用作抗病毒剂的三唑苯氨基嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：用作抗病毒剂的三唑苯氨基嘧啶衍生物的制作方法用作抗病毒剂的三唑苯氨基嘧啶衍生物本发明涉及用于治疗或预防黄病毒感染的一系列喹唑啉衍生物。黄病毒科的病毒是小的二十面体包膜病毒，其包含正义RNA基因组。这个病毒科包括三个属黄病毒属、瘋病毒属和肝炎病毒属。很多黄病毒科病毒是重要的人类病原体。当然，肝炎病毒属包括丙型肝炎属病毒。然而，迄今为止还无有效而安全地治疗黄病毒感染的方法。W098/02434公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的唾唑啉类化合物。该文献中没有特别公开任何化合物在6位引进三唑苯胺基。现在令人吃惊地发现式(I)喹唑啉衍生物具有抑制黄病毒科病毒复制的活性，因而可有效地治疗或预防黄病毒感染。本发明因此提供了式(I)喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐-!^代表囟素、Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷氧基或结构部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A+Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-HeH-Het，-1/^-112代表氢、卣素、Cw烷基、CH烷氧基、Cw卣代烷基、d—卣代烷氧基或结构部分-Het-A，、-Het-L-A，、-Het-L-Het，-A，或-Het-L-Het，-l/;-113代表氬或Cw烷基；其中:-每一个R4相同或不同，代表面素、C—4烷基、Cw烷氧基或C卜4卣代烷基；-R5代表氢、Cw烷基、d-4卣代烷基、CH烷氧基、Cw氨基烷基或结构部分-Het-L-Het，-L，；-116代表氢、d"烷基、C卜4卣代烷基、d—4烷氧基、Cw氨基烷基或结构部分-Het-L-Het，-L，、-CO-X或-L-X,其中X代』表-0R，、-NR，R"或5-10元杂芳基或杂环基，其中R，和R，，独立地是氢或Cw烷基；-n是0、1或2;-每个A和A，相同或不同，代表苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或CH碳环基，其任选地与另一个苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或Cw碳环基稠合；-每一个Het和Het，相同或不同，代表-O-、-S-或-NR，-,其中R，是氢或"-4烷基；-每一个L相同或不同，代表Cw亚烷基；以及-每一个L，相同或不同，代表氢或Cw烷基、C]-4卣代烷基、d—羟基烷基或Cw氨基烷基，R!、R2和Re中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的无取代的取代基取代，所述取代基选自自素原子和Cw烷基、d-4烷氧基、d-4卣代烷基、d-4卣代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-NR，R",其中每一个R，和R"相同或不同，代表氢或C卜4^>^o在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式(I)喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其中-W代表卤素、d-6烷基、CH卤代烷基、Cw烷氧基、(V4卣代烷氧基或结构部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、+L-Het-A,、-A-Het-L-Het,-A，或-A-Het-L-Het，-l/;-112代表氢、卣素、CV4烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、d—4囟代烷氧基或结构部分-Het-A，、-Het-L-A，、-Het-L-Het，-A，或-Het+Het，-l/;-W代表氢或Cw烷基；200780002236.7说明书第3/63页-每一个R4相同或不同，代表囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卣代烷基；_R5代表氢、d—4烷基、d-4卣代烷基、。—4烷氧基、Cw氨基烷基或结构部分-Het-L-Het，-L，；-116代表氢、CV4烷基、d—4卣代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或结构部分-Het-L-Het，-L，、-C0-X或-L-X，其中X代表-0R，、-NR，R"或5-10元杂芳基或杂环基，其中R，和R，，独立地是氢或Cw烷基；-n是0、1或2;-每一个A和A，相同或不同，代表一个苯基、5-IO元杂芳基、5-10元杂环基或CV6碳环基，其任选地与另一个苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或CH碳环基稠合；-每一个Het和Het，相同或不同，代表-O-、-S-或-NR，-，其中R，是氢或Cw烷基；-每一个L相同或不同，代表CH亚烷基；以及-每一个L，相同或不同，代表氢或d-4烷基、Ch卣代烷基或Cw羟基烷基5A和A，中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的无取代的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和Cw烷基、Cw烷氧基、Cw卤代烷基、Cw卣代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-NR，R"，其中每一个R，和R"相同或不同，代表氢或本文中，Cw烷基或结构部分是包含1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或结构部分，例如l-4个碳原子。Cw烷基或结构部分的例子包括Cw烷基或结构部分，例如包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。为了避免歧义，当一个基团中存在两个烷基时，这两个烷基基团可以相同或不同。本文中，d-4亚烷基基团或结构部分是直链或支链亚烷基基团或结构部分。例子包括次甲基、正亚乙烷基和正亚丙烷基基团和结构部分。本文中，卣素典型地是氯、氟、溴或碘，优选氯、溴或氟，更优选氯、氟或硪。本文中，典型的Cw烷氧基是在所述Cw烷基上连接一个氧原子。卣代烷基或卣代烷氧基典型地是被一个或多个所述卣素原子取代的烷基或烷氧基。典型地，其被l、2或3个卣素原子所取代。优选的卣代烷氧基包括被一个或两个氯原子取代的烷氧基，更优选被一个氯原子取代。特别优选的卣代烷基包括-0-(CH2)3_C1。其他优选的卣代烷基和卣代烷氧基包括全卣代烷基和全卣代烷氧基，例如-CX3和-0CX3，其中X是所述卣素原子，例如氯和氟。特别优选的面代烷基是-CF3和-CCl3。本文中，Cw羟基烷基是被一个或多个羟基取代的(V4烷基。典型地，其被l、2或3个羟基所取代。优选地，其仅被一个羟基取代。优选的羟基烷基是-(CH2)2-0H。本文中，Cw氨基烷基是被一个或多个-NR，R，，基团取代的d"烷基基团，其中每一个R，和R"相同或不同，代表氢或Cw烷基。典型地，其被l、2或3个-NR，R"基团所取代，其中每一个R，和R"相同或不同，代表氢或Cw烷基。优选地，每一个R，和R"相同或不同，代表氬或d-2烷基，更优选氢或曱基。优选地，Cw烷基仅被一个如上文所述的-NR'R"基团取代。更优选地，Cw烷基仅被一个-N(CH3)2基团取代。本文中，5-10元杂芳基基团或结构部分是5-10元芳香环单环，例如5元环或6元环，含有至少一个杂原子，例如1、2或3个杂原子，所述杂原子选自0、S和N。例子包括吡啶基、吡。泰基、嘧啶基、哒。秦基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、喝二唑基、^唑基、异嗜唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基，优选呋喃基、p塞吩基、吡咬基和嘧"定基。当A或A，是与有苯基、5-IO元杂芳基、5-10元杂环基或Cw碳环基稠合的5-10元杂芳基时，其典型地与苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合。更优选地，其与苯基稠合。当A或A，是与苯基、5-10元杂芳基、5-IO元杂环基或Cw碳环基稠合的苯基时，其优选与苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合。更优选地，其与5-6元杂芳基或杂环基稠合。更优选地，其与1，4-二氧环己烷环稠合。本文中，5-10元杂环基或结构部分是单环非芳香族的、其中一个或更多个碳原子，例如1、2或3个碳原子被选自N、0、S、S(0)和S(0)2的结构部分取代的饱和或不饱和C5-d。碳环。典型地，其是5-6元环。适合的杂环基或结构部分包括吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、硫代吗啉基、s-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代，啉基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1,2-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环己基、1，4-二氧杂环己基和吡唑啉基及其结构部分。优选的杂环基是哌。秦基、吡咯烷基、吗啉基和1,4-二氧杂环己烷基团，特别是吗啉基和1，4-二氧杂环己烷基团。当A或A，是所述稠合有苯基、5-10元杂芳基、5-IO元杂环基或Cw碳环基的5-10元杂环基时，其优选与苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合。更优选，其与苯基环稠合。为了避免产生歧义，虽然上述定义的杂芳基和杂环基指的是环中存在N的结构部分，然而化学领域技术人员能够明显地意识到当N原子通过单键与邻近的环原子相连接时，其可以被质子化(或者带有如上文所定义的取代基)。本文中，Cw碳环基团是具有3-6个碳原子的单环非芳香族饱和或不饱和碳氢环。优选其是具有3-6个碳原子的饱和碳氢环(即环烷基)。例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当A或A，是所述稠合有苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或CH碳环基的Cw碳环基时，其优选与苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环稠合。当所述苯基、杂芳基、杂环基和碳环基团被两个或三个取代基取代时，优选不超过一个取代基，取代基选自氰基和硝基。典型地，R1、f和W中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的未被取代的取代基所取代，这些取代基选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、C卜4闺代烷基、Cw面代烷氧基、羟基和-NR，R",其中每个R'和R"相同或不同，代表氢或d—烷基。更典型地，在此实施方案中，W中的环基是未取代的，A和A，中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的未被取代的取代基所取代，这些取代基选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、CH卣代烷基、Cw卤代烷氧基、羟基和-NR，R"，其中每个R，和R"相同或不同，代表氢或d—4烷基。优选地，R1、！^和RS中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被1、2或3个相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基选自囟素、羟基、Cw烷基、C卜4烷氧基、CH囟代烷基和Cw囟代烷氧基。更典型地，在优选的实施方案中，W中的环基是未取代的，A和A，中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基选自卣素、C卜4烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基和C1H囟代烷氧基。更优选地，R1、W和W中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基选自卣素例如氯和氟、羟基、Cw烷基例如曱基和Cw烷氧基。更典型地，在此实施方案中，W中的环基是未取代的，A和A，中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基选自卣素例如氯和氟、Cw烷基例如甲基和Cw烷氧基。典型地，每一个A相同或不同，是苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其可任选地与其他苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3_6碳环基稠合。优选地，每一个A相同或不同，是苯基或5-6元杂芳基，其任选地与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合。更优选地，每一个A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元杂芳基、或者是与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯环。当A是5-6元杂芳基时，其优选是嘧啶基、呋喃基或噻吩基。当A是稠合基团时，其优选是与5-6元杂环基稠合的苯基，最优选是1，4-二氧杂环己基。典型地，A是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、羟基、d一烷基和Cw烷氧基。更典型地，这些取代基选自卣素、Cw烷基和C-2烷氧基。典型地，每一个A，相同或不同，是苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，并且任选与其他的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C3_6碳环基稠合。更典型地，A'是非稠合的苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环。更典型地，A，是非稠合的5-6元杂芳基或杂环基，例如吡啶基、吡咯烷基和吗啉基，特别是吡啶基和吗啉基。典型地，A'是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、Cw烷基和Cw烷氧基。优选A，不被取代。典型地，Het是-0-、-S-或-NR，-，其中R，是氢或C,-2烷基。更优选地，Het是-O-或-NR，-，其中R，是氢或Cw烷基。更优选地，Het是-0-。典型地，Het，是-0-、-S-或-NR，-,其中，R，是氬或Cw烷基。更优选地，Het，是-O-或-NR，-,其中R，是氬或Cw烷基。当Het，是-NR，-时，优选R'是甲基。典型地，每一个L相同或不同，代表C卜4亚烷基。更优选地，每一个L独立地选自次曱基、正亚乙烷基或正亚丙烷基。优选地，每一个L，相同或不同，代表氬或Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw羟基烷基或Cw氨基烷基。典型地，这些优选的L'基团选自氢和Ch烷基、Ch卣代烷基和d-2羟基烷基。更优选地，每一个L，相同或不同，代表氢、Cw烷基、d-2氨基烷基或C,-2羟基烷基。典型地，那些更优选的L'基团选自氢、Cw烷基和Cw羟基烷基。当L'是Cw烷基时，其优选是曱基。当L，是d-2羟基烷基时，其优选是-(CH2)2OH。当L'是C卜2氨基烷基时，其优选是-(CH》2-N(CH3)2。当R'是-A时，优选W是苯基或5-6元杂芳基，并且任选其与其他的苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合。更优选地，f是苯基、5-6元杂芳基或与其他的苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯基。更优选地，W是苯基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基或是与1、4-二氧杂环己基稠合的苯基。当W是-A时，优选W是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、羟基、C卜4烷基和Ch烷氧基。典型地，优选的取代基选自卣素、d—烷基和Cw烷氧基。优选的卣素取代基包括氟。优选的C卜4烷基取代基包括甲基。优选的CV2烷氧基取代基包括曱氧基和乙氧基。当W是-A-A'时，典型地，W是-苯基-A，，其中A，是非稠合的5-6元杂环基。更优选地，A'是吗啉基。当！^是-A-Het-L-Het，-L，时，典型地，R1是-苯基-O-L-Het，-L，。典型地，L是正亚乙烷基。典型地，Het，是-O-或-NR，-,其中R，是氢或Cw烷基。更优选地，Het，是-0-或-固e-。典型地，L，是甲基或Ch氛基烷基，例如-(CH2)广N线)2。优选地，L，是曱基。当W是-A-Het-L-A，时,典型的R1是-苯基-0-L-A，。典型的L是次曱基或正亚丙烷基，优选次甲基。典型的A是5-6元杂芳基或5-6元杂环基。典型地，A，是非稠合的。更优选地，A，是非稠合的5-6元杂芳基或杂环基、更优选地，是未取代的吡咬基、吡咯烷基或吗啉代基团。更典型地，在此实施方案中，这些优选的A，基团选自非稠合的5-6元杂芳基，优选未取代的吡啶基。当R是-A-A，、—A-Het—A，、-A-L-A，、-A—Het-L-A，、-A-L-Het-A,、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，时，典型的A是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、d—烷基和Cw烷氧基。更优选地，A未被取代，或者被卣素原子，优选氟取代。更优选地，A未被取代。相似地，当R1是-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A'或-A-Het-L-Het，-L，时，典型的A，是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、。-4烷基和Cw烷氧基。更优选地，A，未被取代。当R]是鹵素时，典型的是氯、溴或碘原子，更优选是溴或碘原子、最优选是捵原子。当W是Cw烷基时，典型的是Cw烷基，例如叔-丁基。当W是C-4烷氧基时，典型的是Cw烷氧基，更优选是曱氧基。优选地，R1代表卣素、C—4烷基、C-2烷氧基或基团-A、-A-A,、-A-Het-A,、-A-L-A，、-A-Het-W,、-A-L-Het-A,、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-l/,其中A、A，、Het、Het，、L和1/如上文所定义。更优选地，W代表囟素例如溴和碘、Cw烷基、d-2烷氧基、-A、-A-A，、-A-Het-L-A，或-A-Het-L-Het，-L，。更优选地，R1代表卣素例如溴和碘、Cw烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-O-L-A，或-A-0-L-Het,-1/。在本发明另一个实施方案中，R!