片剂制剂及方法

专利名称：：片剂制剂及方法
技术领域：
：本发明涉及为雌激素受体调节剂的药理学活性剂的药物制剂，以及其制造方法。本发明进一步涉及包括本发明的药物制剂的药物组合物，以及其制造方法。
背景技术：
：雌激素在哺乳动物组织内的多效作用已获得充分的考证，目前认识到雌激素可影响许多的器官系统[Mendelsohn和Karas,NewEnglandJournalofMedicine340:1801-1811(1999);Epperson等人，PsychosomaticMedicine61:676-697(1999);Crandall,JournalofWomen'sHealth&GenderBasedMedicine8:1155-1166(1999);Monk和Brodaty,Dementia&GeriatricCognitiveDisorders11:1-10(2000);Hum和Macrae,JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism20:631-652(2000);Calvin，Maturitas34:195-210(2000);Finking等人，ZeitschriftfurKardiologie89:442-453(2000);Bnncat,Maturitas35:107-117(2000);Al-Azzawi,PostgraduateMedicalJournal77:292-304(2001)，分别将其全部引入本文作为参考]。雌激素可以数种方式对组织产生作用，最明确的被表征的作用机制为其与雌激素受体相互作用而导致基因转录作用的改变。雌激素受体为配体活化转录因子并属于核激素受体的超家族。此家族的其它成员包括黄体激素、雄性激素、糖皮质激素和矿质皮质激素受体。当结合至配体时，这些受体开始二聚体化并且通过直接结合至DNA而启动基因的转录作用，其^次直^^结合至^定的DNA序列[Moggs和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001);Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001);McDonnell,PrinciplesofMolecularRegulation351-361(2000),将其全部引入本文作为参考]。一类"协调"(coregulatory)蛋白亦可与配体结合受体相互作用，而进一步调节其转录活性[McKenna等人，EndocrineReviews20:321-344(1999)，将其全部引入本文作为参考]。还已显示雌激素受体可以配体依赖性和非依赖性的方式抑制NFkB-介导的转录作用[Quaedackers等人，Endocrinology142:1156-1166(2001);Bhat等人，JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology67:233-240(1998);Pelzer等人，Biochemical&BiophysicalResearchCommunications286:1153-7(2001),分别将其全部引入本文作为参考]。也可通过磷酸化作用活化雌激素受体。此磷酸化作用是由生长因子如EGF所介导，在无配体的情况下导致基因转录作用的改变[Moggs和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001);Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869—36872(2001)，将其全部引入本文作为参考]。一种较不明确一皮表征的雌激素影响细胞的方式是通过所谓的细胞膜受体来进行。此类受体的存在仍具有争议性，但是雌激素可从细胞诱发极迅速的非基因性反应则已获得明确的佐证。负责转导这些作用的分子实体并未被明确分离，但是有证据认为其至少与雌激素受体的核形成有关[Levin,JournalofAppliedPhysiology91:1860-1867(2001》Levin,TrendsinEndocrinology&Metabolism10:374-377(1999),将其全部引入本文作为参考]。目前已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在约l5年前被g隆，其目前称为ERoc[Green等人，Nature320:134-9(1986),将其全部引入本文作为参考]。第二种雌激素受体于最近发现，其被称为ERP[Kuiper等人,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93:5925-5930(1996),将其全部引入本文作为参考]。早期对ERP的工作着重于定义其与各种配体的亲和力，而事实上观察到其与ERa有一些差异。ERP在啮齿类组织的分布已有清楚的蓝图并且其和ERa并无一致性。例如小鼠和大鼠子宫的组织内以表达ERa为主，同时小鼠和大鼠的肺则以表达ERP为主[Couse等人，Endocrinology138:4613-4621(1997);Kuiper等人，Endocrinology138:863-870(1997),将其全部引入本文作为参考]。即使在相同的器官内，ERa和ERP也是以分区的方式分布。例如，在小鼠的卵巢内，ERP高度表达于颗粒细胞，而则仅局限于鞘膜和基质细胞[Sar和Weisch,Endocrinology140:963-971(1999),FitZpatrick等人，Endocrinology140:2581-2591(1999),将其全部引入本文作为参考]。然而，有受体共同表达的实例以及ERa和ERP可形成异源二聚体的体外研究证据[Cowley等人，JournalofBiologicalChemistry272:19858-19862(1997),将其全部引入本文作为参考]。已述及很多模拟或阻断17P-雌二醇活性的化合物。具有与最具效力的内源性雌激素17P-雌二醇有大致相同生物活性的化合物被称为"雌激素受体激动剂"。当与17P-雌二醇联合给予时，可阻断其效果的化合物称为"雌激素受体拮抗剂"。实际上雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂之间具有连续(contpnuum)的关系，事实上一些化合物在某些组织内起雌激素受体激动剂的作用，而在其它组织则起雌激素受体拮抗剂的作用。这些具有混合活性的化合物被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)并且可作为有效的治疗剂(例如，EVISTA)[McDonnell,JournaloftheSocietyforGynecologicInvestigation7:S10-S15(2000),Goldstein,等人，HumanReproductionUpdate6:212-224(2000),将其全部引入本文作为参考]。相同化合物为何具有细胞特异性作用的确实原因还没有被阐明，但是认为其可能归因于受体构型上的差异和/或处在协调蛋白的环境中。已知有时当雌激素受体结合配体时会采用不同的构型。然而，直至最近才逐渐了解了这些变化的后果和其精妙之处。通过与各种配体共结晶，可解决ERct和ERP的三维空间结构，以及清楚地显示在雌激素受体拮抗剂存在的情况下，螺旋区12(helix12)的复位可立体性地阻碍受体-协调蛋白相互作用中所需的蛋白质序列[Pike等人，EMBO18:4608-4618(1999);Shiau等人，Cell95:927-937(1998),将其全部引入本文作为参考]。此外，噬菌体展示技术已被用于鉴定在不同配体存在下与雌激素受体相互作用的肽[Paige等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica96:3999-4004(1999),将其全部引入本文作为参考]。例如，己鉴定出一种肽，其可区别出与全长雌激素受体激动剂17P-雌二醇和己烯雌酚结合的ERoc。