专利名称：药物组合物和方法
药物组合物和方法
技术领域：
本发明涉及具有N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氮 基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐作为活性成分的新制剂，其在 下文称为R4U。 R4U具有治疗哮喘的活性。
R411可以晶体形式获得并且具有在生理范围内的pH-依赖性的物理 化学性质，即溶出度，稳定性和渗透性。
除了 pH影响之外，R411的溶出度也依赖于抗衡离子的类型和浓度。 R411，其具有酯键，也易于进行碱水解(在pH〉6)。 pH-依赖性的物 理化学性质和有限的渗透性(58xl(T6 cm々秒)导致该化合物的较低的和可变 的口服生物利用度。在各种动物物种中的生物利用度的范围从6%(在猴中) 到20%(在大鼠和狗中)。
具有pH-依赖性物理化学性质的弱碱对于制剂科学家提出独特的挑 战。对于具有溶解率限制的溶解度和生物利用度的药物，其成为了重要的 挑战。用于提高生物利用度的一般方法包括减少药物的颗粒大小，使用助 溶剂或络合剂，将药物分散在亲水性基质中，使用基于脂质的药物递送系 统如自乳化药物递送系统，微乳，胶束系统和固体分散体和分子分散体并 且是一些专利文献和专利的来源，例如Choi等.，Dmg Dev. Ind. Pharm.,巻 29(10)， 1085-1094, 2003; Yueksel等，Eur. J. Pharm. and Biopharm.(欧洲药物 和生物药物杂志)，巻56(3)， 453-459, 2003和美国专利号6,632,455。
R411存在的生物利用度问题不仅是由于低溶出度还是由于在胃肠液
体中的有限的稳定性。因此，需要规避这两个问题的配制方法。使用泊洛 沙姆来基于提高的溶解度来提高生物利用度己经在文献中记载(Reddy等， J. Pharm. ScK药物科学杂志),巻65， 115-118和1753-1758, 1976和Geneidi 等.，Pharm. Ind.(药物工业)，42, 315-1980)。然而在文献中没有提及即使较慢 的溶解，泊洛沙姆也可以提高生物利用度。此外，也没有提及其在药物的 化学稳定性或改善药物的食物影响性质上的作用。这些发现形成了本发明 的基础。
为了进一步提高湿敏药物的稳定性，公开了使用内部干燥剂。无水乳 糖的吸收-解吸附等温线说明这种形式的乳糖具有在更高的湿度吸收水分 的倾向。由于这种吸水性，无水乳糖没有被视为配制湿敏药物的有利的赋
形剂(Patel等，Int, J. Pharm(国际药物杂志).,巻64, 35-43， Is:l-2， 2003和Eur, J. Pharm. And Biopharm.(欧洲药物杂志和生物药学)，巻46, 177-182, Is:2， 1998)。与文献数据相反的是，将无水乳糖包含在R411制剂中证明对于水 分介导的不稳定性是有利的。
使用ProSolv作为压缩助剂是充分记载的。类似地，其超过其单个成 分，微晶纤维素和胶态二氧化硅的物理混合物的优越性也是充分确定的 (Drug Dev. Ind. Pharm(药物递送工业药物).,巻30, 103-109， Is:l, 2004)。然 而，它尤其以有利的方式影响溶解稳定性的能力是一个令人惊奇的发现并 且被认为是在制剂中进 一 步增强。
最后，还包括使用加工方法。可以通过数种方式加工R411泊洛沙姆 混合物。然而，为了获得从生物利用度角度看的最大益处，优选通过如熔 化制粒和熔体挤出的方法紧密混合。已经在文献中记载了这些技术中的一 些的应用。还记载了它们相对于用于湿敏产品的制粒的其它方法的优点 (Passerini等，Eur. J. Pharm. Sci(欧洲药物科学杂志).,巻15， 71-78, Is:l， 2002)。然而，文献仅将其优势限制在最初的化学稳定性，而在R411制剂 的情形中，在延长的时间中，观察到在其溶解稳定性形式方面的优势，这 是非显而易见的。