代表-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Her-A,或-A-Het-L-Het，-L，，其中A是任选与其他苯基、5-lG元杂芳基、5-10元杂环基或Cw碳环基稠合的苯基，A，、Het、L、Het'和L'如上文所定义。当W是Cw卣代烷氧基时，优选其被1或2个卣素原子所取代。优选的卤素原子是氯原子。当W是d-4面代烷氧基时，其优选是-0-(CH2)3-Cl。当R'代表-Het-L-A，时，W典型是-0-L-A，。L优选是正亚丙烷基。典型地，A，是非稠合的5-6元杂环基，例如吗啉。当W代表-Het-L-A，时，优选A，未被取代。当112代表-Het-L-Het，-L，时,Het，优选是-0-或-NR，-，其中R，是氢或d—2烷基。更优选地，Het，是-醒e-。当RM戈表-Het-L-Het，-L，时,Het优选是-O-。当R'代表-Het-L-Het，-L，时，L优选是正亚丙烷基。当R2代表-Het-L-Het，-L，时，L，优选是-(CH2)2-OH。优选R2代表氢、卣素、d—4烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、C—4卣代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，，其中Het、Het，、L、L，和A，如上文所定义。更优选地，f代表氢、Cw烷氧基、Cw卣代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，，其中Het、Het，、L、L，和A'如上文所定义。更优选地，R2代表氢、d—4卣代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，，其中Het、Het，、L、L'和A'如上文所定义。优选地，W是氢或d—2烷基。更优选地，W是氢。优选地，每一个RM目同或不同，代表囟素或Cw烷基。更优选地，每一个R4相同或不同，代表Cw烷基，特别是甲基。优选n是0或l。更优选地，n是0。优选地，115是氢、d—4烷基、Ch面代坑基、Cw烷氧基或Cw氨基烷基。更优选地，R5是氢或C卜4烷基，更优选地是氢或曱基，最优选是氢。典型地，116结构部分中的X代表-0R，、-NR，R，，或5-6元杂芳基或杂环基，其中R，和R"如上文所定义。典型地，所述杂芳基或杂环基是未取代的，或被1或2个未被取代的取代基所取代，所述取代基选自卣素、Cw烷基、Ch卣代烷基和Cw烷氧基。优选地，所述杂芳基或杂环基是杂环基，特别是哌。秦基，其不被取代或者被d—2烷基取代。典型地，-NR，R"基团中的R，和R"相同或不同，代表氪或Cw烷基。典型地，Rs是氢、Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、Ch氛基烷基或-co-x,其中X如上文所定义。优选地，116是氬、Cw烷基、CH卣代烷基、d—4烷氧基或Cw氨基烷基。更优选地，w是氢。本发明优选的化合物为其中-W是卤素、Cw烷基、d—2烷氧基或结构部分-A、-A-A'、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，；-112是氢、卤素、C—烷基、Cw烷氧基、CH卤代烷基、Cw卤代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，；-R3是氢或Cw烷基；-W是氢、卣素或CH烷基；-R5是氢、d-4烷基、C卜4卣代烷基、d-4烷氧基或Cw氨基烷基；-R6是氢、Cw烷基、Cw卣代烷基、d—4烷氧基、C卜4氨基烷基或-CO-X,其中X是-0R，、-NR，R"或5-6元杂芳基或杂环基，是未取代的，或被1或2个未被取代的取代基所取代，所述取代基选自卣素、Cw烷基、Cw卣代烷基或Cw烷氧基，R，和R"相同或不同，代表氢或d—烷基；-n是0或1;-每一个A相同或不同，是苯基或5-6元杂芳基，并且任选地与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合；-每一个A，相同或不同，是非稠合的苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环；-每一个Het和Het，相同或不同，是-0-、-S-或-NR，-，其中R，是氬或Cw烷基；-每一个L相同或不同，是Cw亚烷基；以及-每一个L，相同或不同，是氢或Cw烷基、d-2面代烷基、Cw羟基烷基或Cw氨基烷基；A和A，中的苯基、杂芳基、杂环基是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自囟素、羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、Ch卣代烷基和Ch卣代烷氧基。本发明其他优选的化合物为其中-R1是卤素、Ch烷基、(V2烷氧基或结构部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，；-1^是氢、卤素、d-4烷基、Cw烷氧基、Cw卤代烷基、Cw卤代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，；-113是氢或"-2烷基；-W是氢、卤素或Cw烷基；-W是氢、Cw烷基、Cw卣代烷基、C卜4烷氧基或Cw氨基烷基；-R6是氢、Cw烷基、C]—卣代烷基、CH烷氧基或Cw氨基烷基；-n是0或1;-每一个A相同或不同，是苯基或5-6元杂芳基，其任选地与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合；-每一个A，相同或不同，是非稠合的苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环；-每一个Het和Het，相同或不同，是-0-、-S-或-NR，-，其中R，是氲或Ci_2玩>^;-每一个L相同或不同，是Cw亚烷基；-每一个L'相同或不同，是氢或C]-2烷基、Ch卣代烷基或(V2羟基烷基；A和A，中的苯基、杂芳基、杂环基是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基和C1H卣代烷氧基。本发明进一步优选的化合物为其中-R'是卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-0-L-A,或-A-0+Het，-L，；-R2是氢、Cw卣代烷氧基或结构部分-0-L-A，或-O-L-Het，-L，；-f是氢；-R是Ci一2坑基;-n是0或1;-R5是氢或d一烷基；-W是氢、d-4烷基、Ch闺代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或-C0-X,其中X是-0R，、-NR，R，，或5-6元杂环基，其被Cw烷基取代或不取代，R，和R"相同或不同，代表氬或d—2烷基；-每一个A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元杂芳基，或者是与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯环，所迷A基团被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代或不取代，所述取代基选自卣素、羟基、Cw烷基和Cw烷氧基；-每一个A，相同或不同，是未取代的5-6元杂芳基或杂环基；-每一个Het，相同或不同，是-O-或-NR，-,其中R，是氬或Cw烷基；-每一个L相同或不同，是次甲基、正亚乙烷基或正亚丙烷基；以及-每一个L，相同或不同，是氢、Cw烷基、d-2卣代烷基、d-2羟基烷基或d-2氨基烷基。典型地，在本发明这些进一步优选的化合物中，R!是-A、-A-A，、-A-0-L-A，或-A-0-L-Het'-L，，每一个A是非稠合的苯基，或者是与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯基。本发明更优选的化合物是式(Ia)喹唑啉衍生物及其药学可接受的盐(Ia)其中-R]是卣素、Cw烷基、d-2烷氧基、-A、-A-A，、-A-O-L-A，或-A-0-L-Het,-l/j-f是氢、CV4卤代烷氧基或结构部分-O-L-A，或-O-L-Het，-L，；-每一个A相同或不同，是苯基、5-6元杂芳基或与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯基，所述A基团是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、Cw烷基和C卜2烷氧基；-每一个A，相同或不同，是未取代的5-6元杂芳基或杂环基；-每一个Het，相同或不同，是-0-或-NR，-,其中R，是氢或Cw烷基；-每一个L相同或不同，是次甲基、正亚乙烷基或正亚丙烷基；以及-每一个L，相同或不同，是氢、d-2烷基或C卜2羟基烷基。本发明进一步优选的化合物是式(Ib)喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐其中-每一个R4相同或不同，代表卣素、Cw烷基或d-4烷氧基，优选C卜4烷基，更优选C卜2烷基；-n是0、1或2;-每一个R，相同或不同，代表卣素、Cw烷基或Cw烷氧基，优选d-2烷氧基；以及-m是0、1或2。本发明进一步优选的化合物是式(Ic)喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>C"烷基或Cw烷氧基，优选-Het-L-A，、-L-Het-A，、其中A，、Het、L、Het，和L，其中-每一个R4相同或不同，代表卣素Cw烷基、更优选Cw烷基；-n是0、1或2;以及-R"是-A,、-Het-A,、-A,-Het-L-Her-A，或-Het-L-Het，-lA如上文所定义特别优选的式(I)化合物包括1.(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。2.(6-叔-丁基-喹唑啉-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。3.[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。4.[6-曱氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。5.[6-(3，4-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。6.[6-(4-氯-3-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。7.[6-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]—(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。8.[6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。9.{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。10.[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。11.[6-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。12.{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。13.{6-[4-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。14.[6-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。15.[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二哺环己-6-基)-喹唑啉-4-基]—(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。16.[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三哇-l-基-苯基)-胺。17.(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺。18.[6-(4-曱基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]—(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。19.(6-呋喃-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2，4-三唑-1-基-苯基)-胺。20.{6-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-喹唑啉-4-基}—(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。21.(6-溴-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。22.N-(2-{2-氟-4-[4-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯氧基}-乙基)-N,N、W-三曱基-乙烷-1，2-二胺.23.[6-(3-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。24.[6-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。25.{6-[3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。26.{6-[3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}—(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。27.[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]—(2-曱基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。28.1-(4-{6-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基)-苯基)-5-曱基-lH-[1，2，4]三唑-3-羧酸。29.1-{4-[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-5-甲基-1H-[1，2,4]三唑-3-羧酸。30.1-{4-[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-5-曱基-IH-[I，2,4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺。31.1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-甲基-lH-[1,2,4〗三唑-3-羧酸曱基酰胺。32.1-(4-{6-[3_氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-lH-[1，2,4]三唑-3-羧酸二甲基酰胺。33.(6-溴-喹唑啉-4-基)-(2-曱基-4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。34.[1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基)-苯基)-5-甲基-lH-[l,2，4]三唑-3-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。35.2-曱氧基-4-[4-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚。36.2-甲氧基-5-[4-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]苯盼。37.{6-[3-氟-4_(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(2-甲基-4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。及其药学上可接受的盐。式(I)化合物包含一个或多个手性中心，可以应用其纯的对映体或者非对映异构体，或者应用异构体的混合物。为了避免产生歧义，如有需要，式(I)化合物以溶剂合物的形式应用。再者，为了避免产生歧义，本发明化合物可以应用其任何互变异构形式。本文中，药学可接受的盐是与药学可接受的酸或碱形成的盐。药学可接受的酸既包括无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，也包括有机酸例如柠檬酸、反丁烯二酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对-甲苯,黄酸。药学可接受的石咸包括碱金属(例如钠或钾)和石咸土金属(例如钾或镁)氢氧化物，以及有机碱例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。本发明化合物可以按如下举例的反应路线制备。在下述反应路线中，为了清楚起见，R3、W和W基团显示为氬原子。同样，R"基团被略掉(即n为0)。用R3、R4、f和R"立置具有适当取代基的4-三唑苯胺衍生物，可以制备R3、f和W不是氢和/或其中n为1或2的类似的化合物。反应3各线1在反应路线i,通过将式(n)化合物的4-羟基转化为适当的离去基团(例如氯)从而将式(n)化合物转变为式(i)化合物，这一反应利用试剂例如亚硫酰氯作为溶剂，并且加入催化活性剂(例如二甲基甲酰胺)，然后与4-三唑苯胺在适当溶剂(例如乙腈)中进行反应。参见反应路线i,式(ni)化合物转变为式(n)化合物对于本领域技术人员而言是熟知的方法，可以利用曱酰胺作为溶剂在升高的温度下(例如回流"艮容易地完成。为-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het'-A'或-A-Het-L-Het，-L，的式(I)化合物作为备选方案根据下述反应路线2反应制备。该反应通常在醋酸存在下，约12D。C温度下反应约1小时完成。反应路线2中应用的起始原料式(IV)化合物可以通过下述反应路线3描述的反应路线之一制备。在反应路线3中，基团Sl和S2可代表保护基团，例如苯曱基，其可在随后的反应中以本领域已知的方法被想得到的基团所取代。脱保护反应可在式(IV)化合物转化为式(I)化合物之前或之后进4亍。参见反应路线3,使用有机金属试剂(VII)处理式(VIIlHt合物，或者使用有机金属试剂(V)处理式(VI)化合物，均可在适当溶剂(例如四氢呋喃、二曱基曱酰胺、曱苯或2-丙醇)及适当温度(例如环境温度至回流)下方便地进行。本反应适宜在钯催化剂(例如10mol°/三(二苯亚甲基丙酮)二钯(II)、10fflol%二氯二(三苯基膦)钯(O)、lmol%二(节腈)钇(II)氯化物或0.02mol°/。四(三苯基膦)钇(O))催化下，在有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如2N碳酸钠或石痒酸氢二钾)存在下完成。当"i式剂(VII)是有才几锡》克(organostannane)(例如M=SnBu3)Ht,本领域技术人员可以理解该反应是Stille偶合反应的一个例子，反应中加入某些物质是有益的(例如氯化锂)，氧化银，在甲苯中及回流温度下完成该反应。