,d，J二7Hz)，1.25(3H，t，J=7Hz)，1.35-1.70(6H，m)，1.98-2.01(2H，m)，2.19-2.23(2H，m)，2.3l-2.39(lH，m),4.1l-4.19(2H，m)，4.49(1H,dd，J=9Hz，5Hz)，6.34(1H，s)，6,53(1H，dd，J=3Hz,1Hz)，7.15(1H,dd，J=3Hz，1Hz)，7.48(1H，dd,J=2Hz,1Hz)，7.58(1H，d，J=9Hz)参考例183N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨酸.0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>在1.0g(9.1mmol)L-缬氨酸和2.0g(9.1mmo1)2-(2-吹喃基).3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-曱基吗啉，加热回流并4觉4半一晚。减压下蒸馏除去反应液并添加乙酸乙酯，依次用10%硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗涂，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到384mg(12.5。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.97(3H，d，J=7Hz),1.33-1.48(3H,m)，1.64-1.73(3H，m)，1.98(2H,dt，J=14Hz，4Hz)，2.22曙2.30(3H，m)，4.46(1H,m)，6.43(1H,s)，6.53(1H,dd,J=3Hz，2Hz)，7.17(1H,dd，J=3Hz，1Hz),7'48(1H，dd，J=2Hz，lHz)，7.55(1H，d，J=8Hz)实施例7N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛OH-^^W^a人,^/NvCH。氩气气氛下，在1.50g(9.44mmo1)三氧化硫-吡啶络合物的10ml无水二曱亚石风溶液及5ml无水二氯曱烷溶液中，冰冷却下滴加1.22g(9.44mmol)N,N-二异丙基乙胺并搅拌15分钟。进一步，冰冷却下，在反应液中添加570mg(1.57mmol)N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇的3ml无水二曱亚砜溶液，在该温度搅拌2小时。将反应液加入水-水中，用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残留物中添加20ml二异丙醚并在室温下搅拌18小时。过滤收集所得到的晶体，得到435mg(77。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.88(3H，d，J=7Hz),0.97(3H,d,J=7Hz),1.22-1.44(3H，m),1.59-1.70(3H，m)，1.85-2.15(4H，m)，2.22-2.34(1H,m),4.48(1H，s)，4.96(1H,s),5.11(2H，s),7.10-7.41(6H,m),9.59(1H,s)实施例8N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醛使用465mg(1.24mmol)N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醇来代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到350mg(75。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.88(3H,d,J=7Hz),1.19-1.43(7H，m)，1.51國1.70(4H,m)，1.82誦2.13(5H，m)，4.42(1H，br-s),4.95(1H,s)，5.10(2H，s)，7.10(1H，br-s)，7.29-7.42(5H，m)，9.53(1H，s)实施例9N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛使用3.50g(10.9mmol)N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到3.14g(90.3o/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.94(3H,d，J=7Hz)，1.01(3H，d，J=7Hz),1.30-1.40(1H，m)，1.41-1.54(2H，m),1.62-1.76(3H,m)，1.95-2.04(2H，m),2,20國2.26(1H,m)，2.28誦2.36(2H，m)，4.44(1H，dd，J=8Hz,5Hz,)，6.38(1H，br國s)，6.54(1H,dd,J=4Hz，2Hz)，7.15(1H,dd，J=4Hz,lHz)，7.49(1H,dd，J=2Hz，1Hz)，7.68(1H,d,J=8Hz)，9.60(1H，s)实施例10N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>使用205mg(0.58mmol)N-[[l-[(4-吗啉基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-正亮氨醇来代替N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到125mg(61%)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.89(3H,t,J=7Hz)，1.23-1.42(7H,m)，1.52陽1.71(4H，m)，1.83-1.98(3H,m)，2.05-2.18(2H，m)，3.34-3.42(4H,m)，3.65-3.76(4H，m),4.37(1H，dt，J=7Hz,7Hz)，4.48(1H，s),7.81(1H，d，J=7Hz)，9.55(1H,s)参考例184N-[N-[(苯甲氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-缬氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>使用280mg(0.8mmol)N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到278mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.83-1.01(12H，m),1.48-1.59(1H，m)，1.62國1.74(2H,m)，2.28-2.37(lH,m),4.19國4.28(1H,m)，4.51-4.56(1H,m)，5.05-5.17(3H,m),6.51(1H，d,J=7Hz),7.27-7.39(5H，m),9.64(1H，s)参考例185N-[N-[(苯曱氧基)羰基卜L-亮氨酰]-L-正亮氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>使用253mg(0.7mmol)N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇来代替N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到195mg(78。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.89(3H，t,J=7Hz)，0.95(6H，d,J=7Hz)，1.22國1.39(4H，m)，1.47-1.72(4H，m)，1.83-1.97(1H，m)，4.19-4.26(1H,m),4.45-4.53(lH，m),5.08-5.17(3H，m)，6.46(1H,br-s)，7.29画7.39(5H,m)，9.57(1H，s)参考例186N-[N-(4-吗啉基羰基)-L-亮氨酰]-L-正亮氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>使用473mg(1.4mmol)N-[N-(4-吗啉基羰基)-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇来代替N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]环己基]羰基卜L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到315mg(67。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.90(3H,t,J=7Hz),0'96(3H,d，J=6Hz),0.97(3H,d，J=6Hz)，1.23-1.39(4H，m)，1.50-1.76(4H，m)，1.85画1.96(1H，m)，3.32-3.43(4H,m)，3.63-3.72(4H，m)，4.37-4.46(2H，m)，4.86(1H，d，J=8Hz)，6.69(1H,d，J=7Hz)，9.56(1H，s)参考例187N-[N-(2-呋喃基羰基)-L-亮氨酰]-L-缬氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>使用256mg(0.8mmol)N-[N-(2-p夫喃基羰基)-L-亮氨酰]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇，并依照实施例7的方法，得到175mg(72。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.90-1.02(12H,m)，1.64-1.82(3H,m)，2.29-2.36(1H,m),4.52(1H,dd，J=8Hz,5Hz)，4.67(1H,td,J=8Hz，6Hz)，6.51(1H，dd,J=4Hz，2Hz),6.67-6.73(2H,m)，7.14(IH，dd，J=4Hz，lHz)，7.46(1H,dd，J=2Hz,lHz)，9.65(1H，s)参考例188l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>冰冷却下，在5g(28mmol)2-苯并噢吩羧酸、6.5g(28mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯及4.5g(29mmol)l-羟基苯并三唑的二氯曱烷溶液中，添加5.98(3111111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压蒸镏除去反应溶剂。在残留物中添加水并用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%石克酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中添加二乙醚并搅拌一晚。过滤收集晶体并减压下加热干燥，得到10g(91。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.25-1.78(6H，m),1.93-2.05(2H，m),2.12-2.25(2H,m),5.18(2H,s)，6.24(1H，s)，7.20-7.38(5H，m)，7.38-7.51(2H,m)，7.77(1H,s)，7.80國7.91(2H，m)参考例189l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>在10g(24mmol)l-[(2-苯并嚷吩基羰基)氨基]环己烷羧酸苯曱酯的20ml四氢呋喃溶液中，添加42ml的2N氢氧化钠水溶液并加热回流3天。在反应液中添加乙醚洗涤后，用浓盐酸中和水层，过滤收集析出的晶体。减压下干燥所得到的晶体，得到6.1g(80。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-1.85(6H,m)，1.91國2.08(2H,m)，2.21-2.35(2H，m),6.22(1H，s)，7.38-7.53(2H，m)，7.80國7.93(3H,m)参考例1902國(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮在5g(16mmol)l-[(2-苯并瘗吩基羰基)氨基]环己烷羧酸的50ml二氯曱烷溶液中，添加4.