本发明提供R411的以口服剂型存在的药物组合物，其具有改善的药 物代谢动力学性能，即提高的生物利用度和降低的食物影响。所述组合物 在单位剂量中包含50 mg-400 mg的R411以及泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )，其通过熔化制粒或熔体挤出方法制备。还公幵了使用辅助赋形剂 如ProSolv SMCC50⑧和无水乳糖以获得稳定性方面的辅助的益处。
本发明提供用于口服施用R411的药物组合物，其包括，基于组合物 的总重量，约50mg-400 mg的R411，并且在a重量。/。基础上，约5-40 % 的泊洛沙姆188，约l-20。/。的ProSolvSMCC50⑧和约20-60。/。的无水乳糖。 优选的组合物包含300-400 mg的R411，约10-25%的泊洛沙姆188， 约2-4%的ProSolv SMCC50 ，和约30- 50%的无水乳糖。
关于关键赋形剂最优选的组合物显示如下
R411 318mg 泊洛沙姆188 136mg 无水乳糖 228mg ProSolv SMCC50 40mg
可以按照需要将其它的赋形剂如崩解剂和润滑剂以及填料加入以提 高现有技术已知的剂型的生产和/或性能。泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )是 氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物并且在NF专题论文中列为泊洛沙姆 188。泊洛沙姆以广泛范围的分子量，熔点和亲水性获得，并且通常作为 湿润剂用在药物制剂中以提高生物利用度。它们由BASF(NJ,USA)提供。 用在本发明中的Lutrol F68⑧具有8400道尔顿范围内的分子量，52°-54°C 的熔点和18-29的HLB (亲水性-亲脂性平衡)，并且平均颗粒大小在1微 米到500微米范围内。其与R411在制剂中的应用性提供了独特的情形， 因为其提供了比常规片剂溶解更慢的基质，却提供了药物的更高的生物利 用度，所述药物在小肠中具有不利的溶出度和稳定性。此外，该药物组合 物还使食物对产物的药物代谢动力学性质的影响最小化。泊洛沙姆188 的优选的物理形式是精细的颗粒物质以获得紧密的混合。次级选择的其它 非离子表面活性剂包括维生素E TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ)， Solutol HS15，泊洛沙姆407，泊洛沙姆 338, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ)，蔗糖二棕榈酸酯和蔗糖二硬 脂酸酯(Croda，NJ)。
无水乳糖由Cary生物科学(Cary Biosciences) (IL, USA)或DMV国际 (荷兰)获得。其通常用作填充剂，压缩助剂和药物活性剂的载体。由于其 吸湿性，不推荐将其与湿敏物质一起使用，然而在这种特定的情形中，其 吸湿性赋予提高的溶解稳定性，因为其充当水分清除剂。
ProSoW SMCC 是包含2%胶态二氧化硅和98%微晶纤维素的辅助 加工的赋形剂。在制剂中使用的单个赋形剂符合USP/NF的要求。其由JRS 供应并且以两个级别获得关于不同的微晶纤维素的颗粒大小，即50微 米和90微米，分别为ProSolvSMCC5(f和ProSolvSMCC90 。将ProSolv 作为压縮助剂用在药物制剂中。其在R41制剂中的应用不仅是作为压縮
助剂，它还帮助提高产物的溶解稳定性。这是令人惊奇的发现，因为所有
的文献数据显示ProSoW在压缩特性上是优良的，但是，没有提及通过使
用辅助加工的赋形剂而不是其单个成分来提高物理稳定性。