当试剂(VII)是硼酸衍生物时，本领域技术人员可以理解该反应是Suzuki-Miyaura偶合反应的一个例子，其可在2-丙醇中于60°C完成反应。本领域技术人员应当理解的是，反应路线3中所述化合物中的基团X是适当的离去基团例如I或Br。反应路线3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>上述反应路线中的起始原料都是已知化合物，或者通过已知的类似方法能够制备得到。本发明化合物具有治疗有效性。因此本发明提供了如上文所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗人类或动物。本发明还提供了包括如上文所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。典型地，所述药物组合物包括最多85wt%的本发明化合物。更典型地，其包括最多50wty。的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌和无热原的。另外，典型地，本发明药物组合物包含一种本发明化合物，其基本是纯的光学异构体。如上文所述，本发明化合物具有对抗黄病毒感染的活性。本发明因而提供如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗受到黄病毒科感染的患者和易感者的方法，该方法包括对所述患者使用有效量的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。黄病毒科包括三个属丙型肝炎病毒属、黄病毒属和瘟病毒属。本发明化合物可有效地治疗或预防丙型肝炎属病毒感染、黄病毒属感染或疸病毒属感染。典型地，能够以本发明化合物治疗的瘟病毒属感染包4舌牛病毒性腹泻病毒、猪瘟病毒和羊边界病毒。典型地，能够以本发明化合物治疗的黄病毒科感染包括黄热病病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。典型地，能够以本发明化合物治疗的丙型肝炎病毒属感染包括丙型肝炎病毒。本发明化合物对于对抗丙型肝炎特别有效。典型地，所述黄病毒科病毒指的是丙型肝炎病毒。本发明化合物可以以各种剂型应用。因此，它们可以口服给药，例如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒。本发明化合物还可以胃肠外给药，如皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射、经皮注射或输注。化合物还可以以栓剂的形式使用。本发明化合物通常和药学可接受的载体或稀释剂组合制备制剂。例如，固态口服制剂中除了活性化合物还包括稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂如二氧化石圭、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钩和/或聚乙二醇；粘合剂如淀4分、阿拉伯胶、明胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羧曱基淀粉钠；泡腾混合剂；着色剂；甜味剂；湿润剂如卵磷脂、聚山梨酯、硫酸月桂酯；和通常药物制剂中使用的无毒无活性物质。上述药物制剂可通过已知方法制备，例如混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣。口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和混悬液。糖浆可包括载体例如蔗糖，或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。混悬液和乳剂可包括载体例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌肉注射的混悬液或溶液除了包括活性化合物以外，还可包括药学可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇例如丙二醇，如有需要，还包括适量的盐酸利多卡因。用于注射或输注的溶液可包括载体例如无菌水，或者〗尤选其为无菌的等渗盐水溶液。本发明化合物可与已知抗病毒剂联合应用。本发明中优选的已知抗病毒剂是干扰素和利巴韦林及其衍生物，已知这些药物可用于治疗丙型肝炎(CIinicalMicrobiologyReviews,Jan.2000,67—82)。生物。另外:本i明提供了一种药物;且合物，包括7'^,(a)如上文所述的式(I)会唑啉衍生物或其药学上可接受的盐(b)干扰素或其衍生物和/或利巴韦林或其衍生物；和(c)药学可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了一种产品，包括(a)如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；和(b)干扰素或其衍生物和/或利巴韦林或其衍生物，产品中的成分可分别、同时或先后使用，以治疗人类或动4勿体。优选的干扰素衍生物是PEG-干扰素。优选的利巴韦林衍生物是viramidine。另外，还发现本发明化合物与干扰素具有协同相互作用。因此，优选上述药物组合物或产品的成分(b)是干扰素，更典型的是I型干扰素，优选干扰素a。优选的干扰素是干扰素a2b,其通常为聚氧乙烯化的(pegylated),例如PEG-干扰素(ScheringPloughCorp)或蛋白融合产物例如Albuferon(HumanGenomeSciences)。干4尤素cx2bii"^T制备成控制释放制剂。另一种优选的干扰素是干扰素a2a。优选地，干扰素a2a是聚氧乙烯化的，例如Pegasys(罗氏)和RoferonA(罗氏)。另一种优选的干扰素是干扰素oc8(Riotech)。另一种优选的干扰素是干扰素oc-1(Intermune)，优选peg化的干扰素oc-l。另一个实施方案中，干扰素是干扰素P,优选干扰素p-la。(SeronoSA)。另一个实施方案中，干扰素是干扰素Y(Intarcia)。优选地，干扰素被包含在制剂或装置中，所述制剂或装置以控制的方式释放干扰素。例如ALZACorp研发的DUR0S输入技术和DurectCorp研发的SABER药物释放技术。本发明还提供了如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备与所述干扰素或干扰素衍生物联合给药以用于治疗或预防HCV感染的药物中的用途。本发明还提供了所述干扰素或干扰素衍生物在制备与如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐联合给药以用于治疗或预防HCV感染的药物中的用途。将治疗有效量的本发明化合物，如有需要，连同所述干4无素或干扰素衍生物用于患者。通常剂量为约0.01-100mg/kg体重，才艮据特定化合物的活性、年龄、体重、被治疗对象的状况、疾病的类型和严重程度以及给药频率和途径决定。优选地，日给药剂量为0.G5-16mg/kg体重，更优选地，为0.05-1.25mg/kg体重。本发明化合物还可与其他抗病毒剂联合应用。本发明中4尤选的抗病毒剂是环孢菌素、白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、干扰RNA或反义RNA,所有这些药物已知可用于治疗丙型肝炎。本发明化合物还可与其他的HCV核酸序列抑制剂或HCV蛋白靶剂联合应用。优选的HCV蛋白耙剂包括HCV丝氨酸蛋白酶，如来自Vertex的VX-950和来自SceringPlough的SCH-503034,此两者均为蛋白酶抑制剂;HCV聚合酶，如Wyeth的HCV-796;HCV解螺旋酶；HCVNS4B和HCVNS5A。此外，本发明化合物还可与HCV进入细胞的抑制剂或HCV与宿主细胞蛋白质相互作用的抑制剂联合应用。下述实施例用于解释本发明。但不以任何方式限制本发明。根据此观点，理解下述内容是非常重要的用于实施例部分的具体实验仅用于提供抗病毒活性的效果。有很多实验方法可测定这种活性，因此任何一种测定方法中的阴性结果都不是决定性的。实施例物质和方法所有的温度单位均为。C。薄层色谱法(TLC)在覆盖有Si60G的塑料板上使用1^254指示剂(Polygram)进行。除非另有说明，所有的NMR光谱都在d5-腿SO中于250MHz处获得，化学位移单位为ppm,表观偶合常数(J)为多重。"浓缩"是指真空条件下去除溶剂。所有的固体均在4(TC干燥。LC-MS条件将样品在MicroMassZMD上运行，用电喷射同时片企测正负离子。柱SynergiHydro-RP，30x4.6mmI.D，4|iim。梯度95:5-5:95v/vH20/CH3CN+0.05%甲酸，历时4.0分钟，保持3分钟，返回95:5v/vH20/CH3CN+0.05%甲酸，历时O.2分钟，在95:5v/vH20/CH3CN+0.05%曱酸保持3分钟。检测PDA250-340线流速1.5mL/分钟。所有的保留时间(rt)均以分钟计。实验中间体l:2-氨基—5—碘苄腈才艮据方法A制备。Rosowsky&H.Chen，J.Org.Chem.2001，化7522-7526。力NMR(CDC13)57.64(1H，s)，7,55(1H,dd，J8.5，2.5Hz),6.53(1H，d，J8.5Hz)，4,66(2H，brs);LC-MSrt2.42m/z243ES-。中间体2:N'-(2-氰基-4-碘-苯基)-N,N-二曱基-曱脒将2-氨基-5-捵千腈(50g,0.2mol)在DMF-DMA(2.5eq，6ml)中的溶液加热至120°C,加热2小时。通过浓缩除去过量的DMF-DMA,得到标题化合物，为粘稠褐色油状物(61g,量子)。4。C放置凝固。!H丽R(CDC13)57.79(1H，d，J1.9Hz),7.65(1H，dd,J1.9,8.5Hz)，7.57(1H,s)，6.70(1H，d，J8.2Hz)，3.08(6H，s);LC-MSrt2.1M/z300ES+。中间体3:2-氨基-5-溴爷腈使用溴化铵(IO.3g，0.105mol)和过氧4b氲(10.2ml,35%水溶液，0.105mol)处理2-氨基千腈(11.8g，0.1mol)在Ac0H(120ml)中的溶液。室温下搅拌混合物大约24小时，直至LCMS分析显示反应完全。浓缩混合物，去除AcOH，之前先在残渣中加入30%NaOH7JC溶液至碱性。过滤出形成的固体，在干燥前用水洗涤。然后将此固体溶解在过量的DCM中。浓缩溶液直至开始形成沉淀，然后静置直至结晶完全。过滤出形成的固体，用少量DCM洗涤。得到标题化合物，为灰白色结晶固体(19.2g，97%)。]HNMR57.61(1H，d，J2.5Hz)，7.43(1H，dd，J9，2.5Hz)，6.75(1H，d，J9Hz),6.28(2H，brs);LC-MSrt2.24。中间体4:N'-(4-溴-2-氰基-苯基)-N,N-二曱基-甲脒将2-氨基-5-溴千腈(10.25g，52隨ol)在,-DMA(20ml)中的溶液加热至回流1小时。冷却混合物，浓缩至干燥，然后〗吏用叔-丁基-甲基-醚(TBME)(10ml)研磨。加入汽油(30ml)刮固体，静置1小时。滤出固体产物，使用TBME/汽油(1:2)洗涤，得到结晶固体(ll.95g,91.2%)。力NMR(CDC13)57.55(1H,d,J2Hz)，7.51(1H，s),7.41(1H,dd，J2，9Hz),6.75(1H，d,J9Hz)，3.01(6H，s);LC-MSrt1.95m/z252/254ES-。中间体5:2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二嗯硼杂环戊-2-基)-苄腈使用中间体l(10g)处理PdCl2(dppf)(3.35g)、醋酸钾(12.07g)和双戊酰二硼(12.48g)在干燥DMF(80ml)中的混合物，加热至80。，加热4小时。冷却的混合物在水(400ml)和DCM(400ml)中分开，进一步用DCM(2x100ml)萃取水相，将合并的有机相干燥、浓缩。利用色谱法在硅胶(90g,MPLC)上纯化残留物，洗脱剂为10-30%EtOAc在汽油中的溶液。浓缩含产物的部分，加入汽油研磨，得到目标产物，为白色固体(6.91g，69%)。力丽R(CDC13)S7.87(1H，s)，7.72(2H，d，J8.21)，6.7(1H，d，J8.2Hz),4.57(2H,brs),1,31(12H，s);LC-MSrt2.84m/z244ES+。中间体6:N，-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3，2]二嗯硼杂环戊-2-基)-苯基]-N,N-二甲基-甲脒N2环境下，将中间体5(750mg)在DMF-DMA(lml)中的悬浮液加热至10(TC,加热30分钟，然后冷却至室温。去除溶剂，利用SPE在硅胶(5g)上纯化残留物，洗脱剂为10%EtOAc/汽油。得到的标题化合物为澄清油状物，放置结晶(915mg，100%)。'H丽R(CDCl3)7.98(1H，s)，7.817(1H，d，J8.2Hz),7.62(1H，s)，6.92(1H，d，J7.6Hz),3.1(3H，s)，3.07(3H，s)，1.33(12H，s);LC-MSrt2.73m/z300ES+。中间体7:4-(4-碘-苯氧基曱基)-吡啶将4-碘代苯酚(1g)、K2C03(粉末，1.88g)和4-吡咬甲基氯化物(822mg)在丙酮(15ml)中的混合物加热回流16小时。再加入4-吡。定曱基氯化物(411mg)，继续加热6小时。冷却，过滤，将滤液吸附在二氧化硅上，使用MPLC(35gSi、10-50%EtOAc在汽油中的溶液梯度洗脱30分钟)纯化。浓缩，得到白色固体(710mg，50%)。4NMR(CDC13)58,64(2H，d，J5.69Hz)，7.6(2H，d,J8.85Hz)7.35(2H,d，J5.69Hz)，6.76(2H,d,J8.85Hz),5.08(2H,s)。中间体8:4-溴-1,2-二乙氧基-苯在搅拌均匀的二乙氧基苯(500mg)和溴化铵(323mg，1.1eq)在MeCN(20ml)的混合物中加入过硫酸氬钾制剂(oxone)(2.03g，1.1eq)。室温下搅拌混悬液4小时，然后过滤混悬液，浓缩滤液得到标题化合物(723mg，〉90°/),无需进一步纯化。力NMR(CDC13)6.98(2H,m)，6.73(1H,d，J8,85Hz)，4.05(4H，m)，1,44(6H，m);LC-MSrt2,48m/z279ES+。中间体9:4-溴-1-(2-溴乙氧基)-2-氟苯0°C、氮气条件下，搅拌4-澳_2-氟苯酚(3.5g，18.3mmo1，leq)、2-溴乙醇(3,44g，27.5mmo1，1.5eq)和三苯基膦(7.21g，27.5mmol，1.5eq)在THF(5OmL)中的溶液，使用注射器在其中逐滴加入DEAD(4,78g，27.5隨o1，1.5eq)。然后将反应物温度升至室温。2小时后，在真空条件下浓缩反应液至干燥，将灰白色残留物放置在矮层二氧化珪的顶部，以9:1石油蒸馏物EtOAc(3x50mL)洗涤。浓缩滤液，得到澄清油状标题化合物(5.28g,97%)。H-丽R(DMSO-《)3.57(t，2H)，4.26(t，2H)，6.80(m，1H)7.12(m,1H)，7.19(m,1H)。LC-MSrt2.90m/z无离子。中间体10:(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-7T,#-三甲基乙烷-1,2-二胺将中间体9(3g，lOmmol，leq)、《#-三曱基乙二胺(1.54g,15mmol，1.5eq)和碳酸钟(2.09g,15tMiol，1.5eq)在丙酮中的混合物加热至回流。16小时后，反应冷却至室温，然后过滤。真空下浓缩滤液得到淡橙色浆液。利用快速柱色谱纯化该浆液，先用100%CH2Cl2洗脱，再用100:8:1CH2C12:EtOH:丽3洗脱。分离标题化合物，为淡橙色浆液(2.24g，70%)。Rf=0.12(100:8:1CH2C12:EtOH:NH3)。!H-NMR(DMSO—《)2.41(s，3H),2.57(s,6H),2.82(m，4H)，2.91(t，2H),4.14(t，2H),6.89(m，1H),7.21(m，1H),7.27(m，1H)。LC-MSrt1.79m/z320ES+。中间体11:V-(3-氰基-4，-{2-[(2-二甲基氨基乙基)曱基氨基]乙氧基}—3，-氟二苯基-4-基)-7K#-二曱基曱脒氮气条件下，将中间体10(950mg,2.98mmo1,leq)、双戊酰二硼(1.51g，5,95nmiol,2eq)、醋酉臾钾(1.02g，10.43mmo1,3.5eq)和PdCl2(dppf)2CH2Cl2(245mg，0.30画1，0.leq)在,(lOmL)中的混合物加热至80°C。16小时后，将反应物冷却至室温，真空浓缩得到褐色残留物。使用EtOAc(3x20mL)萃取残留物，合并萃取液，真空浓缩至干燥，得到褐色油状物(l.09g)。将得到的油状物(1.09g)、vV5-(2-氰基-4-碘代苯基)-;V，yV-二曱酰胺(811mg，2.71mmol)和四(三苯基膦)钯(162mg,0.14mmol)在DME(10mL)的混合物和饱和Na2C03水溶液(5mL)加热回流。20小时后，将反应物冷却至室温，然后真空浓缩得到褐色残留物。利用快速柱色谱纯化残留物，洗脱液为800:8:1、200:8:1和100:8:1的CH2C12:EtOH:丽3。分离标题化合物，得到淡棕色油状物(273mg，22%)。Rf=0.08(100:8:1CH2C12:EtOH:NH3)。H-丽R(DMSO-《)2.20(s，6H)，2.33(s,3H)，2.41(t,2H)，2.57(t,2H)，2.81(t,2H)，3.03(s，3H),3.05(s，3H)，4.11(t,2H),6.95(m，2H)，7.17(m，2H),7.58(m，2H)，7.61(m,1H)。LC-MSrt1.86m/z412ES+。中间体12:2-曱氧基-5-溴苯酚利用下述方法制4寻MeyersandSnyder,J.Org.Chem，1993，58,1,42。力丽R(CDC13)7,00(1H，d，J2.25Hz)，6.90(1H,dd,J8，5，2.25Hz),6.66(1H，d，J8.75Hz)，5.57(1H，s),3.81(犯，s)。中间体13:5-溴-2-氟苯酚利用下述方法制4寻MElliott,NJanes&BKhambay，GB2187731.4讓(CDC13)7.08(1H，m)，6.89(2H,m)，5.14(1H，s)。中间体14:4-溴-2-异丙氧基-l-甲氧基-苯在中间体12(279mg,1.37mmol)在DMF(5ml)的溶液中加入石友酸钾(945rag,6.85mmol)和2-碘代丙烷(684y1,6.85mmo1)。9(TC搅拌反应混合物4小时。LC-MS分析显示还剩余20%的起始原料苯酚，再在其中加入另一份2-碘代丙烷(684in1，6.85mmo1),90。C搅拌混合物过夜。LC-MS显示所有的起始原料苯酚都已反应完全，然后过滤反应混合物，以水(50ml)稀释滤液，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液在硫酸镁上干燥、过滤、减压蒸发得到深褐色油状物(294mg，87%)。!HNMR(D6-DMS0)6.93(2H,m)，6.68(1H，d,J8.75Hz),4.43(1H,m)，3.75(3H，s)，1.31(6H，d,J6Hz);LC-MSrt2.80。中间体15:4-溴-1-氟-2-异丙氣基-苯在中间体13(262mg,1.37mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(945mg，6.85鹏ol)和2-硤代丙烷(684ju1，6.85,1)。90。C搅拌反应混合物4小时。LCMS分析显示还剩余20%的起始原料苯酚，因此再加入另一份2-碘代丙烷(684|i1,6.85mmol),9(TC搅拌反应混合物过夜。