^(2111111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌4小时后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、10°/(^克酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂，得到3.5g(75。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.45-1.98(10H，m),7.38-7.51(2H，m),7.80画7.91(2H，m)，7.93(1H，s)参考例1911_[[[4-(氯甲基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>冰冷却下，在8.8g(52mmol)4-(氯曱基)安息香酸、10g(52mmol)l-氨基环己烷羧酸曱酯盐酸盐、15g(152mmo1)三乙胺及8.63g(56mmol)l-羟基苯并三唑的二氯曱烷溶液中，添加9.96§(5201!1101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压蒸馏除去反应溶剂。在残留物中添加水并用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱层析纯化所得到的残留物，得到8.5g(53%)标题化合物1H-NMR(CDC13,5):1.25-1.73(6H，m),1.83國2.00(2H，m)，2.08國2.21(2H,m)，3.71(3H，s)，5.56(2H，s)，6.30(1H,s)，7.44(2H，dd，J=8Hz,2Hz)，7.75(2H，dd,J=8Hz，2Hz)参考例1921-[[[4-(羟曱基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯冰冷却下，在5g(33mmol)4-(羟甲基)安息香酸、7.7g(33mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯及5.29g(35mmol)l-羟基苯并三唑的二氯甲烷溶液中，添加6.94§(3611111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压蒸馏除去反应溶剂。在残留物中添加水并用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%碌1<酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱层析纯化所得到的残留物，得到6.83g(56。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,3):1.23-1.79(6H，m)，1.82-2.23(4H，m)，4.73(2H,m),5.16(2H，s)，6.25(1H,s)，7.20画7.32(5H，m)，7.32-7.43(2H，m)，7.62陽7.79(2H,m)参考例1931_[[[4-[(二曱基氨基)甲基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱醋A4.5g(14.5mmol)l-[[[4-(氯曱基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯中，添加30ml的40%二曱胺水溶液并加热回流3小时，减压下蒸馏除去反应溶液，添加饱和》友酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在残留物中添加二异丙醚并搅拌一晚，过滤收集析出的固体，得到2.3g(50。/。)标题化合物。1H國画R(CDC13,5):1.30國2.19(10H,m)，2.24(6H,s),3.46(2H,s)，3.76(3H,s)，6.22(1H，s),7.38(2H，d，J=9Hz)，7.73(2H,d,J=9Hz)参考例194l-[[[4-[(二甲基氨基)曱基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯冰冷却下，在3§(811111101)1-[[[4-(羟曱基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯、2.46g(24mmol)三乙胺的二氯曱烷溶液中，滴加lg(9mmol)曱基磺酰氯。在室温搅拌l小时后，添加20ml的2N二甲胺四氢呋喃溶液并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加饱和碳酸氩钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到700mg(22。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.30-2.01(9H,m)，2.12-2.28(1H,m)，2.24(6H，s)，3.46(2H，s),5.17(2H，s)，6.25(1H，s)，7.21國7.32(5H，m)，7.37(2H，dd，J=9Hz，2Hz),7.10(2H，dd,J=9Hz，2Hz)参考例1952-[4-[(二甲基氨基)曱基]苯基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮在1.85g(5.8mmol)l-[[[4-[(二曱基氨基)曱基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯的29ml四氢呋喃溶液中，添加29ml的2N氩氧化钠水溶液并加热回流一晚。用浓盐酸调制成中性后，减压下蒸馏除去反应液。在残留物中添加30ml二氯甲烷、1.76g(17mmol)三乙胺、1.67g(8.7mmo1)1-乙基國3-(3誦二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐并搅拌l小时。减压下蒸馏除去反应溶液，添加饱和碳酸氩钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到1.33g(80。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.50-1.88(10H，m)，2.25(6H,s)，3.48(2H，s)，7.43(2H,dd，J=9Hz，2Hz)，7.96(2H,dd，J=9Hz，2Hz)参考例1962-[4-[(二曱基氨基)曱基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[45]癸-l-烯-4-酮在100mg(0.25mmol)l-[[[4-[(二曱基氨基)曱基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯的lml四氢吹喃溶液中，添加0.7ml的2N氢氧化钠水溶液并加热回流一晚。用浓盐酸调制成中性后，减压下蒸馏除去反应液。在残留物中添加3ml二氯甲烷、126mg(1.25mmol)三乙胺及96mg(0.5mmol)l醫乙基-3-(3國二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐并搅拌l小时。减压下蒸馏除去反应溶液，添加饱和石友酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃耳又。用饱和石友酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到52mg(68。/(0标题化合物。1H國画R(CDC13,S):1.50-1.88(固，m)，2.25(6H，s),3.48(2H，s)，7.43(2H，dd，J=9Hz，2Hz)，7.96(2H，dd，J=9Hz，2Hz)参考例1971一[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯冰冷却下，在1.83§(511111101)1-[[[4-(羟曱基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯、1.52g(15mmol)三乙胺的二氯曱烷溶液中，滴加628mg(5.5mmol)甲基磺酰氯。在室温搅拌l小时后，添加5ml吗啉并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，得到lg(57n/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1,25誦1.79(6H，m)，1.89-2,03(2H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.43(4H，t,J=5Hz)，3.53(2H，s)，3.70(4H,t，J=5Hz)，5.17(2H，s)，6.21(1H，s)，7.21誦7.38(5H，m)，7.39(2H,d，J=8Hz)，7.71(2H，d，J=8Hz)参考例1981一[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>在48(1311111101)1-[[[4-(氯曱基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸曱酯中，添加30ml吗啉并加热回流l小时。减压下蒸馏除去反应溶液，添加々包和石友酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中添加二乙醚并搅拌一晚。过滤收集析出的固体，得到3.8g(83。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.80(6H，m)，1.80-1.99(2H,m),2.11-2.21(2H,m)，2.38-2.49(4H，m)，3.54(2H,s)，3.63-3.74(4H，m),3.73(3H，s)，6.22(1H，s)，7.41(2H，d,J=8Hz)，7.73(2H,d，J=8Hz)参考例1992—[4-(4-吗啉基曱基)苯基卜3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4誦酮"07g(5.7mmol)l-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基〗环己烷羧酸曱酯的18ml四氢呋喃溶液中，添加18ml的2N氢氧化钠水溶液并加热回流一晚。用浓盐酸调制成中性后，减压下蒸馏除去反应液。在残留物中添加30ml二氯曱烷、1.74g(17mmo1)三乙胺及1.65g(8.6mmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐并搅拌l小时。减压下蒸馏除去反应溶液，添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和石友酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到1.27g(60。/。)标题化合物。1H陽NMR(CDC13，5):1.42國1.80(10H，m)，2.44(4H，t，J=5Hz)，3.56(2H，s),3.71(4H,t，J=5Hz)，7.45(2H，d，J=8Hz)，7.96(2H，d，J=8Hz)参考例2002_[4-(4-吗啉基曱基)苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯國4國酮》o0NJ在30011^(0.6911111101)1-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯的2ml四氢呋喃溶液中，添加2ml的2N氢氧化钠水溶液并加热回流一晚。用浓盐酸调制成中性后，减压下蒸馏除去反应液。在残留物中添加3ml二氯曱烷、698mg(6.9mmol)三乙胺及264mg(1.38mmo1)1國乙基-3画(3國二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐并搅拌l小时。