聚合物基质核心制剂还可以包含其它的药用赋形剂如粘合剂，填充 剂，稳定剂，压缩助剂，润滑剂，制粒助剂，流动助剂等。膜包衣还可以 包含其它的包衣赋形剂如遮光剂，色素，着色剂等。这些物质和使用的量 的选择被认为是现有技术已知的。为了使所述膜包衣的硬化和破裂最小 化，使用增塑剂与聚合物包衣物质的组合通常是有利的。可以根据本发明
使用的增塑剂的实例包括三醋汀，丙二醇，具有约200到约l，OOO分子
量的聚乙二醇，邻苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，植物
油和矿物油，脂肪酸，C6,-C,8脂肪酸的脂肪酸甘油酯等。
根据本发明制备的核心组分可以在常规压片设备、胶囊填充设备或模 塑设备上生产。
本发明通过下列实施例举例说明，但不限于下列实施例
实施例1
N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基V4-(2,6-二氯苯甲酰基)氨基l-L-苯丙氨酸-2-(二乙 某氨基)乙酯盐酸盐(R411)
下列反应方案和步骤产生标题产物<formula>formula see original document page 10</formula>
步骤10产物的制备
使2-氯-6-氟苯甲醛与正丁胺在回流下在甲苯中反应以制备相应的亚 胺中间体。在通过蒸馏浓縮后，用THF稀释反应混合物。通过用在THF 中的1.4当量的MeMgCl处理亚胺中间体来获得氯基团的金属-卤素交换。 用稀酸水解亚胺基团并且用已烷提取2-氯-6-甲基苯甲醛(IO)并且通过真 空蒸馏纯化该步骤的产物。
步骤3产物的制备
使用DMSO/NaC102，将2-氯-6-甲基苯甲醛(IO)氧化为在乙腈中的2-氯-6-甲基苯甲酸中间体(ll)。中和过量的氧化剂并且用甲苯提取需要的酸。 通过部分蒸馏甲苯去除在反应混合物中的痕量水。包含2-氯-6-甲基苯甲酸 中间体(l l)的甲苯溶液直接进行步骤2反应。在存在催化量的N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)情况下，将草酰氯加入2-氯-6-甲基苯甲酸(ll)的甲苯溶液中。 在通过蒸馏浓縮后，将水加入以猝灭过量的草酰氯。将得到的2-氯-6-甲基 苯甲酰基氯中间体(2)的溶液与4-硝基-丄-苯丙氨酸甲酯盐酸盐在乙酸乙酯 和氢氧化钠水溶液中合并。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液完成反应。在 完成反应后，可以使用硅藻土过滤所述批次。分离所述层并且用水洗涤有 机层。通过蒸馏用甲苯替换乙酸乙酯。在冷却并且用己烷稀释混合物后， 将步骤3的产物结晶，通过过滤收集，并且用己烷洗涤并且干燥。
步骤6产物的制备
将步骤(3)产物通过在四氢呋喃(THF)中的硫化Pt/C催化剂进行氢化， 伴随加热以得到步骤4的中间体。在通过过滤去除催化剂后，冷却步骤4 的中间体THF溶液，与2，6-二氯苯甲酰氯和氢氧化钠水溶液合并。反应结 束后，用另外一份的氢氧化钠水溶液处理步骤5的中间体，得到甲酯的水 解。用乙酸异丙酯稀释混合物并且用盐酸酸化。分离水层并且用水洗涤有 机层。在替换THF后并且通过蒸馏浓縮乙酸异丙酯后，结晶步骤6的产 物，通过过滤收集，洗涤并且干燥。所述物质是与乙酸异丙酯的溶剂合物。
步骤8产物的制备将步骤6产物，2-(二乙基氨基)乙基氯盐酸盐(1当量)和碳酸钠在DMF 中的混合物加热到约45。C。完成反应后，将混合物冷却并且与乙酸异丙酯 和氯化铵水溶液合并。分离水相并且将其丢弃，用DMF和水洗涤有机层。 将该批次用乙酸异丙酯稀释，并且在真空下浓缩以得到游离胺的溶液。测 试该批次的水含量。加热该批次，随后通过在表面下加入用氮气稀释的气 体氯化氢以沉淀需要的终产物(8)的盐酸盐。将该批次冷却，通过过滤收集， 用乙酸异丙酯洗涤并且干燥。可以将终产物解聚(deump)或研磨。
实施例2
通过湿法制粒方法进行配制