LC-MS显示所有的起始原料苯酚都已反应完全，然后过滤反应混合物，以水(50ml)稀释滤液，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液在硫酸镁上干燥、过滤、减压蒸发得到深褐色油状物(274mg,86%)。力NMR(D6-DMS0)7.00(1H,dd,J2.25Hz),6.92(2H，m),4.45(1H,m)，1.30(6H，d，J6.25Hz)LC-MSrt2.93。中间体16:4-氨基-3'-异丙氣基-4'-曱氧基-二苯基-3-腈在中间体14(294mg，1.2mmol)在二曱氧基乙烷(4ml)中的溶液中加入中间体5(439mg,1.8mmo1)，然后加入饱和碳酸钠水溶液(2ml)和四(三苯基膦)钇(O)(139mg,0.l2mmol)。S(TC搅拌反应混合物过夜。LC-MS分析显示所有的起始原料都已反应完全，然后以水稀释反应混合物，二氯曱烷萃取三次。将合并的萃取液在石克酸镁上干燥、过滤、减压蒸发。利用柱色谱法(梯度0-50%EtOAc在石油醚中)得到目标产物，为黄色固体(137mg，40%)。4丽R(CDC13)7.47(2H，m)，6.94(2H，m)，6.87(1H，d，J9Hz)，6.75(1H,d，J8,5Hz)，4.55(1H，quin，J6,25Hz),4.37(2H，s)，3.81(3H,s)，1.34(6H,d，J6.25Hz);LC—MSrt2.70。中间体17:4-氨基-4'-氟-3'-异丙氧基-二苯基-3-腈在中间体15(274mg,1.18mmol)在二曱氧基乙烷(4ml)的溶液中加入中间体5(439mg,1,8mmo1),然后加入饱和aq.碳酸钠(2ml)和四(三苯基膦)钇(O)(139mg，0.12mmo1)。80。C搅拌反应混合物过夜。LC-MS分析显示所有的起始原料都已反应完全，然后以水稀释反应混合物，二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液在硫酸镁上干燥、过滤、减压蒸发。利用柱色谱法(梯度0-50%EtOAc在石油醚中)得到目标产物，为黄色固体(196mg，60%)。力丽R(CDC13)7.41(2H，m)，6.97(3H，m)，6.72(2H，d，J8Hz)，4.53(1H,五重峰，J6Hz),4.40(2H，s)，1.33(6H，d,J6Hz);LC-MSrt2,86。中间体18:N'-(3-氰基-3，-异丙氧基-4，-曱氧基-二苯基-4-基)-N,N-二甲基-甲脒将中间体16(137mg，0.41mmol)在DMF-DMA(2ml)中的溶液在80。C搅拌过夜。LCMS分析显示所有的起始原料均已反应完全。减压蒸发反应混合物，然后将其重新溶于曱苯，再次减压蒸发。利用柱色谱法(梯度20-40%EtOAc在石油醚中)得到标题化合物，为深黄色油状物，静置固化(120mg，87%)。卞丽R(CDC13)7.63(1H，d，J2Hz),7.57(1H，s),7.54(1H,dd，J8.5Hz，2.25Hz)，7.00(2H，s)，6.91(2H，m)，4.54(1H，quin,J6Hz),3.82(1H，s)，3.05(6H，d，J6.5Hz)，1.35(6H，d，J6Hz);LC-MSrt2.40m/z338ES+。中间体19:N，-(3-氰基-4，-氟-3，-异丙氧基-二苯基-4-基)-N，N-二甲基-甲脒将中间体17(196mg，0.60隱ol)在DMF-DMA(2ml)中的溶液在80。C搅拌过夜。LCMS分析显示所有的起始原料均已反应完全。减压蒸发反应混合物，将其再溶于甲苯中，再次减压蒸发。利用柱色谱法(梯度20-40%EtOAc在石油醚中)得到标题化合物，为深黄色油状物，静置固化(190mg,97%)。力丽R(CDC13)7.57(2H，m)，7.49(1H,dd，J8.5Hz，2.25Hz)，6.99(4H,m),4.53(1H，quin，J6Hz),3.02(6H，d，J5.75Hz),I.32(6H，d，J6Hz);LC-MSrt2.71m/z326ES+。中间体20:1-(3-曱基-4-硝基-苯基)-IH-[I，2,4]三溱在50ml圆底烧瓶中加入4-氟-2-甲基-l-硝基苯(0.5g，3.22画1)、Na2C03(0.36g，3.38mmo1)和1，2，4-三哇(0.22g,3.22mmol)在DMF(DRY10ml)中的溶液。氮气条件下，125。C拌混合物24小时。蒸出DMF至干燥，将^IL产品置于二氧化硅柱上，以2.5°/MeOH:DCM洗脱，分离出0.47g(72%)白色固体。!Hn.m.r(D6—DMSO)9.52(1H，s)，8,39(1H,s)，8,27(1H，d，J=8.85Hz)，8.13(1H，d，J=1.89Hz),8.02(1H,dd，J=8.85Hz，2.53Hz)，2.68(3H,s);LC-MSrt2.26m/z205ES+。中间体21:2-甲基-4-[l,2,4]三唑-l-基-苯基胺在50ml圆底烧并瓦中加入中间体20(0.47g，2.3mmo1)和EtOH(10ml)。室温下，在此搅拌的混合物中加入SnCl2.2H20(2.5g，II.5mmo1)。然后在80。C加热混合物4小时。冷却混合物，加入2NNaOH调节溶液pH至8。过滤混合物，浓缩至干燥，然后将其在DCM:H2O(50ml:25ml)中分离。分出水层，再用DCM(25ml)洗涤。合并DCM部分，使其通过疏水玻璃料以去除水分。浓缩滤液至干燥，得到褐色固体0.3g(75%)。'Hn.m.r(D6-DMSO)9.02(1H,s),8.15(1H，s)，7.43(1H，d，J=1.89Hz),7.37(1H,dd,J=8.20Hz，2.52Hz)，6.76(1H，d，J=8.85Hz)，5.20(2H，s),2.18(3H,s);LC-MSrt1.33m/z175ES+。中间体22:N，-[3-氰基-3，-氟-4，-(2-曱氧基-乙氧基)-二苯基-4-基]-N,N-二甲基-曱脒#嚴a'仆iU-處-7-。-r^J:-乙真^,-哀将4-氟苯酚(9.8ml)、粉末状碳酸钾(2eq，24g)和溴乙基甲基醚(l.leq，20.16ml)在丙酮(60ml)中的混合物加热至回流，过夜。冷却反应混合物，以水稀释，EtOAc萃取。合并的有机相使用碳酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2S04),浓缩得到可流动的油状产物(22g，定量)。卞n.m.mr.(CDC13)S7.14(2H，m)，6.84(IH，t,J8.85Hz)，4.09(2H，m)，3,69(2H，m)，3.38(3H，s);LC—MSrt2.67m/z无离子。#f么'j-處-4-。-乙我差j-哀羞賓遂在4-溴-2-氟-1-(2-曱氧基-乙氧基)-苯(4.98g)在THF(40ml)中的溶液中加入小晶体碘，然后分次加入Mg(730mg,1.5eq)。加完后，加热回流混合物4小时。将灰色混合物冷却至-78。。加入三曱基硼酸盐(1.2eq，2.25ml)，室温过夜。加入INHC1(水溶液，60ml),搅拌30分钟，然后以乙醚(hsomi)萃取。将合并的有机相干燥、浓缩，使用乙醚/石油研磨得到的固体，过滤分离，干燥得到标题化合物，为灰白色固体(3.122g，73%)。!H丽R(CDC13)58.04(2H,brs)，7.53(2H,m),7.12(IH，t，J8.85Hz),4.17(2H，m)，3.67(2H，m)，3.3(3H,s);LC—MSrt1.97m/z213ES-。A-。-严我_^-乙歲^;-二末羞-4-差7-W二nw使用二氯(二千腈)钇(II)(1%，30mg)处理4-(2-曱氧基乙氧基)-苯基硼酸(1.83g，1.2eq)、中间体2(2.32g)、碳酸钾(1.29g，1.2eq)在DMF/H20(3:1，40ml)中的混合物，在环境温度和氮气条件下搅拌4小时。加入水(100ml)稀释混合物，过滤，然后以EtOAc(2x50ml)萃取，将有机萃取液加入滤饼中，干燥，浓缩。将残留物溶于DCM中，置于二氧化硅短柱上，分段洗脱，洗脱液为DCM/EtOH/NH3400-200:8:1。浓缩，使用DCM/乙醚/汽油研磨，以另外的汽油(60ml)稀释结晶，得到褐色油状物。过滤分离标题化合物，得到灰白色固体(1.665g,63%)。力丽R(CDC13)57.74(1H，d,J1.9Hz),7.7(1H，s)，7.60(1H，dd,J8.85，1.9Hz)，7.29(3H,m),7.1(1H，d，J8.2Hz)，7.05(1H，d，J8.85Hz)，4.28(2h，m)，3.84(2H,m),3.52(3H，s)，3.16(3H,s)，3.14(3H，s);LC-MSrt2.32m/z342ES+。中间体23:N'-(3-氰基-3',4'-二曱氧基-二苯基-4-基)-N,N-二甲基-曱脒使用2N碳酸钠水溶液(10ml)和四-(三苯基膦)钯(0)(5mg，0.04mol。/n)处理中间体4(2.52g,10mmol)和3，4-二曱氧基苯基硼酸(1.9g,1.2eq)在异丙醇(30ml)中的混合物，60°加热搅拌。2小时后，LCMS显示反应进行了80%。然后冷却反应混合物，以水(30ml)稀释。滤出得到的固体，再以水洗涤(2x20ml),然后抽气干燥。固体在乙醚(2x5ml)中再成浆两次，抽气干燥，最后干燥得到二苯基中间体灰白色固体(2.24g，72%)。力丽R(D6-DMSO)57.99(1H，s)7.91(1H，d,J〗.9Hz)，7.79(1H，dd，J8.2，1.9Hz),7.2(3H，m),6.99(1H，d,J8.2Hz),3.84(3H，s),3.78(3H,s)，3.08(3H，s)3.01(3H,s);LC-MSrt2.31m/z309ES-。中间体24:1-(4-氨基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸在大气压下，温度设置为25。C,将5-曱基-1-(4-硝基苯基)-lH-l，2，3-三哇-3-羧酸(100mg，0.403mM)在甲醇(8ml)中的溶液以lmL/分钟的速度注射入氢化器"H-立方体，，("theH-Cube")中，所述"H-立方体"包括内部产生氢气及可随意储存结合的系统(Pd/C)。浓缩得到的溶液，得到白色固体(82mg,93%)。JHNMR(D6—DMS0)58.72(1H，宽s)，8.59(1H，宽s),7.42(2H，d,J8Hz)，7.23(1H，d，J8Hz)，6.99(2H，d，J8Hz),6.70(1H，d，J8Hz),2.48(3H，s)，2.45(3H,s)。中间体25:1-(4-氨基-苯基)-5-甲基-lH-[1,2,4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺j-f差-/-〃-^:^眾羞？-"，义>凌^二f差魔麽-10°C,在5-甲基-1(4-硝基苯基)-lH-l，2-4-三唑-3-羧酸(关键有机物400mg，1.61mM)和Hunig，s碱(667ul，3.86mM)在DCM:DMF(6ml:lml)中的溶液中滴加异丁基氯曱酸酯(250ul，1.93mM)。反应物在-10°C搅拌30分钟，然后緩慢加入2M二曱基胺溶液(965ul，1.93mM)。加热混合物至室温，再搅拌1小时。使用饱和NaHC03洗涤粗混合物，萃取，MgS04干燥。蒸发得到黄色固体(412mg，93%),可直接用于下一反应而无需进一步纯化。LC-MSrt2.09m/z275ES+力NMR(D6—DMS0)58.42(2H,d，J7Hz)，7.95(2H，d,J7Hz)，3.13(3H，s),3.03(3H，s),2.62(3H，s)。#f么'f差-/7,义^_￡^-凌凝二f差教應在大气压下，温度设置为25。C,将步骤1得到的5_甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-1，2,3-三唑-3-羧酸甲基酰胺(100mg，0.36mM)在曱醇(8ml)中的溶液以lmL/分钟的速度注射入氢化器"H-立方体，，("theH-Cube")中，所述"H-立方体"包括内部产生氬气及可随意储存结合的系统(Pd/C)。浓缩得到的溶液，得到白色固体(87mg,98%)。LC-MS:rt1.54m/z245ES+H丽R(D6-DMSO)58.71(1H，宽s),8.54(2H，d，J7Hz)，7.12(2H，d，J7Hz)，3.13(3H，s)3.03(3H，s)，2.62(3H,s)。实施例1:(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺使用4-三唑苯胺(28mg，1eq)在MeCN中的溶液处理4-氯-6-石典4戈会嗤啉(W09609294Al，150mg)，回流6小时。冷却过夜，过滤得到标题化合物(7Gmg)。'H丽RS11.75(1H,brs)，9.4(2H,s)，9.04(1H，s)，8.43(1H,d,J8.85Hz)，8.34(1H,s)，8.0(4H，m)，7.82(1H,d,J8.85Hz);LC-MSrt2.32m/z415ES+。实施例2:(6-叔-丁基-会唑啉-4-基)-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-旌将2-氨基-5-叔-丁基苯甲酸(商业获得，500mg)和曱脒醋酸盐(404mg)在EtOH(5ml)中的溶液回流18个小时。过滤冷却的混合物，使用水冷却的EtOH洗涤沉淀，干燥得到羟基喹唑啉(394mg)，将羟基p奎唑啉加入亚硫酰氯化物(10ml)和DMF(cat.)中，力口热回流过夜。冷却混合物，使用EtOAc稀释，然后将其倒在碳酸氩钠水溶液上。分离有机相，干燥，浓缩至褐色固体(327mg),将此部分固体(105mg)立即使用4-三唑基苯胺(125mg)在MeCN(4ml)中的溶液处理，回流过夜。将冷却的混合物分散于DCM和碳酸氢钠之间，浓缩有机相。柱色谱法纯化，洗脱液为DCM:EtOH:NH3(200:8:1),得到标题化合物。力丽R510.16(1H,s),9.48(1H,s)，8.77(1H，s)，8.62(1H,s),8.41(1H，d)，8.2(4H，m)，7.95(1H,d)，1.64(9H,s);LC-MSrt2.18m/z343ES-。实施例3:[7-(3-氯-丙氧基)-6-曱氧基-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)胺将N，-[5-(3-氯-丙氧基)-2-氰基-4-曱氧基-苯基]-N,N-二曱基-甲脒(WO03055491,580mg)、4-(1，2,4-三唑)苯胺(314mg)和AcOH(4mL)加热至9(TC，加热l小时，然后冷却。浓缩油状物，将得到的浆状物溶于MeOH,声波处理，过滤得到的白色粉末，干燥，得到标题化合物(765mg)。H丽R59.65(s，1H),9.25(s，1H),8.5(s，1H)，8.23(s,1H)，8.02(d，2H，/9Hz),7.89(s,1H)，7.87(d,2H，/=9)，7.24(s,1H)，4.28(t，2H，/=6)，3.95(s,3H),3.83(t，2H，/6Hz),2.27(q,2H，/6Hz);LC-MSrt2.13m/z411ES+。实施例4:[6-曱氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基)-胺将实施例3化合物(118.6mg，0.289薩ol)、吗啉(120^L)和二甲基乙酰胺(1.1mL)加热至90。C,加热12个小时，然后冷却，浓缩，以柱色镨法纯化得到的油状物，洗脱液为200:8:1，DCM:MeOH:NH3。采用MeCN重结晶该油状物，得到无色结晶标题化合物(126mg)。力丽RS9.55(s，1H),8.57(s,1H)，8.02(s，1H)，7.80(d，2H,/8.9)7.35(s，1H),7.19(d,2H,/=8.9),4.38(t，2H，/6Hz)，4.15(s，3H),4—3,92(m，4H)，3.83—3.75(m，4H),3.36—3.28(m，4H);LC-MSrt1.78m/z462ES+。实施例5:[6-(3,4-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#黎7,f-疯差-,，,-二戚-二眾羞-—-#，二f差-f#将3，4-二氟苯基硼酸(Lancaster,396mg，1.5eq)、中间体2(500mg)和四(三苯基膦)钯(O)(5%，96mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1，13.5ml)中加热回流16小时。浓缩混合物，以水和乙醚洗涤残留物，干燥，得到浅褐色固体(386mg，81%)。力丽R(CDC13)57.57(1H,d，J=2Hz),7.54(1H,s)，7.45(1H,dd，J=8.5,2.25Hz)，7.13(3H,m)，6.90(1H，d，J=8.5Hz),3.0(3H,s)，2.99(3H，s);LC-MSrt2.51;m/z286ES+。#凝么'/《-^，4-二戚-眾JJ-J7-"-〃，义#7三^-卜差-哀,應将步骤1的曱脒(150mg)和4-三唑基-苯胺(88mg,leq)的混合物在AcOH(2ml)中加热至8fTC，加热16小时。冷却，浓缩，使用碳酸氳钠水溶液小心处理。过滤分离出得到的固体，用水洗涤，然后加入DCM:EtOH:丽3(20:8:1),再次过滤。浓缩滤液直至产生沉淀，过滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(82mg，34%)。力NMR510.0(1H，s)，9.18(1H,s)，8.75(1H，s)，8.54(1H，s),8,12(2H，m)，7.97(1H，m)，7.92(2H,m)，7.78(3H，m)，7.66(1H,m)，7.53(1H，m);LC-MSrt2.52m/z401ES+。实施例6:[6-(4-氯-3-氟-笨基)-喹唑啉-4-基]-(4-U,2,4]三唑-卜基-苯基)-胺#黎〃'-煮羞-J'-戚-二苯差-^-i;-A二^差-f,将4-氯-3-氟苯基硼酸(Combiblocks,759mg,1.3eq)、中间体2(1g)和四(三苯基膦)钇(O)(5%,193mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1，27ml)中回流16小时。过滤混合物，浓缩滤液，以饱和碳酸氢钠、水和乙醚洗涤残留物，干燥得到产物(310mg)。丽R(CDCUS7.58(1H,d,J2.0Hz)，7.53(1H，s),7.46(1H，dd，J8.5,2.25Hz)，7,31(1H,t，J8.OHz)，7.14(1H，m)，7.12(1H,m)，6.9(1H，d,J8.5Hz),3.0(3H，s)，2.98(3H,s);LC-MSrt2.70;m/z302ES+。#凝么'/<5~威-J-戚-苯差卜#^琳^/-差7-"-〃，AW三^-7-差-将步骤1的曱脒(300mg)和4-三唑基-苯胺(167mg,1eq)的混合物在AcOH(3ml)中加热至80°C,加热2小时。冷却，过滤分离出得到的固体，使用碳酸氢钠、水和MeCN洗涤。利用柱色谱法在二氧化硅胶上纯化固体，洗脱液为DCM:EtOH:NH3(400:8:1to200:8:1),得到标题化合物。H丽R510.36(1H，brs)，9.29(1H，s)，8,93(1H，s)，8.63(1H，s)，8.25(2H，m)，8.03(3H，m)，7.86(2H，d，J9.25Hz),7.81(3H，m);LC-MSrt2.61m/z418ES+。实施例7:[6-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4_基]-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺疯-f-f真^-二哀差-4-差卜凤^V-二f差-f摩将3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich,427mg，1.5eq)、中间体2(500mg)和四(三苯基膦)钇(O)(5%，96mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1,13.5ml)中回流16小时。