减压下蒸馏除去反应溶液，添加饱和碳酸氩钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳_酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到191mg(80。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.42-1.80(10H，m)，2.44(4H,t，J=5Hz),3.56(2H,s)，3.71(4H，t，J=5Hz),7.45(2H,d，J=8Hz),7.96(2H，d,J=8Hz)参考例2011_[[[4-[2-(4-曱基-l-哌"秦基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯曱酯冰冷却下，在8.84§(23.011111101)4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]安息香酸氢溴酸盐、4.19g(27.6mmol)l-羟基苯并三唑、6.44g(27.6mmol)l-氨基环己烷羧酸苯曱酯、11.9g(92mmol)N，N-二异丙基乙胺的120ml二曱基甲酰胺溶液中，添加5.29§(37411111101)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌一晚后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氩钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水石克酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在残留物中添加乙醚来洗涤晶体，得到11.8g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.30-1.42(1H,m)，1.45画1.61(2H，m),1.62-1.75(3H，m)，1.91國2.01(2H,m)，2.18-2.24(2H,m)，2.37(3H，s)，2.56(4H，t，J=5Hz)，3.59(4H，t，J=5Hz),5.18(2H，s),6.23(1H,br画s),6.88(1H，s)，7.25-7.34(5H，m),7.76(2H，dd,J=8Hz，2Hz)，7.90(2H，dd，J=8Hz，2Hz)参考例2021一[[[4-[2-(4-曱基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基]羰基〗氨基〗环己烷羧酸在11.8g(23.0mmol)l画[[[4國[2画(4國甲基-l画旅。秦基)-4-。塞唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酯的120ml四氫呋喃溶液中，添加35ml的2N氢氧化钠水溶液并加热回流15小时。在反应液中添加乙醚并分离水层。在分离的水层中添加浓盐酸来中和，过滤收集析出的晶体，得到6.60g(67。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.38(1H，m)，1.40-1.51(2H,m)，1,58-1.73(3H，m)，1.85國2.00(2H，m)，2.10画2.21(2H，m)，2.47(3H,s)，2.66國2.75(4H，m)，3.54-4.04(4H,m)，6,38(1H，br-s),6,83(1H，s),7.69(2H，d,J=8Hz)，7.76(2H，d，J=8Hz)参考例2032-[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>在910mg(2.1mmol)l-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸的20ml二曱基曱酰胺溶液中，添加45011^(2.5!11101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌4小时后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水A乾酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到577mg(67。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.51-1.62(1H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.71-1.78(2H,m)，1.78-1.90(6H，m)，2.37(3H，s),2.56(4H,t,J=5Hz)，3.60(4H，t，J=5Hz)，6.92(1H,s)，7.94(2H，d，J=8Hz)，8,00(2H，d,J=8Hz)参考例2044-[[2-(4-吗啉基)-1-哌溱基]-4-嗥唑基]安息香酸氢溴酸盐#2.47g(16.9mmol)4-(4-吗啉基)派口定-l画碌u代曱酰胺、4.08g(16.9mmol)4-(溴乙酰基)安息香酸的150ml乙醇溶液加热回流2小时后，冷却到室温。在反应溶液中添加150ml乙醚并在4。C搅拌一晚后，过滤收集析出的晶体，得到4.64g(95。/o)标题化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):1.68-1.80(2H，m)，2.17画2.25(2H，m)，3.07-3.20(4H，m)，3.21國3.63(5H，m),3.64-3.78(lH,m),3.98-4.IO(IH，m),4.10-4.18(2H，m),7.51(1H,s)，7.95-7.99(4H,m)参考例2051_[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌溱基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>使用4.50g(9.90mmol)4-[2國[4画(4-吗啉基)-1-哌溱基]-4画瘗唑基]安息香酸氢溴酸盐来代替4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]安息香酸氢溴酸、使用1.57g(9.90mmol)l-氨基环己烷羧酸甲酯来代替l-氨基环己烷羧酸苯曱酯，并依照参考例201的方法，得到5.08g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.32-1.42(1H，m)，1.45-1.74(7H，m)，1.93-2.01(4H，m)，2.14-2.21(2H,m)，2.41-2.50(1H，m),2.58(4H，t,J=5Hz)，3.07(2H，dd，J=13Hz,13Hz)，3.73(4H，t，J=5Hz)，3.74(3H，s)，4.13(2H,d，J=13Hz)，6.25(1H,br-s)，6.86(1H，s)，7.78(2H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.90(2H，dd,J=8Hz，2Hz)参考例2061_[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>使用5.08g(9.90mmol)l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸甲酯来代替1-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌。秦基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸苯甲酉旨，并依照参考例202的方法，得到4.93g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.32-1.45(1H，m)，1.46-1.60(2H，m),1.61-1.77(5H,m)，1.90隱2.03(4H，m),2.15-2.25(2H，m)，2.44-2.52(1H，m),2.62(4H，t,J=5Hz),3.08(2H,dd，J=13Hz，13Hz),3.78(4H,t,J=5Hz)，4.14(2H，d,J=13Hz)，6.70(1H,br-s)，6.88(1H，s)，7.79(2H，d，J=8Hz),7.90(2H,d,J=8Hz)参考例2072-[4画[2画[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基卜4-噻唑基]苯基]-3-氧杂画1國氮杂螺[4.5]癸-1國烯國4画酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>使用4.93g(9.90mmol)l画[[[4画[2匪[4國(4-吗啉基)-l-哌溱基]國4誦噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸来代替l-[[[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己烷羧酸，并依照参考例203的方法，得到3.00g(63。/o)标题化合物。1H画NMR(CDC13，S):1.50國1.61(1H,m)，1.61-1.71(3H,m)，1.71-1.79(2H,m)，1.79-1.89(5H，m)，1.91画2.00(2H，m)，2.40-2.48(1H，m)，2.59(4H，t，J=5Hz),3.09(2H，d，J=12Hz)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.13(2H,d，J=12Hz)，6.90(1H，s)，7.96(2H，dd，J=7Hz，2Hz)，8.00(2H，dd，J=7Hz，2Hz)实施例llN-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>在50011^(1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的3mlN，N-二曱基曱酰胺溶液中，添加288mg(2mmol)L-苯甘氨醇并搅拌一晚。緩慢添加水并过滤收集析出的晶体。减压下干燥所得到的晶体，得到730mg(98。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.29國1.80(6H，m)，1.91-2.12(2H，m)，2,19-2.38(2H，m)，2.91(1H，br-s),3.73-3.83(lH，m),3.89國4.02(1Hm)，5.07-5.20(lH,m),6.26(1H，s),7.20-7.49(8H,m)，7.83(1H，s),7.84-7.92(2H，m)实施例12N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛冰冷却下，在100mg(0.23mmol)N-[[l-[(2-苯并瘗吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇的5ml二氯曱烷溶液中，添加585mg(1.38mmol)戴斯马丁氧化剂并搅拌l小时。在该温度下，在反应溶液中添加10ml乙酸乙酯和10ml饱和碳酸氢钠水溶液。添加硫代石克酸钠至溶液变成透明并用乙酸乙酯萃取。用饱和石友酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中添加乙酸乙酯并搅拌1小时。过滤收集析出的固体，得到55mg(57。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，3):1.21-1.80(6H,m)，1.83-2.18(2H,m),2.23-2.40(2H，m),5.51(1H，d，J=5Hz),6.10(1H，s),7.21-7.52(7Hm),7'83(1H，s)，7.84國7.96(2H，m)，8.18(1H,d，J=5Hz),9.55(1H,s)实施例13N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇在50011^(1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同的3mlN，N-二甲基曱酰胺溶液中，添加284mg(2.1mmol)L-蛋氨醇并搅拌一晚。緩慢添加水并过滤收集析出的晶体。减压下干燥所得到的晶体，得到722mg(98。