可以通过常规的湿法制粒方法制备R411药物产品。将典型的组合物 和制备方法举例说明如下。称取一定量的R411，泊洛沙姆188，交聚维酮， 聚乙烯吡咯烷酮K30，甘露糖醇和富马酸置于高切力制粒机中。用叶轮和 左右交叉螺旋，设定在中速将内容物混合约2分钟。通过将需要量的纯水 通过液体进料口喷雾加入，同时混合内容物。持续混合直到达到基于功率 消耗读数的目标制粒终点。通过Fitz研磨以缓慢速度将获得的颗粒解聚。 在 35。C通过流化床干燥将解聚的颗粒干燥直到获得目标水分含量。通过 Fitz研磨机研磨干燥的颗粒以获得均一大小的颗粒来进一步加工。将这些 颗粒与外部赋形剂如交聚维酮，滑石和硬脂酸镁通过在适合的混合器中混 合而混合。使用适合的压片机将该粉末物质压縮成为片剂。将压縮的片剂 用在式中显示的薄膜包衣，通过使用适合的片剂包衣设备包被。尽管湿法 制粒对于该产物是可能的，由于可能的稳定性问题和加工问题，这是不可 行的。由于较窄的制粒终点，该产物的水性湿法制粒存在明显的制备问题。 对制粒方法的不充足的控制导致了关于压制和溶解性质的问题。
湿法制粒
成分 mg
R411 318.00
泊洛沙姆188 114.00
聚乙烯吡咯烷酮K30 6.00
交聚维酮(颗粒内) 6.00
甘露糖醇 0.00
富马酸 30.00
交聚维酮(颗粒外) 6.00
甘露糖醇 93.00
滑石 18.00
石i脂酸镁 9.00
总核心 600.00
薄膜包衣
羟丙甲纤维素包被系统
(亭有滑石，着色剂和遮光剂) n.oo
i基纤维素水分散体ECD30 2.18
三醋汀 0.82
总量 620<formula>formula see original document page 14</formula>
实施例3
通过热熔制粒制备制剂
对于该产物的热熔制粒采用低熔点的泊洛沙姆(poloxmaer) 188 (52°-54°C)。典型的组合物显示在表中并且制备方法显示在示意图中。制 备方法由高切力制粒，流化床冷却，研磨，混合，压缩和包衣组成。称取 一定量的R411，泊洛沙姆188和交聚维酮(颗粒内)，置于带夹套的高切力 制粒机中。将粉末与叶轮和切碎机在中速混合，同时通过循环热水将夹套 的温度增加到60°C。将粉末间歇混合直到床的温度达到50°C。当床的温 度达到50。C时开始持续混合以确保泊洛沙姆的均匀混合和均匀制粒。持 续混合直到达到关于功率消耗的目标制粒终点。通过经过Fitz研磨机将颗
粒解聚。在环境条件下，在流化床中将解聚的颗粒冷却。将冷却的颗粒通 过FitZ研磨机研磨以获得均匀的颗粒大小分布。在适合的混合器中，将研
磨的颗粒与外部赋形剂如交聚维酮(颗粒外)，富马酸，ProSolv，滑石，无
水乳糖和硬脂酸镁混合。使用适合的压片机将混合的颗粒压縮成核心。在 通风的包衣锅中，将压缩的片剂使用适合的薄膜包衣进行薄膜涂布。备选 地，还可以将颗粒研磨成硬明胶胶囊。
热熔制粒
成分
mg
R411 318.00
交聚维酮(颗粒内) 8.00
泊洛沙姆188 136.00
无水乳糖 228.00
富马酸 30.00
滑石 24.00
交聚维酮(颗粒外) 8.00
ProSolv SMCC50 40.00
硬脂酸镁 8.00
总核心 800.00
薄膜包衣
羟丙甲纤维素包被系统 (具有遮光剂，着色剂和滑石)17.00
乙基纤维素水分散体ECD30 2.18
三醋汀 0.82
总量 820<image>image see original document page 16</image>
热熔制粒法使用泊洛沙姆188在52-54°C的熔化性质以影响制粒并且
提供对于制粒方法的更有利的控制。 一致的制粒提供更稳定的下游加工并 且产生可再现的溶出。因此，热熔制粒与常规的水性湿法制粒相反，提供
更稳定的产品。
实施例4
通过热熔挤出法生产的制剂
可以通过热熔挤出法获得R411的制粒。这是最优选的方法，因为其 提供R411与泊洛沙姆188的最紧密的混合，导致更均一和稳定的药物产 品。因为热熔挤出法是连续的方法，其还提供在药物产品的放大中的另外 的益处。典型的药物组合物提供在表中，生产方法提供在示意图中。