浓缩混合物，使用水和乙醚洗涤残留物，干燥，得到浅褐色固体(436mg,88%)。4腿(CDC13)S7.71(1H，d,J=2,25Hz)，7.67(1H，s),7.59(1H，dd,J=9.122.25Hz)，7.32(1H,m)，7.27(IH，m)，7.05(2H,m)，3.96(3H，s)，3.14(3H，s)，3.12(3H，s);LC-MSrt2.33m/z298ES+。WJ-戚-—f7^^-义W三^-7-H差,-應将步骤1的曱脒(200mg)和4-三唑基-苯胺(112mg,1eq)的混合物在AcOH(2ml)中加热至80。C,加热16小时。冷却，浓缩，使用碳酸氢钠水溶液小心处理。过滤分离得到的固体，用水洗涤，然后加入DCM:EtOH:丽3(20:8:1),再次过滤。浓缩滤液，直至形成沉淀，滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(129mg，47%)。HNMR510.06(1H，s)，9.29(1H,s)，8.81(1H，s)，8.63(1H，s)，8.23(2H，m)，8.07(2H,d，J10.OHz)，7.93(1H，s)，7.88(2H,m),7.83(1H,m)，7.73(1H,d，J7.50Hz)，7.35(1H,t,J8.75Hz)，3.92(3H，s);LC—MSrt2.42m/z413ES+。实施例8:[6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-U,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺〃-#差-乙真差-J'-戚-二哀差-#-差？-《#-二^差-f#将4-乙氧基-3-氟苯基硼酸(Combiblocks，800mg，1.3eq)、中间体2(lg)和四(三苯基膦)把(O)(5%,193mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1,27ml)中回流16小时。过滤混合物，浓缩滤液，使用饱和碳酸氢钠、水和乙醚洗涤残留物，干燥，得到产物(410mg)。力NMRS7,71(1H，d,J=2.OHz)，7.67(1H，s),7.60(1H，dd,J=8.52.25Hz)，7.31(1H,m)，7.25(1H，m)，7.02(2H，m)，4.17(2H，q，7.0Hz)，3.14(3H，s)，3.12(3H，s),1.5(3H,t，7.0Hz);LC-MSrt2,51m/z312ES+。M-"-乙真差-戚-普^琳-差/-〃，&W三^-/-差-賡将步骤1的曱脒(400mg)和4-三唑基-苯胺(214mg,1eq)的混合物在AcOH(3ml)中加热至80°C,加热2小时。冷却，过滤分离出得到的固体，使用碳酸氢钠、水和MeCN洗涤，干燥，得到纯标题化合物。力醒RS10.27(1H,brs)，9.29(1H,s)，8.86(1H，s)，8.63(1H,s)，8.26(1H，s)，8.22(1H，dd，J8.752.5Hz),8.10(2H，d，J7.50Hz)，7.88(4H，m),7.72(1H,d，7.5Hz),7.34(1H，t，7.5Hz)，4.21(2H,q，7.5Hz)，1.41(3H，t，7.5Hz);LC-MSrt2.53m/z427ES+。实施例9:{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺#凝7,4-il-2-處-/-^我差-乙寞^，-哀将4-氟苯酚(9.8ml)、粉末状碳酸钾(2eq,24g)和溴乙基甲醚(l.leq,20.16ml)的混合物在丙酮(60ml)中加热回流过夜。冷却反应混合物，以7jc稀释，EtOAc萃取。合并有机相，以碳酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2S04),浓缩得到可流动的油状产物(22g，定量)。H丽R(CDC13)57.14(2H，m)，6.84(1H，t，J8.85Hz)，4.09(2H,m)，3.69(2H，m)，3.38(3H，s);LC—MSrt2.67m/z无离子。#1么'>戚-4-。-f真差-乙真羞,-眾差曹邀在4-溴-2-氟-l-(2-曱氧基-乙氧基)-苯(4.98g)在THF(40ml)中的溶液中加入小晶体碘，然后分次加入Mg(730mg,1.5eq)。加入后，加热回流混合物4小时。然后将灰色混合物冷却至-78。C,加入三甲基硼酸盐(1.2eq,2.25ml),室温过夜。加入INHC1(水溶液，60ml),搅拌30分钟。使用乙醚(2x50ml)萃取。将合并的有机相干燥、浓缩，使用乙醚/汽油研磨得到的固体，过滤分离，干燥，得到奶油色固体标题化合物(3.122g，73%)。NMRS8.04(2H，brs)，7.53(2H，m)，7,12(1H，t,J8.85Hz)，4.17(2H，m)，3.67(2H，m),3.3(3H,s);LC-MSrt1.97m/z213ES-。使用二氯(二节腈)钇(II)(1%，30mg)处理J-氟-4-(2-曱氧基乙氧基)-苯基硼酸(1.83g，1.2eq)、中间体2(2.32g)、石灰酸钾(1.29g，1.2eq)在DMF/H20(3:1，40ml)中的混合物，在环境温度和氮气条件下搅拌4小时。以水(IOOml)稀释混合物，过滤，然后以EtOAc(2x50ml)萃取，将这些有机萃取液加入滤饼，干燥，浓缩。将残留物溶于DCM,置于二氧化硅短柱的顶部，抽气条件下分段洗脱，洗脱液为DCM/EtOH/NH3400-200:8:1。浓缩，得到褐色油状物，使用DCM/乙醚/汽油研磨，再用汽油(60ml)稀释结晶。过滤分离标题化合物，为奶油色固体(1.665g，63%)。丽R(CDC13)S7.74(1H,d,J1.9Hz)，7.7(1H,s),7,60(1H，dd，J8.85，1.9Hz),7.29(3H，m)，7.1(1H，d，J8.2Hz)，7.05(1H，d，J8.85Hz)，4.28(2h，m)，3.84(2H,m)，3.52(3H，s)，3.16(3H,s)，3.14(3H,s);LC-MSrt2.32m/z342ES+。《'《-處-仆。-f真差-乙真JJ-^差7-^^琳-卜差乂-〃，义^三p丑一-j-哀差？-應将步骤3的曱脒(594mg)和4-三唑基-苯胺(279mg，1eq)的混合物在AcOH(6ml)中加热至125°C,加热2小时。冷却，使用水(20ml)洗涤，过滤分离出黄色沉淀，加入lNNaOH,成浆，水洗。干燥后，使用MeOH/水/丙酮~10:5:5研磨物质，过滤，干燥，得到浅奶油色固体(510mg，64%)。力丽RS10.1(1H，brs),9.27(1H,s)，8,8(1H，s),8.58(1H，s),8.24(1H，s)，8.18(1H，d，J8.85Hz)，8.03(2H，d，J8.85Hz)，7.84(4H，m)，7.68(1H,d,J9,5Hz)，7.35(1H,t,J8.85Hz),4.26(2H，m)，3.72(2H，m)，3.35(3H，被H20模糊);LC-MSrt2.4m/z457ES+。实施例10:[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴7,f-疯羞-,，纩-二f我^-二哀差-—J:;#-二f差-f#使用2N碳酸钠水溶液(IOml)和四-(三苯基膦)钇(O)(5mg，0.04moP/。)处理中间体4(2.52g，10mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(1.9g,1.2eq)在异丙醇(30ml)中的混合物，搅拌加热至60。C。2小时后，LCMS显示反应完成了80%。然后冷却反应混合物，以水(30m1)稀释。滤出得到的固体，再用水(2x2Gml)洗涤，抽气干燥。固体在乙醚(2x5ml)中再成浆2次，抽气干燥，得到二苯基中间体，为灰白色固体(2.24g，72%)。NMRS7.99(1H，s)7.91(1H,d,J1.9Hz)，7.79(1H，dd,J8.2,1.9Hz)，7.2(3H，m)，6.99(1H，d，J8.2Hz)，3.84(3H,s)，3.78(3H，s)，3.08(3H，s)3.01(3H，s);LC-MSrt2.31m/z309。#嚴么'/《-C4-二f真差-,差？-差7-〃，AW三^-卜差-應将步骤1的甲脒(2.96g，9.6,ol)和4-三唑基苯胺(1.54g,9.6mmol)的混合物在AcOH(10ml)中加热至回流，加热3小时。冷却溶液，用乙醚(200ml)洗涤，滤出得到的沉淀。使用乙醚洗涤滤饼，抽气条件下干燥，加入2NNaOH(100ml)成浆，搅拌30分钟。再次过滤分离出的固体，用水洗涤，干燥，得到浅黄色固体(3.81g，93%)。4丽R510.11(1H，s)，9.30(1H，s),8,80(1H，s),8.65(1H,s)，8.26(1H,s)，8.23(1H,s)，8.10(2H，d，J10Hz),7.92(2H,d,J10Hz)，7.88(1H，d，J7.5Hz)，7.47(2H，重叠s)，7.16(1H，d，J7.5Hz)，3.93(3H，s)，3.85(3H,s);LC—MSrt2,17m/z425ES+。实施例11:[6-(3,4-二乙氧基-苯基)-会唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺将中间体8(200mg)和中间体6(490mg)的混合物与四(三苯基膦)4巴(0)(95mg)在DME(3ml)和碳酸钠(1ml)中混合，加热至100°C,过夜。冷却混合物，以水稀释，DCM萃取。合并有机相，浓缩，柱色谱法纯化，洗脱液为CH2Cl2/EtOH/NH3(200:8:1),得到偶合物。取此一部分偶合物(70mg)在醋酸(ltnl)和4-三唑基苯胺(37mg)中加热至8(TC,加热1小时。浓缩混合物，用饱和NaHC03进行石咸4b,过滤分离出得到的沉淀，使用水和乙醚洗涤，干燥，然后使用EtOAc、MeCN、乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(32mg,34%)。'H丽R510.4(1H，brs)，9,27(1H，s)，8.82(1H，s),8.6(1H,s)，8.23(1H，s)，8.16(2H，d，J8.85Hz),7.95(2H，d，J8.85Hz),7.44(2H，m)，7.13(1H,d，J8.2Hz),4.15(4H，m),1.37(6H,m);LC-MSrt2.44，m/z453ES+。实施例12:{6-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺#嚴人'F-煮差-(o二f《^^-乙真差厂二^:J:-4-差7-AvV-二f差-f#使用二氯(二苄腈)钇(II)(1%，12mg)处理4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-硼酸(根据下述文献制得C.ZhouandR.C.Larock，JournalofOrganicChemistry,Vol.70,No.10，pp3765，915mg，1.2eq)、中间体2(934mg)和碳酸钾(1.2eq,520mg)在DMF/H20(3:1，20ml)中的混合物，在环境温度和氮气条件下搅拌4小时。浓缩混合物，分散在水和EtOAc之间。将合并的有机相干燥、浓缩，置于SPE(20g,Si)上，抽气条件下分段洗脱，洗脱液为DCM-DCM/Et0H/NH3-200:8:1梯度。浓缩，得到褐色油状物(l.Og，定量)。H丽R(CDC13)57,71(1H,d,J2.5Hz),7.64(1H，s)，7.6(1H，dd，J8.2，2.5Hz)，7,44(2H，d,8.2Hz)，6,98(3H,m)，4.1(2H,m),3.11(3H，s),3.08(3h，s)2.75(2H，m),2.29(6H，s);LC-MSrt1.71m/z337ES+。步骤2:{6-[4-(2-二甲基安基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉－4－基}－(4－1，2，4三唑－1－基－苯基)－胺将步骤1的甲脒(528mg)和4-三唑基苯胺(294mg)的混合物在Ac0H(5ml)中加热至125°C,加热3小时。冷却后，稀释混合物，使用INNa0H(80ml)碱化。过滤分离出得到的奶油色沉淀物，干燥得到标题化合物(495mg，70%)。1HNMRS10.3(1H,brs)，9.34(1H，s)，8.9(1H,s)，8.67(1H，s)，8.31(1H，s)，8.23(1H，dd，J8.85,1.9Hz),8.15(2H，d，J8.85Hz),7.92(4H,m)，7.19(2H,d,J8.85Hz)，4.2(2H，m),2.72(2H，m)，2,3(6H,s);LC-MSrt1.96m/z452ES+。实施例13:{6-[4-吡啶-4-基曱氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1,2,4〗三唑-1-基-苯基)-胺#凝7,4-裁差-f-f羞f真差J-二哀羞-J-靡将中间体5(835mg,1,5eq)、中间体7(710mg)和四(三苯基膦H巴(O)(5%，263mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1,15ml)中在80。C加热16小时。在水和EtOAc之间逐步进4亍水性处理(aqueousworkup),得到残留物，使用MPLC(35gSi,10-100%EtOAc在汽油梯度洗脱剂中，超过30分钟)纯化此残留物。浓缩，得到标题化合物(310mg,45%)。丽R(CDC13)S8.63(2H，m)，7.5(2H，m)，7.38(3H，m),6.99(2H，d，J8.65Hz),6.79(1H,d，J8.65Hz),5.127(2H,s)，4.42(2H，brs)。么'裙5t-4-羞f真差h^:差/-4-差乂-"-〃，2，^差-眾差J-應使用DMF-DMA(5ml)在DMF(3ml)中于80°C处理步骤1中间体(310mg)3小时。蒸发混合物，将其溶于曱苯，浓缩得到浅黄色固体，干燥过夜。使用4-三唑基苯胺(57mg)在AcOH(lml)的溶液在80。C处理一部分上述物质(74mg)2小时。冷却混合物，使用碳酸氬钠水溶液碱化，过滤得到的沉淀，以水、乙醚和MeCN洗涤，得到标题4t合物(88mg，59%)。力丽R510.5(1H,brs)，9.26(1H,s)，8.87(1H,s)，8.59(3H,m),8.23(1H,s),8.1(3H，m)，7.84(5H,m)7,47(5H,m),7.18(2H，m),5.29(2H,s);LC-MSrt2.23m/z472ES+。实施例14:[6-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三哇-l-基-苯基)-胺#黎7,疯^—差-二多差-4-差，-#，/V—二f#将4-吗啉基苯基硼酸(Maybridge，992mg，1.5eq)、中间体2(955mg)和四(三苯基膦)4巴(0)(5%，185mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1，12ml)中于9(TC加热16小时。将其在K和EtOAc之间进行逐步水性处理，得到褐色残留物，抽气条件下使用SPE(Si，20g)分l史洗脱进行纯化，洗脱液为DCM/EtOH/NH3600-200:8:1,;得到褐色固体，使用DCM/汽油对其进行研磨，过滤得到浅褐色固体(430mg，40%)。^NMR(CDCl3)57.45(3H,m)，7.29(2H,d,J8.85Hz)，6.81(3H,m),3.71(4H,m),3.03(4H，m)，2.94(3H,s)，2.91(3H，s);LC-MSrt2.16m/z335ES+。#嚴《么'/《-(7-吗琳-4-差-多差J-4-羞7-〃，2，^三/-應将步骤1的甲脒(76mg)和4-三唑基苯胺(24mg)的混合物在AcOH(2ml)中于125。C加热1小时。冷却后，稀释混合物，使用1NNaOH(20ml)进行碱化。过滤分离出得到的沉淀物，使用DCM洗涤，然后^f吏用MeOH/丙酮研磨。浓缩滤液，得到浅绿色固体目标化合物(22mg)。力NMR510.45(1H，brs),9.3(1H，s)，8.88(1H，s),8.6(1H，s)，8.26(1H,s)，8.14(3H，m)，7.87(5H，m)，7,12(2H，d,J8.85Hz)，3.78(4H，m),3,21(4H,m);LC-MSrt2.28m/z450ES+。实施例15:[6-(2，3-二氢-苯并[l,4]二p恶环己-6-基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴<7T-〃-4-O二產-^#/7，^二哺豕3-^-差？-差7-"-二f差-f,将1，4-(亚乙基二氧)苯-6-硼酸(Lancaster,785mg，1.2eq)、中间体2(1,08g)和四(三苯基膦)钯(O)(205mg)在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1，12ml)中于80。C加热18小时。将其在水和EtOAc之间进行逐步水性处理，得到褐色固体，抽气条件下利用SPE(Si，20g)分段洗脱纯化，洗脱液为DCM/EtOH/丽3600-200:8:1,得到浅褐色固体(430mg,41%)。力NMR(CDCl3)57.68(1H,d,J2.5Hz),7.63(1H,s)，7.56(1H,dd,J8.2，2.5Hz)，6.96(4H，m),4.29(4H,s)，3.1(3H，s)，3.0893H，s)。LC-MSrt2.22m/z308ES+。#嚴么'/《-0二產-多#",^二"恶豕己-《-差八喹^琳-齐〃，AW三^-卜差-将步骤1的曱脒(304mg)和4-三唑基苯胺(75mg)的〉、昆合物在AcOH(2ml)中加热至125°C,加热1.5小时。冷却后，稀释'混合物，并使用INNaOH(20ml)碱化。过滤分离出得到的沉淀物，干燥4寻到目标化合物(136mg，71%),为黄色固体。力丽R510.07(1H，s)，9.28(1H，s)，8.78(1H，s)，8.62(lH，s),8.25(1H,s)，8.16(1H，d,J8.85Hz)，8,07(2H，d,J8.85Hz)，7.86(2H,d，J8.85Hz),7.82(1H,d，J8.85Hz)，7.47(1H,d，J1.9Hz)，7.38(1H，dd，J8.2，1.9Hz)，7.03(1H，d，J8.85Hz)4.32(4H，s);LC-MSrt2.35m/z423ES+。实施例16:[6-(2-甲氧基-嗜啶-5-基)-会唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴厶'2-^差-f真差-差,-，#将中间体3(602mg)、2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(Frontier,1.5eq，706mg)和四(三苯基膦)钯(O)(352rag)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1,20ml)中于IO(TC加热12小时。将其在水和EtOAc之间进行逐步水性处理，得到褐色固体，利用SPE(Si,20g)洗脱纯化，洗脱液先是DCM(4x10ml),然后是EtOAc(4x10ml),得到固体，使用DCM/汽油研磨该固体，过滤得到浅褐色固体(660mg)。力丽RS8.85(2H,s),7,8(1H,s)，7.6(>3H,m),6.88(1H，d，J8.85Hz)，6.3(2H，s)，3.93(3H，s);LC-MSrt2.39m/z226ES-。#凝么'/《-。