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.31國2.29(16H，m),2.45-2.63(lH,m)，3.06(1H，br-s),3.45國3.61(1H,m)，3.73陽3.82(1H，m)，3.97-4.05(1H，m),6.29(1H,s),6.85(1H,br-s)，7.38画7.50(2H,m)，7.82(1H，s)，7.83画7.90(2H，m)实施例14N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醛氩气气氛下，在297mg(1.9mmol)三氧化硫-吡啶络合物的10ml无水二曱亚石风和5ml无水二氯甲烷溶液中，冰冷却下滴加245mg(1.9mmol)N,N-二异丙基乙胺并搅拌15分钟。进一步，水冷却下，在反应液中添加100mg(0.23mmol)N-[[l-[(2-苯并噢吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，在该温度搅拌2小时。将反应液加到冰-水中，用乙酸乙酯萃耳又2次。依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氩钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残留物中添加20m1二异丙醚并在室温搅拌18小时。过滤收集所得到的晶体，得到定量的标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.36-1.80(9H,m),1.91画2.09(5H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.50-2.63(1H，m),4.43國4.59(1H，m)，6.19(1H,s)，7.38-7.52(2H，m)，7.67(1H,d,J=7Hz),7.71(1H，s)，7.80-7.89(2H，m)，9.61(1H，s)实施例15N-[[l-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>在10011^(0.2911111101)2-[4-(4-吗啉基曱基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，添加44mg(0.32mmol)L-苯甘氨醇并搅拌一晚。緩慢添加水并过滤收集析出的晶体。减压下干燥所得到的晶体，得到46mg(34。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1,25-1.80(6H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.18-2.32(2H，m),2.37-2.50(4H，m),2.99(1H,br-s)，3.55(2H，s)，3.62-3.71(4H,m)，3.71-3.83(1H，m),3.91-4.02(1H，m),5.05-5.18(1H,m)，6.24(1H，s)，7.17-7.37(6H,m),7.44(2H，d,J=8Hz)，7.73(2H，d，J=8Hz)实施例16N-[[l-[[[4-(4-吗啉基曱基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛水冷却下，在4611^(0.111111101)]^-[[1-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇的5ml二氯曱烷溶液中，添加254mg(0.6mmol)戴斯马丁氧化剂并搅拌l小时。在该温度下，在反应溶液中添加10ml乙酸乙酯和10ml饱和碳酸氢钠水溶液。添加硫代硫酸钠至溶液变成透明并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中添加乙酸乙并搅拌l小时。过滤收集析出的固体，得到30mg(60o/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.20-2.37(10H，m),2.37-2.60(4H，m),3.55(2H,s),3.61國3.80(4H，m)，5.49(1H，d,J=6Hz),6.16(1H,s),7.20國7.58(7H，m)，7.75(2H，d，J=8Hz)，8.27(1H，d，J=6Hz),9.54(1H,s)实施例17N-[[l-[[[4-(4-吗啉基曱基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇Al00mg(0.29mmol)2-[4-(4-吗啉基曱基)苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3mlN，N-二曱基甲酰胺溶液中，添加43mg(0.32mmol)L-蛋氨醇并搅拌一晚。緩慢添加水并过滤收集析出的晶体。减压下干燥所得到的晶体，得到65mg(49。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-2.23(15H，m),2.35-2.45(4H，m)，2.45-2.62(2H，m)，3.12(1H，br-s)，3.40-3.60(3H,m)，3.60-3.82(5H，m)，3.95曙4.05(1H，m)，6.28(1H，s)，6.80(1H,d，J=8Hz)，7.43(2H，d,J=8Hz)，7.72(2H，d，J=8Hz)实施例18N-[[l-[[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醛水冷却下，在65mg(0.14mmol)N画[[l-[[[4-(4-吗啉基曱基)苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇的5ml二氯曱烷溶液中，添加356mg(0.84mmol)戴斯马丁氧化剂并搅拌l小时。在该温度下，在反应溶液中添加10ml乙酸乙酯和10mK包和石灰酸氢钠水溶液。添加碌^代石克酸钠至溶液变成透明并用乙酸乙酯萃耳又。用饱和碳酸氬钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到55mg(85。/。)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.20-2.80(21H，m),3.56(2H，s),3.60-3.81(4H,m)，4.40誦4.58(1H,m)，5.12(1H,d,J=7Hz),6.18(1H，s)7.44(2H，d，J=8Hz),7.73(2H，d，J=8Hz)，9.59(1H,s)实施例19N画[[l-[[[4-[2腸(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基〗氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇在250mg(0.68mmol)2國[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的20ml二曱基曱酰胺溶液中，添加100mg(0.7401！1101)L-蛋氨醇。在S0。C搅拌15小时后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氩钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在残留物中添加二异丙醚洗涤晶体，得到319mg(86。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13，S):1.37-1.61(3H，m),1.65-1.80(3H,m)，1.80-1.86(2H，m),1.96陽2.05(2H，m)，2,07(3H，s),2.15隱2.29(2H，m)，2.37(3H，s),2.51國2.60(2H,m)，2.56(4H，t，J=5Hz)，3.14-3.21(1H,m)，3.50-3.56(lH，m)，3.59(4H,t，J=5Hz),3.77-3.84(1H,m),4.00陽4.06(1H，m)，6.30(1H，br-s)，6.85(1H,d,J=7Hz)，6.90(1H，s)，7.76(2H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.92(2H，dd，J=8Hz，2Hz)实施例20N-[[l-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基卜L-蛋氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>氩气气氛下，在658mg(3.5mmol)三氧化硫-吡啶络合物的10ml无水二曱亚石风和5ml无水二氯曱烷溶液中，冰冷却下滴加453mg(3.5mmol)N，N-二异丙基乙胺并搅拌15分钟。进一步，冰冷却下，在反应液中添加31911^(0.5811111101)1^-[[1-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇的3ml无水二曱亚石风溶液，在该温度搅拌2小时。将反应液加到冰-水中，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液、々包和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残留物中添加20ml二异丙醚并在室温搅拌18小时。过滤收集所得到的晶体，得到203mg(64。/。)标题化合物1H-NMR(CDC13，S):1.36-1.78(6H，m),1.98-2.08(3H，m)，2.02(3H，s)，2.21誦2.57(3H，m),2.38(3H，s),2.55(4H,t，J=5Hz)，2.56(2H，m)，3.61(4H,t，J=5Hz)，4.49(1H，dt，J=8Hz,5Hz)，6.17(1H,br-s),6.90(1H，s)，7.78(2H，d，J=8Hz)，7.84(1Hd,J=8Hz)，7.92(2H,d,J=8Hz)，9'62(1H，s)实施例21N-[[l-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌。秦基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇使用96mg(0.7mmol)L-苯甘氨醇来代替L-蛋氨醇，并依照实施例19的方法，得到22011^(57%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.34-1.43(1H，m),1.42-1.61(2H，m)，1.61-1.79(3H，m),1.96画2.10(2H，m)，2.20-2.29(lH，m)，2.30-2.36(1H,m),2.37(3H，s)，2.56(4H，t，J=5Hz)，3.01画3.08(1H，m),3.60(4H，t，J=5Hz)，3.76-3.85(1H，m)，3.92誦4.01(1H，m)，5.09画5.15(1H，m),6.27(1H，br誦s)，6.90(1H,s)，7.24-7.30(3H，m)，7.31画7.36(2H，m)，7.37(1H,d，J-7Hz),7.78(2H，d，J=8Hz),7.92(2H，d，J=8Hz)实施例22N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛氩气气氛下，在382mg(2.4mmol)三氧化硫-吡啶络合物的10ml无水二曱亚石风和5ml无水二氯甲烷溶液中，冰冷却下滴加310mg(2.4mmol)N,N-二异丙基乙胺并搅拌15分钟。进一步，冰冷却下，在反应液中添加220mg(0.4mmol)N-[[l-[[[4-[2國(4國曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基卜L-苯甘氨醇的3ml无水二曱亚石风溶液，在该温度搅拌30分钟。反应结束后，冰冷却下在反应液中添加200ml水后，在室温搅拌3小时。再次用二乙醚洗涤析出的晶体，得到67mg(31。