一种不同的肽已显示可区别结合至ERoc和ERP的g罗米芬(Clomiphene)。这些数据显示各配体将该受体置于一个可能具有不同生物活'I"生的独特和无法预测的构型内。美国专利第6,794,403号中描述了一种典型ERP选择性配体，包括2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)的制备，将其全部引入本文作为参考。如上所述，雌激素影响全套的生物过程。此外，描述了性别上的差异(例如，疾病的发生率、对刺激的反应等)。其可能的解释为男女之间雌激素浓度的不同所致。由于这些化合物作为药剂的重要性，因此可看出递送该化合物的有效制剂^艮重要。本发明即涉及这些及其它的重要目的。附图简述图1描述了活性药剂，2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑画5國醇结晶型单水合物(上)和无水合物(下)的X射线粉末衍射(XRPD)图。图2描述了2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇结晶型单水合物的差示扫描热量法(DSC)的热分析图。图3描述了2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嚼唑-5醇结晶型单水合物的热重分析(TGA)。图4描述了2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇无水结晶型的差示扫描热量法(DSC)的热分析图。图5描述了2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇无水结晶型的热重分析(TGA)。图6描述2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5醇结晶型单水合物的动态蒸气吸附(DVS)的等温线图。图7描述了2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇无水结晶型的动态蒸气吸附(DVS)的等温线图。图8描述了犬在口服2x75mg的单一剂量制剂之后，2-(3-氟-4-轻苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并II恶唑-5醇的平均血浆水平。图9描述了通过直接混合及湿粒法技术制造的ERB-041片剂制剂的溶出度。图10描述了通过湿粒技术所制造的含不同量湿润剂成分的ERB-041片剂的溶出度。图11描述了ERB-041片剂的压制图。图12描述了ERB-041片剂制剂在储存一至三个月之后的溶出度。发明简述本发明提供如下的药物制剂，其含有(a)药学上有效量的具有式I的活性药剂:其中Rl为氲、羟基、卤素、Ch6烷基、d-6三氟烷基、Cg-8环烷基、d-6烷氧基、d—6三氟烷氧基、d—6硫代烷基、d—6石黄氧烷基、Cw磺酸烷基、C6-10芳基、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、画CN、画CHFCN、-CF2CN、C2-7炔基、C2—7烯基，或具有1至4个选自0、N和S的杂原子的5-或6-员杂环；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或陽N(R5)COR6所取代；R2和Rh分别为独立的氢、羟基、卣素、d-6烷基、CM烷氧基、C2-7烯基、Cw炔基、C!-6三氟烷基或C!-6三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R3、Rh和R4分别为独立的氢、d—6烷基、2-7个碳原子的烯基、(32-7炔基、卤素、CM烷氧基、Cw三氟烷基或d-6三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选一皮;故羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或画N(R5)COR6所取代；R5、R6分别为独立的氢、Cw烷基或Qs-k)芳基；X为O、S或NR7;以及R为氲、Q-6烷基或Cwo芳基、-COR5、-(302115或-302尺5;或其药学上可接受的盐以及(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约30%至约95%;(n)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的至多约40%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约10%;(v)湿润剂成分，占药物制剂的约0.5%至约8%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季4妄胺化合物和多库酯钠的一种或多种成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约8%。本发明进一步提供含有下列成分的药物制剂(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约5%;(v)湿润剂成分，占药物制剂的约1.3%至约5%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约5%。本发明进一步提供含有下列成分的药物制剂(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(v)湿润剂成分，占药物制剂的约1.3%至约4%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯荒麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约4%。本发明进一步提供制备本发明药物制剂的方法，包括(a)将活性药剂与第一稀释剂/填充剂、崩解剂和任选的第二稀释剂/填充剂混合，形成初步的混合物；和(b)以含有湿润剂的水溶液来颗粒化该初步混合物，形成粒化混合物。本发明进一步提供制备本发明药物制剂的方法，其包括(i)将活性药剂与至少一部分第一稀释剂/填充剂混合，形成第一混合物；(ii)将第一混合物与其余的第一稀释剂/填充剂，如果需要，与崩解剂和任选的第二稀释剂/填充剂混合，形成初步的混合物；(iii)以舍有湿润剂的水溶液颗粒化该初步混合物，形成粒化混合物；(iv)干燥该粒化混合物，形成干燥粒化混合物；(v)如果存在，将任选的润滑剂与至少一部分的该干燥粒化混合物混合；和(vi)将来自(v)的混合物与其余的干燥粒化混合物混合。本发明进一步提供制备本发明药物制剂的方法，其包括(i)将第一稀释剂/填充剂，任选的第二稀释剂/填充剂(如果存在)、崩解剂、粘合合剂、湿润剂和活性药剂混合，形成第一混合物；和(ii)任选地颗粒化该第一混合物。本发明进一步提供包括本发明药物制剂的片剂。本发明进一步提供制备本发明片剂的方法.其包括压制本发明的药物制剂。本发明进一步提供本发明方法的产品。在某些实施方案中，该活性药剂为2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇，或其药学上可接受的盐。