R411和泊洛沙姆188在适合的混合器(料箱或双壁)中混合在一起。使
用齿轮操纵的进料器以恒速(10-20 g/分钟)将混合物进料到适合的挤压器
(Leistritz双螺旋挤压器)中，同时将螺旋的转速维持在100-200 rpm。该双 螺旋挤压器具有适合的螺旋几何形状，并且将压辊温度(对于Micro-l装置 的8个辊)维持在30， 40, 60, 70，70，70,70, 70°C。使用3 mm模从出口收集挤 出物，在输送带上空气冷却。使用适合的条件，通过Fitz研磨机研磨收集 的挤出物(如在中速下2 mm筛)。在适合的混合器中将颗粒与外部赋形剂 混合。使用压片机，将最终的混合物压缩成片剂。可以在通风的包衣锅中， 使用适合的薄膜包衣包被核心。
热熔挤出
成分量(mg)
R411318.00
泊洛沙姆188170.00
无水乳糖100.00
交聚维酮25.00
富马酸30.00
ProSolv SMCC5040,00
滑石15.00
硬脂酸镁10.00
总核心重量710.00
薄膜包衣20.00
总片剂重量730.00 混合
制粒
混合 润滑 压缩 包衣
混合器(料箱)
热熔化挤压(双螺旋)
传送带冷却
研磨
泡合器(料箱)
4
混合器(PK或料箱)
丄
压片
薄膜包衣机器
颗粒外成分
硬脂酸镁
羟丙基纤维素，二氧化钛，滑 石，Blue 2 Lake,三醋汀，和 纯水
实施例5
通过干燥制粒方法(击压(sliigging)或滚筒压縮)制备制剂
该部分提供举例说明通过干燥制粒法生产药物产品的实例。在下面的 表中提供典型的药物组合物。在适合的混合器(料箱或双壁)中将R411,泊
洛沙姆188, ProSolv SMCC50和硬脂酸镁的部分混合在一起。在击压法 中，将该粉末块压缩成约10-15 SCU硬度的平面片剂(1"直径)。对于滚筒 压縮，将粉末块通过在需要的压力下，在移动的滚筒之间压缩来压缩成带 状物。接着使用适合的研磨机(Fitz或共研磨机)研磨所述带状物或压缩块 以获得具有平均颗粒大小范围在100-200微米的均一颗粒。在适合的混合 器中，将颗粒与外部赋形剂混合。使用压片机将最终的混合物压縮成片剂。 在通风包衣锅中，使用适合的薄膜包衣包被核心。
制粒方法
成分% w/w
R411楊
泊洛沙姆18815.0
无水乳糖17.0
交聚维酮4.0
富马酸4.0
ProSolv SMCC5014.5
滑石2.0
硬脂酸镁1.5
薄膜包衣2.0
实施例6
在硬明胶胶囊中包含泊洛沙姆188的制剂
通过如在前面实施例如湿法制粒，熔化制粒，熔体挤出或滚筒压縮的 任何方法中获得的颗粒与外部赋形剂(如需要)混合并且填充到适合的大小 硬壳胶囊中。在下面显示简单的实例，其中R411,泊洛沙姆188，交聚维 酮和聚乙烯吡咯烷酮通过湿法制粒法制粒。将所述颗粒在流化床干燥器中 干燥，研磨并且与外部赋形剂如硬脂酸镁混合。接着，将最终的混合物填 充到硬明胶胶囊中。成分
R411
泊洛沙姆188 (研磨过的) 交聚维酮 聚乙烯卩比咯烷！
K30
总填充重量 硬明胶胶囊
总的胶囊重:
量(mg)
75 mg /胶; 79.50 28.80
2.28
2.28
1.14
114,00
37.80
151.80
量(mg)
300 mg/胶;
318.00
115.20
9.12
9.12
4.56 456.00 104.00 560.00
<image>image see original document page 20</image>
权利要求
1.单位剂型的组合物，其包含a)约50mg至400mg的N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐，和基于a重量％的b)约5至40％的泊洛沙姆188、c)约0至20％的ProSolv SMCC50和d)约0％至60％的无水乳糖。