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.35國1.82(6H，m),2.25隱2.39(2H,m),2.50-2.59(1H，m)，2.62(3H，s)，2.75(4H，t，J=5Hz)，3.06-3.15(1H,m)，3.72(4H,t,J=5Hz)，5.51(1H，d,J=6Hz)，6.16(1H，br-s)6.91(1H,s)，7.21画7.38(5H，m)，7.38(1H,d，J=6Hz),7.79(2H,d，J=8Hz)，7.92(2H,d,J=8Hz)，9.56(1H,s)实施例23N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基〗羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>使用501mg(0.81mmol)N-[[l-[[[4-[2-[(4-吗啉基)-l-哌溱使用481mg(1.00mmol)2-[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮来代替2-[4-[2-(4-甲基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4-酮，并依照实施例19的方法，得到501mg(81。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.35-1.80(7H，m)，1.81-1.89(2H，m)，1.92-2.09(4H,m)，2.07(3H，s)，2.15國2.23(3H，m),2.41-2.49(1H，m)，2.54(2H，t，J=6Hz),2.57(4H,t，J=5Hz)，3.08(2H，dd，J=13Hz，13Hz)，3.18(1H,t，J=7Hz)，3.50-3.58(1H，m),3.74(4H，t，J=5Hz),3.77-3.85(lH，m)，4.00-4.08(lH,m)，4.12(2H，d，J=13Hz)，6.30(1H,br-s),6.83(1H,d,J=8Hz)，6.88(1H，s)，7.77(2H，d，J=8Hz)，7.96(2H，d，J=8Hz)实施例24N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基卜L-蛋氨醇来代替N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照实施例20的方法，得到100mg(20。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.36國1.56(3H，m),1.61國l.79(6H,m)，1.93-2.07(5H,m)，2.02(3H,s)，2.04-2.15(2H，m)，2.40(2.49(1H，m),2.45(2H,t,J=6Hz),2.58(4H,t,J=5Hz),3,08(2H,dd,J=12Hz，12Hz)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.12(2H，d，J=12Hz)，4.49(1H，dd,J=8Hz，5Hz，)，6.15(1H,br國s),6.88(1H，s)，7.78(2H，dJ=8Hz)，7.85(1H，d，J=8Hz),7.93(2H，d，J=8Hz),9.62(1H，s)实施例25N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇使用481mg(1.00mmol)2-[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-派咬基]曙4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮来代替2-[4-[2-(4-曱基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1_烯_4-酮、使用137mg(1.00mmol)L-苯甘氨醇来代替L-蛋氨醇，并依照实施例19的方法，得到324mg(52%)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.32-1.78(9H,m)，1.95-2.11(4H,m)，2.20-2.27(1H，m),2.29-2.36(lH，m)，2.40陽2.49(1H,m)2.59(4H,tJ=5Hz)，3.09(2H,dd，M3Hz,13Hz)，3.74(4H，t，J二5Hz)，3.78誦3.82(1H,m),3.96-4.00(lH,m)，4.12(2H，d，J=13Hz)，509-5.14(lH,m)，6.28(1H,br-s)，6.88(1H,s),7.25國7.30(1H，m)7.30-7.35(4H，m)，7.78(1H,d，J=8Hz),7.78(2H,dd,J=7Hz，2Hz),7.92(2H，dd，J=7Hz，2Hz)实施例26N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>使用324mg(0.52mmol)N-[[l画[[[4-[2國[4國(4-吗啉基)-l國哌漆基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨醇来代替N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照实施例20的方法，得到128mg(40。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1,30-1.85(8H，m)，1.92-2.13(4H,m)，2.25-2.50(3H，m),2.59(4H,t,J=5Hz)，3.08(2H，dd，J=12Hz,12Hz)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.13(2H，d，J=12Hz)，5.51(1H，d，J=6Hz)，6.14(1H，br隱s)，6.88(1H，s),7.30-7.41(5H,m)，7.79(2H,d，J=8Hz),7.93(2H，d，J=8Hz)，8.34(1H，d，J=6Hz),9.56(1H，s)参考例208N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>在423mg(2mmol)L-苯甘氨酸曱酯盐酸盐及500mg(1.75mmol)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯_4-酮的1Oml甲苯悬浮液中，添力口679mg(5.3mmol)二异丙基乙胺并加热回流一晚。减压下蒸馏除去溶剂后添加乙酸乙酯，用10。/。辟u酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水碌u酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后添加二乙醚并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并减压下干燥，得到670mg(91。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.25-1.80(6H，m)，1.90-2.08(2H,m)，2.23-2.40(2H,m)，3.69(3H,s)，5.53(1H,d，J=7Hz),6.10(1H,s),7.23國7.49(7H，m)，7.81(1H,s)，7.83-7.91(2H，m),8.13(1H,dJ=7Hz)参考例209N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸曱酯在419mg(2mmol)L-蛋氨酸曱酯盐酸盐及500mg(1.75mmol)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-1-烯_4-酮的1Oml曱苯悬浮液中，添加679mg(5.3mmol)二异丙基乙胺，加热回流一晚。减压下蒸馏除去溶剂后添加乙酸乙酯，用10%硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后添加二乙醚并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并减压下干燥，得到678mg(86。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.30-1.81(8H,m)，1.95-2.09(5H,m),2.11-2.39(2H，m),2.43-2.61(2H，m)，3.71(3H，s)，4.61画4.73(1H，m)，6.16(1H,s)，7.38-7.45(2H,m)，7.59(1H，d，J=8Hz)，7.80(1H,s)，7.82-7.90(2H，m)参考例210N-[[l-[[[4-[(二曱基氨基)甲基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>在85mg(0.42mmol)L-苯甘氨酸曱酯盐酸盐及100mg(0.35mmol)2國[4國[(二甲基氨基)甲基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3ml甲苯悬浮液中,添加129mg(lmmo1)二异丙基乙胺并加热回流一晚。减压下蒸馏除去溶剂后添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后添加二乙醚并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并减压下干燥，得到G2mg(3W/cO标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.27-1.80(7H，m)，1.83國2.09(2H，m)，2.18-2.39(1H，m)，2.25(6H，s)，3.47(2H,s)，3.69(3H，s),5.53(1H，d，J=7Hz),6.07(1H，s)，7.10-7.25(7H，m),7.73(2H，d，J=8Hz)，8.28(1H，d,J=7Hz)参考例211N-[[l-[[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>在84mg(0.42mmol)L-蛋氨酸曱酯盐酸盐及100mg(0.35mmol)2-[4-[(二曱基氨基)甲基]苯基]-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3ml甲苯悬浮液中，添加129mg(lmmo1)二异丙基乙胺并加热回流一晚。减压下蒸馏除去溶剂后添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠千燥。减压下蒸馏除去溶剂后添加二乙醚并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并减压下干燥，得到93mg(59。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13,S):1.29-1.58(4H，m),1.58-1.79(4H,m)，1.92-2.35(7H，m),2.25(6H,s)，2.43-2.59(2H，m)，3.47(2H，s)，3.71(3H，s)，4.61-4.72(1H,m)，6.10(1H，s)，7.41(2H,d，J=8Hz),7.69(1H，d，J=8Hz),7.73(2H，d，J=8Hz)参考例212N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>在411mg(1.00mmol)2-[4曙[2画(4-甲基-l-哌。秦基)-4曙瘗唑基]苯基]_3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同及258mg(2.00mmol)N,N-二异丙基乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液中，添加200mg(1.00mmol)L-蛋氨酸甲酯盐酸盐。在80。C搅拌15小时后，减压下浓缩反应液并添加乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到191mg(33。