发明详述本发明提供如下的药物制剂，其包括(a)药学上有效量的具有式I的活性药剂Rl为氬、羟基、卤素、C"烷基、Cw三氟烷基、C3-8环烷基、d-6烷氧基、d—6三氟烷氧基、Cw硫代烷基、d—6磺氧烷基、d—6磺酸烷基、C6.10芳基、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、陽CN、-CHFCN、-CF2CN、Cw炔基、C2—7烯基，或具有1至4个选自0、N和S的杂原子的5-或6-员杂环；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基(例如，Cw三氟烷基)、三氟烷氧基(例如，C^-6三氟烷氧基)、-COR5、-C〇2R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或画N(R5)COR6所取代；R2和R2分别为独立的氲、羟基、卤素、d—6烷基、d—4烷氧基、Cw烯基、Cw炔基、d-6三氟烷基或d-6三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被被羟基、-CN、卤素、三氟烷基(例如，d—6三氟烷基)、三氟烷氧基(例如，Cw三氟烷氧基)、-COR5、-C〇2R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R3、Rh和R4分别为独立的氢、Cw烷基、2-7个碳原子的烯基、Cw炔基、卤素、C!-4烷氧基、d-6三氟烷基或d-6三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选一皮一皮羟基、-CN、卣素、三氟烷基(例如，d.6三氟烷基)、三氟烷氧基(例如，Cw三氟烷氧基)、-COR5、-C02R5、其巾-N02、-CONR5R6、^115116或-:^(115)(:0116所取代；R5、R6分别为独立的氩、C"烷基或C6-k)芳基；X为O、S或NR7;以及R为氢、Ci-6烷基或C6-k)芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或其药学上可接受的盐以及(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约30%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的至多约40%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约10%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约8%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约8%。本发明进一步提供如下的药物制剂，包括(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；和Cb)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约5%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.3%至约5%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约5%。本发明进一步提供如下的药物制剂，包括(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；以及Cb)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.3%至约4%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯荒麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约4%。本发明进一步提供"B类"的药物制剂，包括(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；以及Cb)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的至多约25%;;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.01%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.01%至20%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约0.01%至约20%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约10%;其中粘合剂与湿润剂的比例约为2:1至约1:1;以及崩解剂与粘合剂的比例为约5:1至1:1。这些特殊的药物制剂被标示为"B类"药物制剂以与本发明的其它药物制剂相互区别。本发明的某些特点已述于本文的实施方案中。需要强调的是，除非另有说明，为阐明本发明而在本文各单独实施方案中描述的本发的某些特点亦可被合并而在一单独的实施方案中提供。相反地，除非另有说明，为了筒洁而在本文单一具体实施方案中描述的本发明的各种实施方案描述了药物制剂内各成分的单独重量百分比，而本文其它实施方案描述了该药物制剂成分的化学组成；除非另有说明，这些实施实施方案中提供。在一些实施方案中，X为0。在一些实施方案中，&为2-3个碳原子的烯基，其任选被羟基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；在一些实施方案中，该活性药剂为2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并鹏唑-5-醇，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性药剂包括占药物制剂重量约0.01%至约80%的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇，或其药学上可接受的盐。本发明专利说明书内各处，均以组或范围揭示本发明化合物的取代基。本发明可明确地包括该组和范围内各个及每一个单独次组合的成员。例如，术语"d-6烷基"特别用于单独揭示曱基、乙基、Cg烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。术语"n个成员"通常为描述一基团内的成环原子的数目n为整数，其中该成环原子的数目为n。例如，哌啶基为6员杂环烷基环的实例，以及1,2,3,4-四氬萘为IO员环烷基团的实例。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"烷基"指直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，该烷基含有1至6个碳原子。烷基部分的实施例包括，但不局限于例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基的化学基团；较高级类似物例如2-甲基-l-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"亚烷基"指以双价烷基连接基团。亚烷基的实施例包括，但不局限于例如乙烷-l,2-二基、丙烷-l,3-二基、丙烷-l,2-二基、丁烷-l,4-二基、丁烷-l,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-l,3-二基等。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"烯基"指具有一或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实施例包括，但不局限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。在一些实施方案中，该烯基部分含有2至7个碳原子。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"炔基"指具有一或多个碳-碳三键的烷基。炔基的实施例包括，但不局限于乙炔基、丙炔-l-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，该炔基部分含有2至7个碳原子。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"烷氧基"指式-O-烷基的基团。在一些实施方案中，该烷氧基含有1至6个碳原子。