-f真差-發5t-J-差J--差/-〃-〃，2，+差-紹卜发将步骤1的产品(645mg)在DMF-DMA(4ml)中加热2小时。在冷却过程中浓缩混合物，使用乙醚/汽油对其进行研磨，得到固体甲脒(664mg)。以4-三唑基-苯胺(35mg)在AcOH(1.5ml)中于1O(TC处理一部分上述物质(56mg),处理时间为2小时，冷却，用水(25ml)稀释。以NaOH碱化，过滤，干燥固体，得到目标化合物(66mg)。4腿510.04(1H，s),9.24(1H，s),9.13(2H，s),8.86(1H，s)，8.63(1H，s),8.25(2H，m)，8.04(2H，m),7.89(3H，m)，3.99(3H,s);LC-MSrt2.32m/z395ES-。实施例17:(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺#嚴*人'7T-。-^差-4-遽努、-2-差-哀j-乂yV-二f差-f,将中间体2(2g)、氯化锂(1.42g)、二氯二-(三苯基膦)4巴(ID(0.235g)和2-(三丁基曱锡烷基)噻吩(2.74g)的混合物在曱苯(40ml)中于120。C加热24小时。冷却反应混合物，浓缩，将其置于二氧化硅胶柱上，使用DCM:MeOH(2.5%)洗脱，得到目标化合物(0.4g)。力丽R58.02(1H，s),7.88(1H,d,J1.9Hz),7.74(1H，dd，J8.85，2.5Hz)，7,52(1H，s)，7.50(1H，s),7.2(1H，d,J8.85Hz)，7.11(1H，t，J4.4Hz)，3.09(3H，s),3.0(3H，s);LC-MSrt2.32m/z256ES+。#嚴么'^劳、-2-4-j,-W-仏AW三^-卜差-苯羞？-應将步骤1的曱脒(151mg)和4-三唑基苯胺(IOOmg)在AcOH(5ml)中于125。C加热3小时。冷却反应混合物，以2NNaOH石咸化，过滤分离出沉淀，使用柱色谱法在二氧化硅胶上纯化，洗脱液为DCM:MeOH(2.5%)，得到目标化合物(200mg)。H腿S10.1(1H，s),9.3(1H，s),8.83(1H,s),8.63(1H，s),8.26(1H，s),8.19(1H,d,J8.85Hz)，8.07(2H，d,J8.85Hz)，7.92(2H,d，J8.85Hz)，7.85(1H，d，J8.85Hz),7.76(1H,d,J2.5Hz),7.70(1H，d,J5Hz),7.27(1H，m);LC-MSrt2.39m/z369ES-。实施例18:[6-(4-甲基-p塞吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴'六2-疯^-J-f差2-差,-f庸将中间体3(lg)、4-曱基-2-噻吩基硼酸(Acros，2eq，1.44g)和四(三苯基膦)钇(O)(586mg)的混合物在DME/2N碳酸钠(水溶液，2:1，30ml)中于IO(TC加热2.5小时。将其在水和EtOAc之间进行逐步水性处理，得到褐色固体。使用DCM/汽油研磨该固体，过滤，用乙醚洗涤，得到浅褐色固体(865mg，80%)。H丽R57.6(1H，d，J2.52Hz),7.54(lh，dd，J8.85，2.5Hz)，7.16(1H，s)，6.98(1H，s)，6.80(1H,d,J8,85Hz)，6.25(2H，brs),2.19(3H，s);LC-MSrt2.91m/z215ES+。#嚴么'r-〃-煮差-4-f差-^吻、-2-差JM#-二^差-f#将步骤1的产品(850mg)在DMF-DMA(1.32ml)中加热1.5小时。冷却过程中，以乙醚稀释混合物，过滤，再用乙醚洗涤，得到灰色曱脒固体(564mg)。使用4-三唑基-苯胺(35mg)在AcOH(1.5ml)中于100。C条件下处理一部分上述物质(54mg),处理时间为2小时，冷却，用水稀释(25ml)。用NaOH碱化，过滤，干燥固体，得到目标化合物(54.4mg，70%)。H丽RS10.0(1H,s)，9.18(1H，s)8.67(1H，s)，8,51(1H，s),8.14(1H，s)，8.0(3H,m)，7.8(2H，d)，7.72(1H,d，J8.85Hz)，7.48(1H，s)，7.15(1H,s),2.2(3H，s);LC-MSrt2.72m/z385ES+。实施例19:(6-呋喃-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2,4-三唑-l-基-苯基)_胺步嚴/,-。-煮差-4-祷-2-羞-末差？《二f差-f#将中间体2(1g)、氯化锂(O.71g)、二氯二(三苯基膦)4巴(n)(0.717g)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(1.31g)的混合物在甲苯(25ml)中于9(TC加热24小时。冷却反应混合物，浓缩，置于二氧化硅胶柱上，先后以DCM和DCM:MeOH(2.5%)洗脱，得到产物(O.32g)。力丽RS8.05(1H,s),7.91(1H，d，J1.9Hz)，7.8(1H，dd，J8.85,1.9Hz)，7.73(1H，d，J1.9Hz)，7.25(1H，d，J8.85Hz)，6.95(1H,d，J3,2Hz)，6.58(1H,m),3.1(3H，s)，3.02(3H，s);LC-MSrt2.04m/z240ES-。#濕《么'《喊-2-〃，2,4-,差厂應将步骤1甲脒(IOOmg)和4-三唑基苯胺(73mg)在Ac0H(3ml)中于125。C加热3小时。冷却反应混合物，浓缩，以柱色谱法在二氧化硅胶柱上纯化，洗脱液为DCM:MeOH(2.5°/。)，得到产物(54mg)。力NMRS10.14(1H，s)，9.28(1H，s)，8.87(1H，s)，8.62(1H，s)，8.25(2H，m)，8.06(2H,m)，7.9(4H,m)，7.16(1H，m)，6.73(1H，m);LC-MSrt2.25m/z353ES-。实施例20:{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)胺步骤1:[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺。将4-溴-2-氟苯酚(20mmo1，2.19ml)、二甲基氨基乙基氯化物.HC1(25mmo1，3.6g)、4分末状碳酸钾(8Ommol，11.06g)在干乙醇(200ml)和干曱苯(200ml)中的溶液加热至80°,加热过夜。冷却反应混合物，真空浓缩，分散到乙酸乙酯和水中。合并的有机相使用石灰酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2S04)，浓缩得到黄色油状产物。柱色谱法纯化，洗脱液为DCM:EtOH:丽3(200:8:1),得到目标化合物，为浅色油状物(4.llg,78°/。)。步嚴么'4-。-二f差應-乙真^J在步骤1的[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-二曱基-胺在THF(40ml)的溶液中加入小晶体碘，然后分部分加入Mg(570mg,1.5eq)。加入后，加热混合物至回流，加热1小时。将灰色混合物冷却至-78。，滴加三曱基硼酸盐(1.2eq，2.lml)，温热过夜。加入INHC1(7jc溶液，60ml),搅拌30分钟，乙醚(2x50ml)萃取。将合并的有机相干燥、浓缩，使用丙酮/乙醚研磨得到的固体，过滤分离，干燥得到目标化合物，为褐色固体(2.6g，73%)。无需进一步纯化，粗产品即可使用。農^-。-f歲差-乙真差,-二^:j:-4-二f差-f麻'使用二氯(二千腈)钇(II)(1%，27mg)处理>氟-4-(2-二曱基胺-乙氧基)-苯基硼酸(1.96g,1.2eq)、中间体2(2.14g)、石灰酸钾(1.19g，1.2eq)在DMF/H20(3:1,20ml)中的混合物，在环境温度和氮气条件下搅拌2小时。使用水(200ml)稀释混合物，过滤，然后用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，将有机萃取液加入滤饼，干燥，浓缩得到褐色固体。将残留物溶于DCM,置于二氧化硅短柱上，抽气条件下分段洗脱，洗脱液为DCM/EtOH/冊3400-200:8:1。浓缩，得到浅褐色固体(1.88g,74%)。LC-MSrt1.75m/z355ES+。#嚴《'/V-。-二f差^差-乙我差？-J-處-差乂—〃，《W;^:—/-差一^:差？應在步骤3的曱脒(250mg，0.73mM)在醋酸(2ml)中的溶液中加入4-三唑基苯胺(117mg，0.73mM)。将反应物在125。C加热2小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎产物，过滤分离。利用4主(SiOH)纯化固体，洗脱液为DCM:EtOH:NH3400-200:8:1,分离得到黄色固体(258mg，75%)。力丽R(D6-DMSO)510.06(1H，宽s)，9.29(1H，s)，8.81(1H，s)8.63(1H，s)，8.25(2H，m)，8.09(1H，s)，8.05(1H，s),7.83(4H,m),7.70(1H，d,J10Hz),7.39(1H,t,J10Hz)，4.21(2H，t,J7.5Hz)，2.68(2H,t，J7.5Hz)，2.24(6H，s)。LC-MSrt1.99m/z470ES+实施例21:(6-溴-会唑啉-4-基)-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺将N，-(4-溴-2-氰基-苯基)-N，N-二曱基-曱脒(0.5g,2mmo1,leq)和4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基胺(0.32g，2画1,leq)在醋酸(4fflL)中的溶液搅拌加热回流2小时，冷却。冷却后，加入二乙醚，产生黄色沉淀。过滤收集沉淀，使用二乙醚洗涤，真空干燥得到醋酸盐形式的目标化合物(0.53g，62%)。4-NMR(DMSO-《)51.88(s，3H)，7.77(d,1H)，7.90(d，2H)，8.02(dd，1H)，8,08(d,2H)，8.25(s,1H)，8.68(s，1H),8.90(d，1H)，9.29(dd,1H)，10.04(s，1H)。LC一MSrt2.30m/z368ES+。实施例22:,(2-{2-氟-4-[4-(4-[1,2,4]-三唑-1-基-苯基氨基)喹唑啉-6-基}乙基)-#'，#'，7T-三甲基乙烷-1,2-二胺将中间体ll(96mg，0.23mmo1，leq)和4-(7^1,2，4-三唑-1-基)苯胺(38mg,0.24,ol，1.05mmo1)在醋酸(2mL)中的溶液加热回流。1小时后，冷却反应至室温，真空浓缩，使用饱和K2C03水溶液处理，直至泡腾现象终止。然后真空浓缩得到的混合物至干燥，得到褐色残留物。利用快速柱色谱纯化残留物，先用200:8:1的CH2Cl2:EtOH:,3洗脱，再用100:8:1的CH2Cl2:EtOH:冊3洗脱。分离目标化合物，得到灰白色固体(48mg，40%)。Rf=0.39(40:8:1CH2C12:EtOH:NH3)。卞-NMR(DMS0-cO2.11(s,6H)，2.17(s，3H),2.43(m，2H),2.68(t,2H),4.08(t，2H)，7,23(m,1H)，7.56(m,1H)，7.75(m，3H),7.93(m，2H)，8.08(m，2H),8,50(s，1H)，8.68(s，1H),9.14(s,1H),9.92(br,s，1H)。LC-MSrt2.08m/z527ES+实施例23:[6-(3-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺在中间体18(60mg，0.18mmo1)的醋酸(lml)溶液中加入4-三唑基苯胺(35mg，0.22mmo1),将溶液在80。C搅拌超过2个小时。LCMS分析显示起始原料反应完全后，冷却反应混合物，减压蒸发去除过量的醋酸。使用饱和碳酸氬钠水溶液处理残留物，至停止冒泡。过滤得到的沉淀，真空干燥得到的固体。使用制备色谱法进行纯化，得到灰白色固体目标化合物(18mg,22%)。!HNMR(D6-DMS0)10.21(1H，bs)，9.07(1H，s)，8.57(1H,s)，8.42(1H，s),8.04(1H，s)，8.00(1H，dd，J8.75Hz，1.5Hz)，7.90(2H,d，J9Hz),7.72(1H，s)，7.68(2H，d，J3.25Hz)，7.27(2H,s)，6.96(1H,d，J9Hz)，4.53(1H，quin，J6Hz)，3.64(3H，s)，1.12(6H,d，J6.25Hz)LC-MSrt2.48m/z454ES+实施例24:[6-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺200780002236.7说明书第49/63页在中间体19(95mg，0.29隨o1)的醋酸(lml)溶液中加入4-三唑基苯胺(56mg，0.35mmo1),8(TC下搅拌该溶液超过2小时。LCMS分析显示起始原料反应完全。冷却反应混合物，减压蒸发去除过量的醋酸。使用饱和碳酸氬钠水溶液处理残留物，至停止冒泡。过滤得到的沉淀，真空干燥得到的固体。使用制备色谦法进行纯化，得到灰白色固体目标化合物(33mg，25%)力NMR(D6—DMSO)10.24(1H,bs)，9.27(1H，s)，8.82(1H，s),8.64(1H,s)，8.36(1H，s)，8.24(1H,s),8.22(1H，dd，J9Hz，1.75Hz)，8.09(2H，d，J9Hz),7,92(3H,m)，7.64(1H，dd，J8.25Hz，2Hz)，7.46(1H，m)，4.87(1H，quin，J6Hz)，1.36(6H，d，J6Hz)LC-MSrt2.66m/z441ES+实施例25:{6-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-喹唑啉-4-基}二(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)胺步骤l:4-溴-l-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯将2-氟-4-溴苯酚(162.6薩o1，31.07g)、粉末碳酸钾(731.7画o1,103g)、1-溴-3-氯丙烷(270mmo1,26.6ml)在乙腈(250ml)中的溶液加热回流3小时。冷却反应混合物，通过珪藻土过滤，真空浓缩。得到浅色油状物(43.5g，100%)。力丽R(CDC13)56.99(2H,t,J8.75Hz)，6.67(1H，t，J8.75Hz)，3.97(2H,t，J6.OOHz),3.57(2H，t，J6.OOHz),2.04(2H，m)。#嚴么'7-"-w-^-哀真J:j-必婆處将步骤1的4-溴-1-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯(O.046mM,11.94g)和吡咯烷(0.138mM，11.43ml)在DMA(50ml)中的混合物加热回流48小时。冷却反应混合物，将其分配于乙酸乙酯和^:包和NaHC03之间。将合并的有机相在硫酸镁之上干燥，浓缩，分离得到褐色油状物(13.5g，98%)。力NMR(CDC1》57.11(2H，m)，6.79(1H，t，J8.75Hz)，4.01(2H，t,J6.25Hz),2.52(2H，t，J7Hz)，2.42(6H,m)，1.95(3H，57m)，1.69(1H，m，被H20模糊)。#嚴J-戚-4-裙婆^-7-差-将步骤2的1-[3-(4-溴-2-氟-苯氧基)-丙基]吡咯烷(5.31g，17.57画1)在THF(10ml)中的溶液逐滴加入到下述搅拌的浆状液中:Mg(640mg,1.5eq)的THF(2ml)混悬液和小晶体硤。滴加完毕后，混合物加热回流3小时。将灰色混合物冷却至-78°,滴加三曱基硼酸盐(1.2eq,2.4ml),温热过夜。加入2NHC1(水溶液，60ml)并4觉拌30分钟，然后使用乙醚(2x50ml)萃取。将合并的有机相干燥、浓缩，产生的褐色油状物用丙酮/乙醚/汽油研磨，得到褐色固体。粗产品无需进一步纯化即可使用。力NMR(d6—DMSO)S8.08(2H,宽s),7.55(1H，t，J8.75Hz)，7,15(2H,m)，4.04(2H，t，J6.25Hz),2.50(3H，m),2.45(6H,m)，1.84(3H，m)。#谬*疯差-J'-^^^-7-差-/^我^厂二哀差-4-使用二氯(二节腈)钯(II)(2%，44mg)处理J-氟-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基硼酸(3.074g，2eq)、中间体2(1.72g，leq)、碳酸钾(0.954g，1.2eq)在DMF/H20(3:1，40ml)中的混合物,在环境温度和氮气条件下搅拌18小时。用水(200ml)稀释混合物，乙酸乙酯(2x5Gml)萃取。在硫酸镁之上干燥后，浓缩有机相，得到褐色胶状物。将残留物溶于DCM中，置于二氧化硅短柱上，抽气条件下分段洗脱，洗脱液为DCM/EtOH/NH3200:8:1至50:8:1,浓缩，得到浅褐色固体(1.63g，71%)。LC-MSrt1.99m/z395ES+。#黎乂'處-4-卜差-差乂—AW三^-卜差—在步骤4的曱脒(257mg,0.653mM)的醋酸(3ml)溶液中加入4-三唑基苯胺(115mg，0.73mM)。将反应物加热至125。C,加热1小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。在^5危酸4美之上干燥后，浓缩有机相得到黄色固体。使用DCM/Et20/汽油研磨该固体，分离得到黄色固体(163mg,44%)。!HNMR(D6-DMS0)510.07(1H,宽s)，9.29(1H，s)，8.83(1H，s)，8.64(1H,s)8.26(2H，m),8.07(2H，m),7.85(5H，m),7.69(IH，d，JlOHz)，7.35(1H,dd,J10Hz，5Hz),4.22(2H，t，J7.5Hz)，2.46(6H,m，被H20模糊),2.08(2H,t，J7.5Hz),1.70(4H，m)。LC-MSrt2.13m/z509ES+。实施例26:{6-卜3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-*唑啉-4-基}-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)胺步骤l:4-澳-1-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯将2-氟-4-溴苯酚(162.6mmo1，31.07g)、粉末状碳酸钾(731.7嶋1，103g)、1-溴-3-氯丙烷(270mmo1，26.6ml)在乙腈(250ml)中的溶液加热至回流，加热3小时。冷却反应混合物，娃藻土过滤，真空浓缩，得到浅色油状物(43.5g，100%)。力丽R(CDC13)S6.99(2H，t，J8.75Hz)，6.67(1H，t,J8.75Hz)，3.97(2H，t，J6.OOHz)，3.57(2H，t,J6.OOHz),2.04(2H,m)。将步骤1的4-溴-1-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯(O.038mM，10.02g)和吗啉(0.114mM，10.lml)的混合物在DMA(50ml)中加热至回流，力口热48小时。冷却反应混合物，分配于乙酸乙酯和饱和NaHC03之间。将合并的有机相在硫酸镁之上干燥、浓缩，分离出褐色油状物(12g，98%)。]H丽R(CDC13)S7.36(1H,m)，7.32(1H,m)，6.98(1H，t，J8.75Hz),4,24(2H,t,J6.25Hz),3.87(4H，m)，2.62(6H，m)，2.12(2H,m)。LC-MSrt1.98m/z320ES+。