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.33-1.60(3H,m)，1.63-1.78(3H，m)，1.97-2.05(3H，m),2.05(3H,s),2.15-2.35(3H,m)，2.37(3H,s),2，50國2.58(2H，m)，2.56(4H，t，J=5Hz),3.59(4H,t，J=5Hz)，3.71(3H,s),4.69(1H,dt,J=7Hz,5Hz)，6.13(1H,br-s),6.90(1Hs),7.72(1H,d，J=7Hz),7.78(2H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.92(2H，dd，J=8Hz,2Hz)参考例213N_[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸甲酯使用202mg(1.00mmol)L-苯甘氨酸曱酯盐酸盐来代替L-蛋氨酸甲酯盐酸盐，并依照参考例212的方法，得到156mg(24。/。)标题化合物。1H画NMR(CDC13，5):1.25誦1.41(1H,m)，1.41-1.55(2H，m)，1.60-1.76(3H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.25画2.40(2H，m)，2.37(3H,s)，2.56(4H,t，J=5Hz)，3.59(4H，t,J=5Hz)，3.69(3H,s)，5.54(1H，d，J=7Hz)，6.08(1H,br-s)，6.89(1H,s),7.26-7.35(3H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.78(2H，d,J=8Hz),7.92(2H，d,J=8Hz)，8.29(1H，d，J=7Hz)参考例214N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>使用481mg(1.00mmol)2-[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-派咬基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮来代替2-[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸_1一烯_4-酮，并依照参考例212的方法，得到439mg(68。/o)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.31-1.79(8H，m)，1.92画2.05(5H，m)，2.05(3H，s)，2.15國2.34(3H，m)，2.40-2.49(lH，m)，2.53(2H，t，J=7Hz)，2.59(4H，t，J=5Hz)，3.08(2H，dd,J=12Hz，12Hz)，3.71(3H，s)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.13(2H,d,J=12Hz),4.69(1H，dt，J=8Hz，5Hz)，6.12(1H，br画s)，6.88(1H，s)，7,72(1H，d，J=8Hz),7.78(2H，d，J=8Hz),7.92(2H,d，J=8Hz)参考例215N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>使用481mg(1.00mmol)2-[4誦[2國[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮)来代替2國[4-[2-(4-曱基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基卜3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、使用202mg(1.00mmol)L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐来代替L-蛋氨酸曱酯盐酸盐，并依照参考例212的方法，得到156mg(24n/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.30-1.41(1H，m),1.42-1.60(3H，m)，1.61-1.77(4H，m),1.92-2.08(4H，m),2.25-2.37(2H，m),2.40-2.49(1H，m)，2.59(4H,t,J=5Hz)，3.08(2H,dd,J=12Hz，12Hz),3.69(3H，s)，3.74(4H，t,J=5Hz)，4.12(2H，d，J=12H)，5.54(1H,d，J=7Hz)，6.07(1H,br國s)，6.87(1H，s)，7.26-7.36(3H,m)7.37國7.42(2H，m)，7.77(2H,d，J=8Hz)，7.91(2H，d，J=8Hz)，8.30(1H，d，J=8Hz)参考例216N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基卜L-苯甘氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>在53011^(3.511111101)1^苯甘氨酸及50011^(;1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮中，添加lOmlN-甲基吗啉，加热回流并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加10%>琉酸氢钾水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用无水硫酸钠干燥所得到的有机层，减压下蒸馏除去溶剂。在得到的残留物中添加乙酸乙酯并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并减压下干燥，得到259mg(34。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.25-1.80(6H，m)，1.83國2.03(2H，m),2.12-2.40(2H,m)，4.47(1H，d,J=5Hz),6.11(1H,s),7.18-7.55(8H，m)，7.79(1H,s)，7.80-7.91(2H，m)参考例217N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸在52211^(3.511111101)1^蛋氨酸和50011^(1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-曱基吗淋，加热回流并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加10%石克酸氢钾水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用无水碌u酸钠干燥所得到的有机层，减压下蒸馏除去溶剂。在得到的残留物中添加乙酸乙酯并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并减压下干燥，得到17011^(22%)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.21-2,99(17H，m)，4.51-4.68(1H，m)，6.42(1H，s)，6.75國6.85(1H，m)，7.32-7.50(2H，m),7.74-7.98(3H，m)参考例218N-[[[l-[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸在58311^(3.911111101)1^苯甘氨酸及50011^(1.911111101)2-(1H-吡咯-2-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-甲基吗啉，加热回流并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加10。/。碌u酸氢钾水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用无水石克酸钠干燥所得到的有机层，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析纯化所得到的残留物，得到120mg(17%)标题化合物1H-NMR(CDC13，S):1.18-2.08(9H,m)，2.18画2.30(1H，m)，5.63(1H,d，J=7Hz)，6.16-6.23(lH，m)，6.25(1H，s),6.61國6.83(2Hm)，7.17-7.35(3H,m),7.41(2H，d，J=8Hz),7.83(1H，d,J=7Hz)，10.92(1H，s)参考例219N-[[[l-[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>在575mg(3.9mmol)L-蛋氨酸及500mg(1.9mmol)2-(1H-吡咯_2_基)一3-氧杂-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮中，添加10mlN-曱基吗啉，加热回流并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加10%硫酸氢钾水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用无水硫酸钠干燥所得到的有机层，减压下蒸馏除去溶剂。在得到的残留物中添加乙酸乙酯并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并在减压下干燥，得到503mg(72。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.20-2.33(15H,m),2.42-2,61(2H,m)，4.58画4.72(1H，m)，6.21(1H，dd,J=5Hz，3Hz)，6.28(1H，s)，6.69(1H,d，J=3Hz)，6.78(1H，d,J=5Hz)，7.29(1H,d，J二8Hz)参考例220N-[[[l-[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-苯甘氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>在58311^(3.911111101)1^苯甘氨酸及50011^(1.911111101)2-(4隱曱氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加lOmlN-曱基吗啉，加热回流并搅拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加10%硫酸氩钾水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用无水硫酸钠干燥所得到的有机层，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析纯化所得到的残留物，得到92mg(22。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.25-1.58(3H，m)，1.60-1.81(3H，m),1.85-2.05(2H,m)，2.17画2.39(2H，m)，3.86(3H，s)，4.45(1H，d，J=6Hz)，6.01(1H,s)，6.82画7.00(3H，m)，7.19-7.38(4H,m),7.57-7.83(3H，m)参考例221N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>在298!1^(211111101)1^蛋氨酸及25911^(11110101)2-(4-曱氧基苯基)_3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-甲基吗啉，加热回流并4觉拌一晚。减压下蒸馏除去反应液，添加10%硫酸氢钾水溶液并用二氯甲烷萃取3次。用无水碌u酸钠干燥所得到的有机层，减压下蒸馏除去溶剂。在得到的残留物中添加乙酸乙酯并搅拌一晚。过滤收集析出的固体并在减压下干燥，得到52mg(13。