在一些实施方案中，该烷氧基含有1至4个碳原子。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"芳基"指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合或共价键链接环)芳香族烃基部分，例如但不局限于苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，该芳基含有6至IO个碳原子。在本文中使用的术语"羧基"指式-C(O)OH的基团。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"环烷基"指非芳香族环烃部分，其可任选地含有作为一部分环状结构的一或多个碳-碳双或三键。环烷基可包括单-或多环，(例如，具有2、3或4个稠合或共价键链接环)的环状系统。亦属于环烷基定义内的包括具有一或多个稠合至环烷基环(即，与之具有共同键)的芳香族环，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。在一些实施方案中，该环烷基舍有3至8个碳原子。环烷基的一或多个成环碳原子可被氧化形成羰基连接。环烷基的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环己三烯基、降冰片基(norbornyl)、去曱平基(norpmy1)、去曱驭基(norcamyl)、金刚烷基(adamantyl)等。在本文单独使用或与其它术语并用的术语"卣素"指氯、溴、氟或碘，优选为氟。在本文中使用的"杂环化合物"指具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的饱和、部分不饱和芳族环。适合的杂环化合物的实例包括，但不局限于呋喃基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基)、吡溱基、吗啉基、硫码啉基、咪唑基、鹏唑基、硫P恶唑基、噻吩基或咪啶基环。在实施方案中，该杂环具有5至6个环成员。在本文中使用的术语"羟基"指式-OH的基团。式-s(o)-烷基的基团，^中;亥硫和氧原子通过双键相连i"'。i一些;施方案中，该磺氧烷基含有1至6个碳原子。在本文中单独使用或与其它术语并用的术语"磺酸烷基"指式-S(0)2-烷基的基团，其中该硫原子通过双键连接至两个氧原子。在一些实施方案中，该磺酸烷基含有1至6个碳原子。在本文中单独使用或与其它术语并用的"硫代烷基"指式-S-烷基的基团。在一些实施方案中，该硫代烷基含有1至6个碳原子。个氟原子取代的烷基。在一些实施方案中，该三氟烷基团含有1至6个碳原子。在一些实施方案中，该三氟烷基为三氟曱基。烷基的基团，其中该部"分的;克基部分被三个氟原子二取:r在一^些实施方案中，该三氟烷氧基含有1至6个碳原子。在本文中使用的术语"任选地被取代"指被一或多个相同或不同的取代基任选地取代(例如，被l、2或3个取代基)。当烷基或烯基团被取代时，其可被一或多个取代基所取代(例如，被1、2或3个取代基)，如上所述其可为相同或不同的取代基。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约10%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约8%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的至多约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约1%至约10%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约8%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1%至约7%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约5%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约50%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约'25%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约1%至约10%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约8%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1%至约7%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约5%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.01%至约50%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约1%至约7%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约5%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.3%至约5%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约2%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约50%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约3%至约5%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.5%至约4%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约40%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约60%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约3%至约5%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.5%至约4%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约1%至约10%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约60%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约3%至约5%;Cd)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.5%至约4%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约10%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约60%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约4%;Cd)粘合剂成分，占药物制剂重量的约2%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约2%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约1%至约10%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约60%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约4%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约2%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约2%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约10%至约30%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约10%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约10%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约10%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约5%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约50%。