2. 权利要求1的组合物，其还包含a) 300至400 mg的1(2-氯-6-甲基苯甲酰基M-[(2,6-二氯苯甲酰基) 氨基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐，b) 约10至25°/。的泊洛沙姆188，c) 约2至4%的ProSolv SMCC50⑧和d) 约30至50。/。的无水乳糖。
3. 权利要求1的组合物，其中所述组合物通过热熔制粒法或热熔挤出 法制备。
4. 薄膜包衣片剂，其具有组合物，包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯 苯甲酰基)氨基]丄-苯丙氨酸-2_(二乙基 氨基)乙酯 泊洛沙姆188 聚乙烯吡咯烷酮K30 交聚维酮(颗粒内)富马酸交聚维酮(颗粒外) 甘露糖醇 滑石硬脂酸镁 总核心31謹mg 114.00mg 6.00mg 6.00mg30.00mg6,00mg93.00mg18.00mg9.00mg600.00mg 5.薄膜包衣片剂，其具有组合物，包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6- 二氯苯甲酰基)氨 基]-L-苯丙氨酸-2(二乙基氨基) 乙酯交聚维酮(颗粒内) 泊洛沙姆188 无水乳糖滑石交聚维酮(颗粒外) ProSolv SMCC50硬脂酸镁318.00mg8.00mg136.00mg228.00mg30.00mg24.00mg8.00mg40.00mg8,00mg总核心800.00mg6. —种组合物，其包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丄-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯泊洛沙姆188无水乳糖交聚维酮ProSolv SMCC50滑石31謹mg170,00mg 跳00mg25.00mg 30.00mg 40.00mg15.00mg 硬脂酸镁 总核心重 薄膜包衣 总片剂重lO.OOmg 710.00mg 20.00mg 730.00mg7. —种组合物，其包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4- 79.50mg[(2，6-二氯苯甲酰基廣基]丄-苯丙氨酸-2(二乙基氨基)乙酯泊洛沙姆188(研磨过的) 28.80mg交聚维酮 2.28mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2,28mg硬脂酸镁 U4mg总填充重量 114.00mg硬明胶胶囊 37.80mg 总的胶囊重量[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯丙氨酸 -2(二乙基氨基)乙酯151.80mg8. —种组合物，其包含1^-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-318.00mg泊洛沙姆188(研磨过的) 交聚维酮115.20mg9.12mg聚乙烯吡咯烷酮K309.12mg硬脂酸镁4.56mg 456.00mg 104.00mg 560.00mg总填充重量 硬明胶胶囊总的胶囊重:
全文摘要
本发明提供包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯丙氨酸-2(二乙基氨基)乙酯和泊洛沙姆188的制剂，其通过热熔法制备。
文档编号A61K9/20GK101370476SQ200780002450
公开日2009年2月18日 申请日期2007年1月8日 优先权日2006年1月18日
发明者哈普瑞特·K·桑德夫, 纳弗尼特·哈尔戈文达斯·沙阿, 阿希什·查特吉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司