#嚴义'威-卜卜^--眾羞橫凝将步骤2的4-[3-(4-澳-2-氟-苯氧基)-丙基]-吗啉(5.08g,15.96mmol)在THF(10ml)中的溶液滴加入下述搅拌的浆状液中Mg(582mg,1.5eq)在THF(2ml)中的混悬液和小晶体碘。滴加完毕后，将混合物在90°加热1小时。将灰色混合物冷却至-78°,滴加三甲基硼酸盐(1.2eq，2.15ml)，温热过夜。加入2NHC1(水溶液，60ml),搅拌30分钟，然后用乙醚(2x50ml)萃取。在水层中加入三乙胺，使用乙酸乙酯和乙醚萃取。将合并的有机相千燥、浓缩得到褐色油状物(3.8g，84%)。粗产品无需进一步纯化即可使用。'HNMR(D6-DMSO)58.08(2H，宽s),7.55(1H，t,J8.75Hz),7.15(2H，m)，4.04(2H，t，J6.25Hz)，3.57(4H，m)，2.37(6H，m),1.84(2H,m)。LC—MS:rt1.95m/z284ES+。#嚴《《'桌差-J'-吗琳-卜差-丙真^,-二^:差-4-差7-X^-二f差-f,使用二氯(二千腈)钯(II)(2%，68mg)处理>氟-4-(3-吗啉-l-基-丙氧基)-苯基硼酸(3.8g，1.5eq)、中间体2(2.67g，leq)、碳酸钾(1.48g,1.2eq)在DMF/H20(3:1,40ml)中的混合物，在环境温度和氮气条件下搅拌18小时。用水(200ml)稀释混合物，以EtOAc(2x50ml)萃取。在硫酸镁之上干燥，浓缩有机相，得到褐色胶状物。将残留物溶于DCM中，置于二氧化硅短柱上，抽气条件下分段洗脱，洗脱液为DCM/EtOH/NH3200:8:1,浓缩，得到可流动的褐色固体(3.16g，85%)。产品静置固化。4丽R(CDC13)57.79(1H,宽s)，7.42(1H,m),7,02(1H，m)，6.79(3H,m)3.88(2H，m),3.49(4H，m),2.87(2H，d，J5.5Hz)，2.73(3H，s)，2.66(3H，s)，2.30(5H，m),1.75(2H,m)。LC—MSrt1.91m/z411ES+。#嚴乂'4-吗琳-卜差-/^真^厂卜差乂-/7，2，/-差-哀名應在步骤4的曱脒(429mg,1.045mmo1)的醋酸(3ml)溶液中加入4-三唑基苯胺(184mg,1.15mmo1)。反应物在125°C加热1小时。冷却混合物，使用15ml2NNaOH碱化，过滤分离出得到的沉淀，然后将其溶于DCM中，利用柱色谱法在二氧化硅上纯化，洗脱液为DCM/EtOH/丽3400:8:1至50:8:1,浓缩得到奶油色固体(136mg，25%)。LC-MSrt2.1m/z526ES+。^NMR(D6—DMS0)510.06(1H，宽s),9.29(1H,s),8.82(1H,s)，8.65(1H,s)8.21(2H，m)，8,07(2H，m),7.83(4H，m),7.69(1H，d,J10Hz)，7.32(1H，dd，J10Hz,5Hz)，4,17(2H，t，J7.5Hz)，3.58(4H，t，J2.5Hz),3.34(2H，m，一皮H20才莫糊)，2.40(4H，t,J2.5Hz),1.92(2H，t，J7.5Hz)。实施例27:[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(2-甲基-4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺在圆盘传送装置的试管中加入甲脒(实施例10步骤1)(0.05g,0.16mmo1)、中间体21(0.031g,0,18mmol)和AcOH(1.5ml)。120°C搅拌混合物3小时。冷却混合物，浓缩至千燥，置于二氧化硅柱上，以2.5。/。MeOH:DCM洗脱。分离出白色固体0.015g(21%)。4n.m.r(D6—DMSO)9.69(1H，s)，9.10(1H，s)，8.54(1H，s),8.23(1H,s)，8.06(1H,s)，8.02(1H,m),7.69-7.24(6H,m),6.94(1H，d,J=8.85Hz)，3.71(3H，s)，3.64(3H，s)，2.11(3H，s);LC-MSrt2.18m/z438ES+。实施例28:1-(4-{6-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-甲基-IH-[I,2,4]三唑-3-羧酸在中间体22(55mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中间体24(42mg，0.19mM)。反应物加热至IOO。C，加热2小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎产物，过滤分离。利用制备HPLC法纯化固体，分离得到白色固体(26mg，32%)。4NMR(D6—DMSO)510,15(1H，宽s),8.82(1H，s)，8.56(1H，s)8.15(1H，d，J7.5Hz)，8.00(2H,d，J7.5Hz)，7.80(2H,m),7.68(1H,d，J7.5Hz)，7,56(2H,d,J7.5Hz),7.32(1H，t，J7.5Hz)，4.27(3H，s),3.73(3H，s);LC-MS:rt2.31m/z512ES一。实施例29:1-(4-{6-[3,4-二甲氧基-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸在中间体23(50mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中间体24(42mg，0.19mM)。反应物加热至IOO。C,加热2小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH。粉^^产物，过滤分离。利用制备HPLC法纯化固体，分离得到白色固体(27mg，34%)。'HNMR(D「DMS0)510.11(1H，宽s)，8.82(1H，s),8.68(1H,s)8,26(1H,dd，J10Hz，J2.5Hz)，8.14(2H，d，J10Hz)，7.87(1H,d，J10Hz)，7.67(2H，d，J10Hz)，7.46(2H，dd,J10Hz，J2.5Hz)，7.14(1H，d,J10Hz),3.93(3H，s)，3.85(3H,s);LC—MS:rt2.16m/z482ES+。实施例30:1-{4-[6-(3,4-二甲氧基-苯基)-会唑啉-4-基氨基]-苯基}-5-甲基-lH-[l,2,4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺在中间体23(50mg,0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中间体25(49mg,0.19mM)。将反应物加热至100。C,加热2小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎产物，过滤收集固体。利用制备HPLC法纯化固体，分离得到白色固体(23mg,28%)。4丽R(D6-DMS0)510.09(1H，宽s),8.82(1H，s)，8.67(1H,s)8.26(1H，dd,J8.75Hz，J1.5Hz)，8.13(2H,d，J8.75Hz)，7.87(1H，d，J8.7Hz)，7.66(2H，d,J8.7Hz),7.46(2H，m)，7.14(1H,d,J8.7Hz)，3.93(3H，s)，3.85(3H，s),3.15(3H，s),3.03(3H,s),2.55(3H，s);LC-MS:rt2.22m/z510ES+。实施例31:1-(4-{6-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸甲基酰胺#嚴"；f差-7-M-〃，义f差^應.-10°C,在5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-1,2，4-三唑-3-羧酸(KeyOrganics，400mg,1.61mM)和Hunig，s碱(667ul，3.86mM)在DCM:DMF(6ml:lml)中的溶液中滴加异丁基氯甲酸酯(250ul，1.93mM)。反应物在-10°C搅拌30分钟，然后緩慢加入2M曱基胺溶液(965ul，1.93mM)。将混合物温热至室温，再搅拌1小时。使用饱和NaHC03洗涤粗混合物，萃取，在MgS04之上干燥。蒸发后，得到的固体可直接用于下一步反应而无需进一步纯化(374mg，89°/)。LC-MS:rt2.01m/z261ES+。力NMR(d-DMSO)58.42(2H,d，J7Hz)，7.95(2H，d,J7Hz),2.73(3H，d，J4.75Hz)，2.60(3H,s)。#錄《么'哀差,-J-f差-AW三f羞疯嚴以lml/分钟的速度将步骤1得到的5-甲基-l-(4-硝基苯基)-lH-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲基酰胺(100mg，0.38mmo1)在曱醇(8ml)中的溶液注射入氢化器"H-立方体"中，所述"H-立方体"是内部产生氢气和可随意储存结合的系统(Pd/C)，大气压下温度设置为25°C。浓缩得到的溶液，得到白色固体(86mg，97%)。LC-MS:rt1.15m/z231ES+。丽R(d-DMSO)58.61(1H,宽s)，8.54(2H,d,J7Hz)，7.12(2H，d，J7Hz),2.73(3H,d，J4.75Hz)，2,60(3H，s)。#嚴义'/J-處-卜。-^真差-乙真差？-哀差7-差^差乂-哀差>>-f差-",A^三>凌^f差疯應，在中间体22(50mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入步骤2得到的1-(4-氨基-苯基)-5-曱基-lH-[1,2,4]三唑-3-羧酸曱基酰胺(44mg，0.19mM)。反应物在IOO。C下搅拌2小时。冷却混合物，加入15ml的2NNaOH。粉石争产物，过滤收集固体。利用制备HPLC纯化固体，分离得到白色固体(6mg,8%)。LC-MS:rt2.33m/z528ES+。力丽R(d-DMSO)510.02(1H，宽s),8,74(1H，s),8.56(1H，s)8.21(1H,dd，J8.75Hz，J1.5Hz)，8.01(2H,d，J8.7Hz),7.79(2H，m)，7.60(2H,d，J8.7Hz),7.57(1H，s),7.27(1H，t，J8.7Hz)，4.15(2H，t，J4,5Hz)，3.62(2H，t，J4.5Hz),3,24(3H,s)，2.67(3H，d，J4.7Hz)，2.44(3H,s)。实施例32:1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氣基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-IH-[I，2，4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺在中间体22(50mg,0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中间体25(47mg，0.19mM)。反应物在100。C加热2小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎产物，过滤收集固体。利用制备HPLC纯化固体，分离得到白色固体(23mg，27%)。NMR(d-DMSO)510.09(1H，宽s)，8.83(1H，s),8.66(1H,s)8.22(1H，dd,J7.5Hz,J1.5Hz)，8.14(1H，d，J5Hz)，8.IO(IH，s),7.85(2H,m)，7.70(2H,s)，7.66(1H，s)，7.33(1H,ddJ10Hz,J7.5Hz),4.25(2H，t，J5Hz)，3.71(2H，t，J5Hz),3.14(3H，s)，3,01(3H，s)，2.67(3H，s)，2.44(3H,s);LC—MS:rt2.37m/z542ES+。实施例33:(6-溴-喹唑啉-4-基)-(2-曱基-4-[1,2,4]三唑-卜基-苯基-胺在圆盘传送装置的试管中加入6-溴-4-氯-壹唑啉(0.lg，0.41mmo1)、中间体Y(0.078g，0.45隱o1)和CH3CN(无水,4ml),混合物在氮气条件下于9(TC搅拌24小时。形成橙色沉淀，过滤出沉淀，用水洗涤，再用1NNaOH和水再次洗涤，真空40。C条件下干燥。分离得到0.lg(51%)固体。力n.m.r(D6—DMSO)9.26(1H，s)，9.05(1H，s)，8.76(1H，s)，8.20(1H，s)，8.17(1H，d，J=1.26Hz),7.85(2H，bs)，7.81(1H，s)，7.74(1H，dd，J=8.85Hz,2.53Hz)，7.47(1H，d，J=8.21Hz),2.25(3H，s);LC-MSrt2.19m/z382ES+。实施例34:[1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-lH-[1,2，4]三唑-3-基]-(4-曱基-哌。秦-1-基)甲酮步嚴7,/J-f差-/_4差-眾差—-M-〃，义^三pi!-"-f差差？-^銜.-10°C,在5-曱基-1-(4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(KeyOrganics，400mg，1.61mM)和Hunig，s碱(667ul，3.86mM)在DCM:DMF(6ml:lml)的溶液中滴加异丁基氯曱酸酯(250ul，1.93mM)。反应物在-10。C搅拌30分钟，然后緩慢加入甲基哌。秦(214ul，1.93mM)。将混合物温热至室温，再搅拌1小时。使用饱和NaHC03洗涤混合物，萃取，在MgS04之上干燥。蒸发后，得到的固体可直接用于下一步反应而无需进一步纯化(335mg,63%)。LC-MS:rt1.26m/z330ES+。4NMR(D「DMSO)58.39(2H，d，J7Hz)，7.92((2H，d，J7Hz)，3.58(4H，m)，3.30(4H，m)，2.58(3H，s),2.15(3H,s)。#f2,〃-减差-f差〃，义W三^-J-差/-f^-^渗-7-差y)^銜.大气压下，温度设置为25°C时，以lml/分钟的速度将步骤1得到的[5-曱基-1-(4-硝基-苯基-)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]—(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(100mg，0.302mmol)在曱醇(8ml)中的溶液注射入氢化器"H-立方体"中，所述"H-立方体"内部产生氢气及可随意储存结合的系统(Pd/C)。浓缩得到的溶液，得到白色固体(87mg,96%)。LC-MS:rt2.22m/z301ES+。力NMR(D广DMS0)58.60(1H，宽s),7,51(2H，d，J7Hz),7.09((2H，d，J7Hz)，3.58(4H，m)，3.30(4H，m),2.58(3H,s),2.15(3H，s)。#嚴义'《-〃-處-一^-f真J:-乙歲差？-多差7-普^琳-差^差乂-哀差戶J-f差-M-/7，,W三^-J-差7-〃-f^-^^-7-差Jf銜.在中间体22(55mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入步骤2的[1-(4-氨基-苯基)-5-曱基-1H-[1,2，4]-三唑-3-基]-(4-曱基-哌溱-1-基)曱酮(58mg,0.19mM)。反应物在100。C加热2小时。冷却混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎产物，过滤收集固体。利用制备HPLC纯化固体，分离得到白色固体(25mg，26%)。LC-MS:rt2.11m/z597ES+。力NMR(D广DMS0)510,32(1H,宽s),9.05(1H，s)，8.88(1H，s)8.45(1H，dd，J7.5Hz，J1.5Hz)，8.35(1H,d,J5Hz),8.31(1H,s),8.08(2H,m)，7.92(2H,s),7.86(1H,s),7.58(1H，dd，J10Hz，J7.5Hz)，4.47(2H,t，J5Hz)，3.95(2H,t，J5Hz)，3.88(4H,m)，3.57(3H,被H20模糊)，3.53(4H,被H20模糊),2.78(3H，s),2,43(3H，s)。实施例35:2-甲氧基-4-[4-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚#fA'〃-疯差-f-在羞-J'-f秉差-二^:差-4-二fj-使用PdCl2(PhCN)2(2%，13mg)处理硼酸盐(Aldrich，2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二喝硼杂环戊-2-基)苯酚，500mg，1.2eq)和中间体2(leq,498mg)、碳酸钾(1.2eq,276mg)在DMF/H20(3:1，12ml)中的混合物，在氮气条件下室温搅拌12小时。使用水(50ml)洗涤混合物，抽气条件下使用塑性玻璃料过滤。以二乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得到酒红色固体(390mg,79%)。卞NMR(D6—DMSO)S3.18(6H,d);3.98(3H，s);6.94(1H,d)，7.2(1H,d);7.32(3H，m);7.88(1H，d);7.99(1H，s);8.11(1H，s);9,23(1H,s);LCMSrt1.93m/z295ES+。步f么'2-f〃，2，^三^-卜末差^^-差7-多惑、将N'-(3-氰基-4'-羟基-3，-曱氧基-二苯基-4-基)-N,N-二曱基-曱脒(220mg)和三唑基苯胺(113mg)的混合物在醋酸(2ml)中加热至125°C，加热2小时。冷却混合物，以水洗涤，抽气过滤过夜。将所得的固体在乙酮(20ml)中声波化，并温热过滤。干燥固体，得到黄色固体目标化合物(28mg)。H腿R(D广DMSO)53.86(3H，s);6.88(1H，d);7.28(1H，d);7.36(1H，s);7.82(3H，m);8.03(2H,m);8,15(2H,m);8.56(1H，s);8.69(1H,s);9.2(2H，s);9.98(1H,s);LC-MSrt2.14m/z411ES+。实施例36:2-曱氧基-5-[4-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基氨基)-会唑啉-6-基]-苯酚根据实施例35所述方法制备本化合物，由5-溴-2-曱氧基苯酴制备得到适当的硼酸盐，制备方法为桑德迈尔反应(参见J0C，1993,581,42)。所需的硼酸/硼酸盐可通过下述方法制得双戊酰二硼进^f亍钯催化的硼化反应；或者用二氬吡喃对苯酚进行临时保护，然后锂化，与三甲氧基硼酸盐反应，然后水解并去除保护基团。实施例37:{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氣基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(2-曱基-4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺根据实施例27所述方法制备本化合物，使用适当的所述曱脒作为中间体22。实施例38:HCV复制子活性材料HCV复制子细胞林lb复制子(Huh.7)，(Science285，110-113所述)Huh-9B:带有永久性双顺反子HCV基因型lb编码序列的肝脏细胞林[I3S9lucubineo—3-3，—ET],包括荧光素酶-泛素-新霉素石舞酸转移酶融合蛋白和EMCV-IRES驱动性非结构性HCV(NS3至NS5B)编码序列，所述编码序列包括细胞培育的适应性突变E1202G,T1280I和K1846T(Lohmann"",2001)。