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.20-2.62(17H,m),3.86(3H，s)，4.56-4.71(1H，m)，6.27(1H,s)，6.95(2H,d,J=9Hz)，7.75(2H，d，J=9Hz),7.86(1H，d，J=8Hz)参考例222N-[[l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]环己基〗羰基]-L-蛋氨酸COOHS\将491mg(2mmoI)2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-3-氧代誦l-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮及597mg(4mmol)L画蛋氨酸的20mlN國甲基吗啉溶液加热回流15小时。在反应液中添加乙酸乙酯和水后，使用浓盐酸调制成酸性。分离有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析纯化，得到74mg(9。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24-1.48(3H，m)，1.59-1.71(3H,m)，1.87-1.98(2H,m)，2.00-2.25(4H，m),2.05(3H，s)，2.51國2.63(2H，m)，4.63(1H，dt，J=8Hz，5H),6.00(1H，br画s)，6.40(1H，d，J=15Hz),6'46(1H,dd，J=3Hz,2Hz)，6.59(1H,d，J=3Hz)，7.40(1H，d，J=15Hz)，7.45(1H，d，J=2Hz),7.76(1H,d,J=8Hz)买施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇使用2.00g(7.48mmol)l-[[(2-呋喃基曱氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸来代替2-苯并噻吩羧酸、使用772mg(7.48mmol)L-缬氨醇来代替l-氨基环己烷羧酸苯甲酯，并依照参考例188的方法，得到2.(4g(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.90(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H,d,J=7Hz)，1.29画1.46(3H，m)，1.56-1.72(3H，m),1.78-1.85(1H，m),1.88-1.96(2H，m),1.96画2.06(2H,m)，2.75-2.90(lH，br画s),3.48-3.55(1H，m)，3.68-3.78(2H,m)，5.06(1H，br-s),5.00(1H，d，J=l3Hz)，5.10(1H，d，J=13Hz)，6.35(1H，br画s)，6.37(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.43(1H，dd，J=3Hz，1Hz)，7.43(1H，dd，J=2Hz，lHz)实施例28N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>使用2.67g上述得到的N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]环己基]羰基卜L-缬氨醇来代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照实施例14的方法，得到2.08g(83.7%,2steps)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.92(3H,d，J=7Hz)，1.00(3H,d,J=7Hz)，1.26曙1.46(3H,m)，1.52-1.70(3H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.28-2.36(lH，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.92-4.99(1H，br陽s)，5.04(1H,d，J=13Hz)，5.09(1H，d,J=13Hz),6.36(1H,dd，J=3Hz,2Hz)，6.41(1H，d,J=3Hz),7.04-7.16(1H，m)，7.42(1H，d,J=2Hz)，9.61(IH，s)实施例29N-[[l画[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇在252mg(2.45mmol)L國缬氨醇及500mg(2.04mmol)2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-3-氧代-l國氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4國酮的15ml甲苯溶液中，添加1.07ml(6.12mmol)二异丙基胺，加热回流下搅拌4天。减压下蒸馏除去反应液，用硅胶柱层析纯化，得到481mg(67.7%)标题化合物。1H画NMR(CDC13，S):0.93(3H,d,J=7Hz)，0.95(3H，d，J=7Hz)，1.34-1.52(3H，m)，1.60-1.74(3H,m)，1.80-1.88(1H,m)，1.94-2.06(2H,m),2.08-2.18(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.51-3.57(1H,m)，3.68-3.78(2H,m),5.72(1H,br-s)，6,35(1H，d,15Hz)，6.47(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.58(1H,dd,J=3Hz，1Hz)，6.73(1H，br國d，J=9Hz),7.41(1H，d，J=15Hz),7.46(1H，dd，J=2Hz，lHz)实施例30N-[[l國[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>使用481mg(1.38mmol)N-[[l國[[(E)-3-(2誦呋喃基)-1國氧代-2-丙烯基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照实施例14的方法，得到449mg(93.9%)标题化合物。1H画画R(CDC13，S):0.95(3H，d，J=7Hz)，1.01(3H，d,J=7Hz),1.30画1.74(6H，m)，1.92-2.02(2H，m),2.14國2.22(1H,m)，2.22-2.30(1H,m)，2.28-2.36(lH,m),4,42(1H,ddd，J=8Hz，5Hz，lHz)，5.55(1H，br-s)，6.38(1H,d，J=15Hz)，6.47(1H，dd，J=3Hz，2Hz),6.58(1H，d，J=3Hz，1Hz)，7.42(1H，d,J=15Hz)，7.46(1H，dd,J=2Hz，1Hz)，7.83(1H，d,J=8Hz),9.59(1H，d,lHz)实施例31N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基卜L-缬氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>在124mg(1.20mmol)L國缬氨醇及222mg(1.00mmo1)2-(3-p夫喃基)-3-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的10ml曱苯溶液中，添加0.52ml(3.01mmol)二异丙基胺，加热回流下搅拌4天。减压下蒸馏除去反应液，用硅胶柱层析纯化，得到340mg(定量的)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.93(3H,d,J=7Hz),0.96(3H，d，J=7Hz)，1.35-1.54(3H，m)，1.56國1.76(3H，m)，l.82-1.90(1H，m)，1.96-2.06(2H,m)，2.13國2.20(2H,m),3.05(1H,br画s)，3.54-3.59(1H，m),3.69-3.78(2H，m),5.88(1H，br誦s),6.60(1H，dd，J=2Hz，lHz)，6.80(1H，br-d，J=8Hz),7.46(1H，dd，J=2Hz，2Hz)，7.96(1H,dd，J=2Hz，1Hz)实施例32N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛使用340mg上述得到的N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基卜L-蛋氨醇，并依照实施例14的方法，得到282g(87.6%,2工序)标题化合物。1H國NMR(CDC13，S):0.95(3H,d,J=7Hz)，1.02(3H，d,J=7Hz)，1.32-1.52(3H，m)，1,60-1.76(3H,m),1.95-2.06(2H，m)，2.18-2.24(1H，m),2.26-2.36(2H,m)，4.46(1H，ddd，J=8Hz，5Hz，lHz),5.74(1H,br-s)，6.62(1H,dd，J=2Hz,1Hz)，7.47(1H,dd,J=2Hz，lHz),7.71(1H，d,J=8Hz),7,97(1H，dd,J=lHz,lHz)，9.61(1H,d,J=lHz)实施例33N-[[l-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>在252mg(2.45mmol)L-缬氨醇的5ml乙酸乙酯溶液中，添加260mg(1.00mmol)2-(4-曱氧基苯基)-3-氧代-l-氮杂螺[4.5]癸-l-烯-4-酮，室温下搅拌4天。减压下蒸馏除去反应液，用二乙醚洗涤残渣，得到243.5mg(66.7%)标题化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.93(3H，d,J=7Hz)，0.96(3H,d，J=7Hz)，1.36画1.80(7H,m)，1.80-1.88(1H，m),1.98-2.10(2H，m)，2.16-2.26(2H，m)，3.55(1H,dd，J=llHz，6Hz)，3.69-3.74(lH，m)，3.77(1H,dd，J=llHz，3Hz)，3.86(3H，s)，6.17(1H,br-s)，6.84(1H，br誦d,J=9Hz)，6.95(2H，dd，J=7Hz，2Hz),7'74(2H,dd，J=7Hz，2Hz)实施例34N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛使用243mg(0.67mmol)N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照实施例14的方法，得到240mg(98.9。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.95(3H，d，J=7Hz)，1.02(3H，d,J=7Hz)，1.34画1.54(3H，m)，1.63-1.78(3H,m)，1.96-2.05(2H，m),2.24-2.37(3H，m)，3.87(3H，s),4.43(1H，ddd，J=8Hz，5Hz，lHz)，6.03(1H，br-s),6.96(2H，dd，J=7Hz,2Hz),7'75(2H，dd,J=7Hz,2Hz),7.87(1H，d，J=8Hz),9.60(1H，s)实施例35N-[[l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己基]羰基卜L-缬氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>在252mg(2.45mmol)L-缬氨醇的5ml乙酸乙酯溶液中，添加220mg(1.01mmol)2-(1H-吡咯-2-基)-3-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-l國烯-4-酮，室温下搅拌4天。减压下蒸馏除去反应液，用硅胶柱层析纯化，得到247mg(76.4。/。)