在一些实施方案中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约3%至约5%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约2%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约1%至约35%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.01%至约80%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.01%至约75%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.01%至约50%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.1%至约50%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.1%至约40%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.1%至约30%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约0.1%至约20%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约1%至约40%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约1%至约35%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约1%至约25%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约1%至约10%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约10%至约30%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约10%至约35%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约5%。在一些实施方案中，活性药剂占药物制剂重量的约25%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约30%至约95%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约38%至约95%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约40%至约80%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约40%至约60%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约60%至约80%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约45%至约55%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约75%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约51.5%。在一些实施方案中，第一稀释剂填充剂成分占制剂重量的约71.5%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的的至多约40%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的的至多约30%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的的至多约20%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的的至多约25%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的约10%至约20%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的约5%至约20%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的约15%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的约5%。在一些实施方案中，任选的第二稀释剂填充剂成分，当存在时，占制剂重量的约25%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约0.5%至约20%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约0.01%至约20%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约1%至约10%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约0.5%至约10%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约1%至约8%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约1%至约7%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约1%至约5%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约3%至约5%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约2%至约6%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约4%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约2%。在一些实施方案中，崩解剂成分占药物制剂重量的约6%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约0.5%至约10%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约0.01%至约20%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约0.5%至约10%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约0.5%至约5%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约1%至约8%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约1%至约7%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约1%至约6%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约1%至约5%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约1%至约3%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约2%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约1%。在一些实施方案中，粘合剂成分占药物制剂的约3。.在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约0.5%至约8%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约0.01%至约10%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约0.01%至约20%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约0.1%至约20%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约0.1%至约10%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1.3%至约5%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1.3%至约4%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1.5%至约5%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1.5%至约4%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1.3%至约5%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1%至约8%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1%至约7%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1%至约6%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1%至约3%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约2%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约1%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约3%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约4%。在一些实施方案中，湿润剂成分占药物制剂的约5%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约10%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约2%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约1%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约5%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约2%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约O.l%至约1%。在一些实施方案中，任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.5%。应了解说明公开于本文的药物制剂成分的重量百分比是指各成分占最终药物制剂的百分比，而不包括任何表面包覆物，如片剂包衣层或胶嚢。该终制剂的其余成分由活性药剂所组成。在一些实施方案中，该药物制剂含有从约lmg至约200mg的活性药剂。在一些实施方案中，该药物制剂含有从约lmg至约10mg的活性药剂。在一些实施方案中，该药物制剂含有从约10mg至约50mg的活性药剂。在一些实施方案中，该药物制剂含有/人约50mg至约100mg的活性药剂。在一些实施方案中，该药物制剂含有从约100mg至约200mg的活性药剂。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约15%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯荒麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约10%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季4妄胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约8%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约5%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约4%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约7%或约6%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙基化植物油和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约15%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙基化植物油和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约10%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙基化植物油和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约8%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙基化植物油和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约7%或约6%。