方法该测试在平底96-孔板的所有96个孔中进行。在加入化合物的前一天建立此板。测试共进行4天，ELISA试验在第5天开始进4亍。第1天建立测试4反使用无菌PBS洗涤以指数增长的Huh-9B单细胞层以去除血清，然后用胰岛素处理以从烧瓶中去除细胞。细胞悬浮在生长培养基中，使用血细胞计数器计数。在复制的96孔板上以104细胞/孔的密度接种Hun-9B,生长培养基的总体积为100pL/孔，其中不包括下文所述的抗生素。其中一个板是不透光的白色96孔板，用于根据荧光素酶信号测定IC50(称作复制子板)，另一个板是透明的96孔板，利用亚甲蓝染剂用于平行测定药物毒性(称作毒性板)。毒性板的G12孔和H12孔中不放置细胞，仅放用作背景读数的緩沖液。然后将板在37°C,5%C02环境下培养24小时，得到90%汇合的单层细胞。第2天加入化合物和化合物稀释将二倍稀释的每个化合物置于高容积容量圆底板的96个分开的孔中，使用不含抗生素的生长培养基使此测试中化合物的初始浓度翻倍。下文所述的每一个测试板上的5个化合物(C1-C5)和对照〗匕合物都被进行测试，每个板上还包括一个对照化合物。化合物的测试包括8个二倍稀释系列。每个化合物最开始^L稀释为25^M,对照化合物稀释为12.5(iM。仅在(A1和A2)有DMSO,浓度为1%，以提供相应的荧光素酶4企测最强信号(IOO%)。之前的最佳实验显示包括细胞和作为检测背景(不确定的)水平的对照孔的非复制子的可忽略荧光素酶信号通常是不包括的。1%DMS0孔的信号(最强信号)组成了测试窗口。对于两个96孔稀释板上的每个化合物稀释而言，使用多通道移液管将100pl转移到复制子和毒性孔上，其中包括100pl介质以获得理想的最终浓度。第5天复制子板上的荧光素酶检测阶段将孔中的介质轻拍至Virkon中，在温PBS中洗涤一次纟反，轻轻甩干。使用多通道移液管在每个孔中加入20pi溶胞緩沖液。然后稳定溶胞产物数小时。将荧光素酶检测緩冲液置于光度计中(Lmax，分子装置)。使用4x300pl荧光素酶检测緩冲液预处理M注射器。将一皮;险测的板放在光度计中，在一个孔中自动注入100(Lll荧光素酶冲企测緩冲液，4秒后读数。l秒后，在另一个孔中注入100pl荧光素酶检测緩冲液，4秒后读数。进行相同的操作，直至96个孔都被检测。读数完成后，使用去离子水洗涤光度计注射系统。使用S0FTmax的S0FTmax软件包获得数据。毒性板上的毒性检测将孔中的介质轻拍至Virkon中，在温PBS中洗涤一次板，轻轻甩干。在所有包括空白对照的孔(G12和H12)中加入100pi0.5%亚甲基蓝在50%甲醇中的溶液。将板在室温下放置至少1小时。然后使用水在塑料箱中轻轻漂洗板，轻轻甩干，敞开放置直至完全干燥。在每个孔中加入IOOpl1%月桂酰肌氨酸，溶解染泮+,37。C振摇l小时。使用S0FTmaxPro软件包，利用SpectraMax分光光度计在620nm波长处读板。结果SOFTmax数据外存储器输出为Excel或文本文件。由每个化合物的数据进行标准四参数非线性回归分析，然后用于计算IC50。在上述检测中，所有的复制子孔都是平均值。然后在每个浓度点计算对照％,作为DMSO对照孔的百分数。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实施例39:HCV复制抑制剂和人干扰素ocA之间的协同作用对HCV复制抑制剂[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-卜基-苯基)-胺和干扰素aA(SigmaHu-INF-aA序数14276)进行联合用药的ELISA试验。如实施例38的ELISA方案对于干扰素ocA的每一个本底浓度，计算出[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺的IC50值。类似地，对于[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-会唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三哇-1-基-苯基)-胺的每一个本底浓度，计算出干扰素aA的IC50值。-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺对抗HCV复制子lb的ELISAIC50为0.2juM。干扰素ocA对抗HCV复制子lb的ELISAIC50为6u/ml。联合用药，在低于[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺的IC50值的浓度下，干扰素aA的IC50值从6u/ml降低至至少0.008u/ml。在^f氐于干扰素aA的IC50的浓度下，[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺的IC50值从0.2|uM降低至至少0.G67|uM。分级抑制浓度(FIC)可用于检测协同效果FIC=最低的IC50CpdA联合十最低的IC50CpdBIC50CpdAIC50CpdB其中FIC值协同作用加合作用无差别拮抗作用0.5-1.01.0-2.0FIC=0.008u/ml6u/ml0.067,=0.3360.2|uM权利要求1.式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐其中-R1代表卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基或结构部分-A、-A-A’、-A-Het-A’、-A-L-A’、-A-Het-L-A’、-A-L-Het-A’、-A-Het-L-Het’-A’或-A-Het-L-Het’-L’；-R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或结构部分-Het-A’、-Het-L-A’、-Het-L-Het’-A’或-Het-L-Het’-L’；-R3代表氢或C1-6烷基；-每一个R4相同或不同，代表卤素，C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；-R5代表氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基或结构部分-Het-L-Het’-L’；-R6代表氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基或结构部分-Het-L-Het’-L’、-CO-X或-L-X；其中X代表-OR’、-NR’R”或5-10元杂芳基或杂环基，其中R’和R”独立地是氢或C1-4烷基；-n是0、1或2；-每一个A和A’相同或不同，代表苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C3-6碳环基，其任选地与其他苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C3-6碳环基稠合；-每一个Het和Het’相同或不同，代表-O-、-S-或-NR’-，其中R’是氢或C1-4烷基；-每一个L相同或不同，代表C1-4烯基；以及-每一个L’相同或不同，代表氢或C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基或C1-4氨基烷基，R1、R2和R6中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被1、2或3个相同或不同的无取代的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-NR’R”，其中每一个R’和R”相同或不同，代表氢或C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中W是卣素、CH烷基、C卜2烷氧基或结构部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、+&1:+^，-入，或+^卜乙-化1:，-1/。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W是卣素、CH烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-Het-L-A，或-A-He"-Het，-L，。4.根据前述任一权利要求所述化合物，其中R1是-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，，其中A是苯基，其任选地与其他苯基、5-6元杂芳基、5-IO元杂环基或Cw碳环基稠合。5.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中W是氢、卣素、Cw烷基、C卜4烷氧基、Cw卣代烷基、d—4卣代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-Het，-l/。6.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中112是氢、Cw烷氧基、Ch卣代烷氧基或结构部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，。7.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个A相同或不同，是苯基或5-6元杂芳基，其任选地与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合。8.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个A，相同或不同，是非稠合的苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。9.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中A和A，基团中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被l、2或3个相同或不同的未被取代的取代基所取代，取代基选自卣素、羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、Ch卣代烷基和Cw面代烷氧基。10.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中A和A，基团中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环结构部分是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自囟素、羟基、Cw烷基和Cw烷氧基。11.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元杂芳基或与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯基，所述A基团是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、羟基、Cw烷基和d—4烷氧基。12.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个A'相同或不同，是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代的非稠合的5-6元杂芳基或杂环基，所述取代基选自卣素、Cw烷基和Cw烷氧基。13.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中n是0或1。14.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中W是氢。15.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中RS是氢或CH烷基。16.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中W是氢、d—4烷基、C卜4卣代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或-C0-X,其中X是-C0R，、-NR，R"或5-6元杂芳基或杂环基，其是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自卣素、d—4烷基、CV4卣代烷基或Cw烷氧基，R，和R"相同或不同，代表氢或Cw烷基。17.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个Het和Het，相同或不同，是-0-、-S-或-NR，-,其中R，是氢或Cw烷基。18.才艮据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个Het是-0-。19.根据前迷任一权利要求所迷的化合物，其中每一个Het'相同或不同，是-0-或-NR，-,其中R，是氢或d—2烷基。20.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中每一个L'相同或不同，是氢或Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw羟基烷基或Cw氨基烷基。21.根据前述任一权利要求所述的化合物、其中-R'是卤素、Cw烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-O-L-A，或一A-O-L一Het，一1/;-R是氢、d—4卤代烷氧基或结构部分-0-L-A，或-0-L-Het，-L，；-W是氢；-R4是Ci-2坑基;-n是0或1;-R5是氢或C卜4烷基；-W是氢、Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或-CO-X,其中X是-0R，、-NR，R，，或一个5-6元杂环基，其是未取4<的，或被Cw烷基取代，R，和R"相同或不同，代表氢或Cw烷基；-每一个A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元杂芳基或者是与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基稠合的苯基，所述A基团是未取代的，或被1或2个相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基选自面素、羟基、d—4烷基和Cw烷氧基；一个A'相同或不同，是未取代的5-6元杂芳基或杂环基；一个Het，相同或不同，是-0-或-NR，-,其中R，是氢或Cw烷基；一个L相同或不同，是次甲基、正亚乙烷基或正亚丙烷基；以及一个L，相同或不同，是氢、Cw烷基、d-2囟代烷基、d-2羟基烷基或Cw氨基烷基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R!是-A、-A-A'、-A-0-L-A，或-A-0-L-Het，-L',每一个A是非稠合的苯基或者是与其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基裯合的苯基。23.根据前述任一项权利要求所述的喹唑啉衍生物，为式(Ib)结构，或其药学可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-每一个R4相同或不同，代表卣素、Ch坑基或Cw烷氧基;-n是0、1或2;每每每每画每一个R，相同或不同，代表面素、Cw烷基或C]—烷氧基；以及-m是0、1或2。24.根据前述任一项权利要求所述的喹唑啉衍生物，为式(Ic)结构，或其药学可接受的盐其中-每一个R4相同或不同，代表卣素、d-4烷基或dn烷氧基；-n是0、1或2;以及-R，，是-A，、-Het-A，、-L-A，、-Het-L-A，、-L-Het-A,、一Het-L-Het，-A，或-Het-L-Het，-L，，其中A，、Het、L、Het，和L，如前述任一权利要求所定义。25.前述任一权利要求所述的式(I)喹唑啉衍生物，用于治疗人类或动物。26.—种药物组合物，包括如权利要求1-24任一项所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体或稀释剂。27.如权利要求1-24任一项所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途。28.根据权利要求27所述的用途，其中黄病毒科感染是瘟病毒属感染。29.根据权利要求28所述的用途，其中瘟病毒属感染是牛病毒性腹泻病毒、猪瘋病毒或羊边界病毒感染。30.根据权利要求27所述的用途，其中黄病毒科感染是黄病毒属感染。31.根据权利要求30所述的用途，其中黄病毒科感染是黄热病病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或蜱传脑炎病毒感染。32.根据权利要求27所述的用途，其中黄病毒科感染是丙型肝炎病毒属感染。33.根据权利要求32所述的用途，其中丙型肝炎病毒属感染是丙型肝炎病毒感染。34.根据权利要求33所述的用途，其中药物还包括(a)干扰素或其衍生物和/或(b)利巴韦林或其衍生物。35.根据权利要求34所述的用途，其中干扰素衍生物是PEG-干才尤素禾口/或矛J巴韦4木书t生物是viramidine。36.根据权利要求34或35所述的用途，其中药物还包4舌干扰素ot。37.根据权利要求34或35所述的用途，其中药物还包4舌干4尤素a2a或a2b。38.根据权利要求34或35所述的用途，其中药物还包括干扰素a8。39.根据权利要求34所述的用途，其中药物还包括干扰素P。40.—种产品，包括(a)如权利要求l-24任一项所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；和(b)如权利要求34-39任一项定义的干扰素或干扰素衍生物和/或权利要求34或35定义的利巴韦林或利巴韦林衍生物；同时给药、分别给药，或以先后顺序给药，用于治疗人类或动物体。41.一种药物组合物，包括(a)如权利要求1-24任一项所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；和(b)如权利要求34-39任一项定义的干扰素或干扰素衍生物，以及药学可接受的载体或稀释剂。42.如权利要求1-24中任一项所定义的式(I)喹唑啉书亍生物或其药学上可接受的盐与权利要求34-39任一项定义的干扰素或干扰素衍生物联合给药在制备用于治疗或预防HCV感染的药物中的用途。43.权利要求34-39中任一项所定义的干扰素或干扰素书f生物与权利要求1-24中任一项所定义的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐联合给药在制备用于治疗或预防HCV感染的药物中的用途。44.如权利要求27-33中所任一项定义的治疗感染黄病毒科患者或黄病毒科易感者的方法，所述方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1-24任一项所定义的式(I)唤唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。全文摘要式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗或者预防黄病毒科感染。文档编号A61P31/00GK101370802SQ200780002236公开日2009年2月18日申请日期2007年1月11日优先权日2006年1月11日发明者A·J·F·汤马斯,C·J·皮尔金顿,I·J·弗拉瑟,K·C·斯潘塞,L·詹南斯,N·蒂伯吉恩,N·马修斯,S·查纳申请人:阿罗治疗有限公司