标题化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.93(3H,d，J=7Hz)，0.94(3H，d，J=7Hz)，1.34-1.52(3H,m),1.62-2.14(8H,m)，2.16－2.22(1H,m)，3.51(1H，dd,J=12Hz，7Hz)，3.69－3.76(2H，m)，6.03(1H，br－s)，6.27(1H,ddd,J=4Hz，3Hz，3Hz)，6.60－6.66(2H,m)，6.97(1H,ddd，J=3Hz，3Hz，lHz),9.48(1H,br-s)实施例36N-[[l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>使用247mg(0.77mmol)N-[[l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]环己基]羰基]-L-缬氨醇来代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]环己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照实施例14的方法，得到217mg(88.2%)标题化合物。1H國NMR(CDC13,S):0.93(3H，d,J=7Hz)，1.00(3H,d，J=7Hz)，1.32画1.52(3H,m)，1.60-1.76(3H，m)，1.94画2.03(2H，m),2.18-2.25(1H,m),2.26隱2.34(2H，m)，4.45(1H，dd，J=8Hz，5Hz)，5.84(1H，br画s),6.28(1H，ddd，J=4Hz，3Hz，3Hz)，6.63(1H,ddd，J=4Hz，3Hz，lHz),6.96(1H，ddd,J=3Hz，3Hz，1Hz)，7.75(1H，br-d,J=8Hz)，9.33(1H，br陽s)，9.59(1H，s)试-验例1组织蛋白酶K抑制活性的测定组织蛋白酶K是通过使用昆虫细胞Sf21的杆状病毒表达系统，在细胞培养液中作为酶原来表达，通过在40。C孵化1小时来制作活性酶1}。组织蛋白酶K活性是基于Aibe等的方法"，通过荧光底物Z-Gly-Pro-Arg-MCA(PeptideInstitute,Inc.)的分解来测定的。即，在100mM磷酸钠钾、lmMEDTA、8mMCysteine、pH6.0中，测定由组织蛋白酶K引起的20mMZ-Gly-Pro-Arg-MCA的分解。在37。C进^亍30分4中反应，'添力口2xl(T5MCalpeptin停止反应。反应停止后，测定激发波长为355nm、测定波长为460nm下的荧光强度。使用上述反应体系来研究化合物对组织蛋白酶K的抑制。实施例化合物对于组织蛋白酶K的50%抑制浓度如表1所示。试-验例2组织蛋白酶B抑制活性的测定在测定中，使用人组织蛋白酶B(Calbiochem)。基于Barrett等的方法3)，通过荧光底物Z-Arg-Arg-MCA(PeptideInstitute,Inc.)的分解来测定。即，在100mM磷酸钠钾、lmMEDTA、8mMCysteine,0.005%Brij35、pH6.0中，测定由组织蛋白酶B引起的20mMZ-Arg-Arg-MCA的分解。在30°C进行30分钟的反应，添加2x1(rSMCalpeptin停止反应。反应停止后，测定激发波长为355nm、测定波长为460nm下的荧光强度。使用上述反应体系来研究化合物对组织蛋白酶K的抑制。实施例化合物对于组织蛋白酶B的50%抑制浓度如表2所示。试-验例3组织蛋白酶L抑制活性的测定在测定中，使用人组织蛋白酶L(Calbiochem)。基于Barrett等的方法3),通过荧光底物Z-Phe-Arg-MCA(PeptideInstitute,Inc.)的分解来测定。即，在100mM醋酸钠、5mMEDTA、4mMUrea、8mMCysteine、0.005%Brij35、pH5.5中，测定由组织蛋白酶L引起的20mMZ-Phe-Arg-MCA的分解。在30。C进行30分钟的反应，添加2xl(T5MCalpeptin停止反应。反应4f止后，测定激发波长为355nm、测定波长为460nm下的荧光强度。使用上述反应体系来研究化合物对组织蛋白酶L的抑制。实施例化合物对于组织蛋白酶L的50%抑制浓度如表3所示。参考文献■Tezukaetal.，J.Biol.Chem.，269，1106-1109(1994)■Aibeetal.,Biol.Pharm.Bull.,19，1026-1031(1996)■Barrett,A丄&Kirschke，H.MethodsEnzymol.80，535-561(1981)<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>权利要求1.一种式(I)所示的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐。[式中，R1为取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、取代或无取代的杂环基、R4O-所表示的基团、R5S-所表示的基团(R4、R5各自独立地为取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、取代或无取代的杂环基)、或者R6(R7)N-所表示的基团(R6、R7各自独立地为氢原子、取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、取代或无取代的杂环基，在此R6和R7任选成为一体而形成环)；R2为取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基；环A是碳数为5、6或7的环状亚烷基；B为甲酰基或者羟甲基。在此，B为甲酰基的情况下，R2不为2-羧乙基。]2.根据权利要求1所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7所表示的基团中，烷基为碳数l~12的直链状、支链状或环状的烷基，烯基为碳数2~12的直链状、支链状或环状的烯基，炔基为碳数212的直链状、支链状或环状的炔基，芳香烃基为碳数6~18的单环式或多环式芳香烃基，杂环基为包含至少l个氮原子、氧原子或硫原子作为环构成原子的3~7元环的杂环基。3.根据权利要求l或2所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R"所表示的基团中，烷基的取代基为选自羟基、烯基、炔基、卣素原子、芳香烃基、杂环基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨甲酰基、桥氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、叠氮基、亚磺酰氨基、巯基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自独立地表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香烃基或杂环基)的基团；烯基、炔基、芳香烃基及杂环基的取代基为选自羟基、烷基、烯基、炔基、卣素原子、芳香烃基、杂环基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、杂环氧基、杂环硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱酰基、桥氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、叠氮基、亚磺酰氨基、巯基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自独立地表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香烃基或杂环基)的基团。4.根据权利要求l~3任一项所述的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(i)中，b为羟甲基。5.根据权利要求l~3任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(i)中，b为曱酰基。6.根据权利要求l~5任一项所述的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(i)中，W为取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基，R^为取代或无取代的烷基、或者取代或无取代的芳香烃基。7.根据权利要求l~4任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(i)中，rV斤表示的取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基是从a-氨基酸衍生出的基团，该a-氨基酸为选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、异天冬酰胺、Y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、高苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、别苏氨酸、高赖氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及环己基丙氨酸的a-氨基酸。8.根据权利要求l、2、3及5任一项所述的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(I)中，RV斤表示的取代或无取代的烷基、取代或无取代的烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳香烃基、或者取代或无取代的杂环基是从a-氨基酸衍生出的基团，该a-氨基酸为选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、异天冬酰胺、y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、高苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、别苏氨酸、高赖氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及环己基丙氨酸的a-氨基酸。9.根据权利要求4~8任一项所述的环烷烃曱酰胺衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，式(I)中，W为包含至少l个氮原子、氧原子或硫原子作为环构成原子的3~7元环的取代或无取代的杂环基或取代芳香烃基，R为碳数l~4的烷基，环A为亚环己基。10.—种方法，其特征在于，将下述式(XI)所表示的环烷基羰基氨基醇衍生物氧化，制造式(XIII)所表示的环烷基羰基氨基醛衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中，上述式(XI)及(XIII)中的环A、W及R2与权利要求1的含义相同。)11.一种方法，其特征在于，通过下述工序(A)~(C)的任一项工序，由下述式(10)所表示的噁唑酮衍生物制造式(XI)所表示的环烷基羰基氨基醇衍生物，工序(A):使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物与式(VII)所表示的氨基酸衍生物反应，生成式(X)所表示的环烷基羰基氨基酸衍生物，接着，将该环烷基羰基氨基酸衍生物还原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>工序(B):使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物与式(IX)所表示的氨基酸酯衍生物反应，生成式(XII)所表示的环烷基羰基氨基酸酯衍生物，接着，将该环烷基羰基氨基酸酯衍生物还原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(XI)(其中，上述式(I0)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)及(XII)中的R1、R^以及环A与权利要求1的含义相同，式(IX)及(XII)中的RS为碳数1~6的取代或无取代的烷基。)全文摘要本发明提供对组织蛋白酶K具有选择性地抑制作用的新型环烷烃甲酰胺衍生物及其制造方法。下述通式(I)所示的环烷烃甲酰胺衍生物或其药学上允许的盐。[式中，R¹、R²表示(取代)烷基、(取代)烯基、(取代)炔基、(取代)芳香烃基、(取代)杂环基，环A表示碳数为5～7的环亚烷基，B表示甲酰基、羟甲基]文档编号A61K31/21GK101370773SQ20078000229公开日2009年2月18日申请日期2007年1月10日优先权日2006年1月11日发明者国井寿友,小林信雄,小路恒雄,片冈瑞穗申请人:生化学工业株式会社