在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙基化植物油和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约5%在一些实施方案中，当药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧乙基化植物油和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约4%在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约5:1至约1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约5:1至约1.5:1、约5:1至约2:1、约5:1至约2.5:1、或约5:1至约3:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约4:1至约1.5:1、约4:1至约2:1、约4:1至约2.5:1、或约4:1至约3:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约3:1至约1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约2:1至约1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约3:1至约1.5:1、约3:1至约2:1、约2.5:1至约1:1、或约2.5:1至约1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约6:1至约1:6、约6:1至约5:1、约6:1至约4:1、约6:1至约3:1、约6:1至约2:1、约6:1至约1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分与粘合剂成分的比例为约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1。在一些实施方案中，崩解剂成分的与湿润剂成分的比例为约3:1至约1:3。在一些实施方案中，崩解剂成分的与湿润剂成分的比例为约3:1至约l:l。在一些实施方案中，崩解剂成分的与湿润剂成分的比例为约2:1至约1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分的与湿润剂成分的比例为约3:1至约1:2、约3:1至约1.5:1、或约2.5:1至约1.5:1、。在一些实施方案中，崩解剂成分的与湿润剂成分的比例为约1:1至约l:3、约l丄5至约1:3、约1:2至约1:3、或约1:2.5至约1:3。在一些实施方案中，崩解剂成分的与湿润剂成分的比例为约1:1、约2:1、约1:2、约3:1、约1:3。在一些实施方案中，崩解剂成分的与粘合剂成分与湿润剂成分的比例为约6:1:1至约1:1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分的与粘合剂成分与湿润剂成分的比例为约5:1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分的与粘合剂成分与湿润剂成分的比例为约4:1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分的与粘合剂成分与湿润剂成分的比例为约3:1:1。在一些实施方案中，崩解剂成分的与粘合剂成分与湿润剂成分的比例为约2:1:1。在一些实施方案中，湿润剂成分与粘合剂成分的比例为约3:1或更少；或药物制剂包括至少约5%的微晶纤维素、磷酸钓、淀粉、预胶化淀粉、铝硅酸金属盐、碳酸金属盐。在一些实施方案中，湿润剂成分与粘合剂成分的比例为约2:1或更少；或药物制剂包括至少约5%的微晶纤维素、磷酸钙、淀粉、预胶化淀粉、铝硅酸金属盐、碳酸金属盐。在一些实施方案中，湿润剂成分与粘合剂成分的比例为约1:1或更少；或药物制剂包括至少约5%的微晶纤维素、磷酸钩、淀粉、预胶化淀粉、硅酸铝金属盐、碳酸金属盐。当与术语比例结合使用时，术语"更少"指更低的比例(即2:1比3:1低)。在一些实施方案中，该制剂内可含有任选的各成分。在一些实施方案中，各成分仅含有一种材料。在一些实施方案中，各成分含有一种不同的材料。在本文中使用的术语"第一稀释剂/填充剂成分"指可稀释活性药剂至所需浓度和/或可作为该活性药剂的载体的一或多种物质。在一些实施方案中，该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种填充物质。在一些实施方案中，该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种稀释物质。在一些实施方案中，该第一稀释剂/填充剂成分为可作为稀释剂和填充剂的一或多种物质。在一些实施方案中，该第一稀释剂/填充剂成分包括至少一种可改善本发明药物组合物的机械强度和/或可压性的物质。在一些实施方案中，该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钓、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐。在一些实施方案中，该笫一稀释剂/填充剂包括甘露糖醇或乳糖。在一些实施方案中，该第一稀释剂/填充剂包括甘露糖醇。在本文中使用的术语"第二稀释剂/填充剂成分"指可稀释活性药剂至所需浓度和/或可作为该活性药剂的载体的一或多种物质。在一些实施方案中，该第二稀释剂/填充剂成分包括一或多种填充物质。在一些实施方案中，该第二稀释剂/填充剂成分包括一或多种稀释物质。在一些实施方案中，该第二稀释剂/填充剂成分为可作为稀释剂和填充剂的一或多种物质。在一些实施方案中，该第二稀释剂/填充剂成分包括至少一种可改善本发明药物组合物的机械强度和/或可压性的物质。在一些实施方案中，该任选的第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、磷酸钓、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐。在一些实施方案中，该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括微晶纤维素。在本文中使用的术语"崩解剂成分"指可促进包括本发明药物制剂的药物组合物在水中(或含体内液的水)崩解的一或多种物质。在一些实施方案中，该崩解剂成分包括一或多种的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸4弓、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、碳酸金属盐、碳酸氢钠、柠檬酸钩，或磷酸4丐。在一些实施方案中，该崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠。在本文中使用的术语"粘合剂成分"指可增加包括本发明药物制剂的药物组合物的枳4戒强度和/或可压性的一或多种物质。在一些实施方案中，该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶(gumacacia)、黄蓍树胶、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶或高岭土。在一些实施方案中，该粘合剂成分包括聚乙烯吡咯啶酮。在一些实施方案中，该粘合剂成分包括聚维酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。在一些实施方案中，该粘合剂成分包括聚维酮K25。在一些实施方案中，该粘合剂成分不包括高岭土。在一些实施方案中，该粘合剂成分不包括羟丙基纤维素或羟丙基曱基纤维素。在B类药物制剂的一些实施方案中仅该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯咬酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍树胶、卵磷酯、一酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶、高岭土、纤维素、曱基纤维素、羟曱基纤维素、羧曱基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素酞酸酯、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、麦芽糖糊精、糊精、微晶纤维素或山梨糖醇。在本文中使用的术语"湿润剂成分"指可增加包括本发明药物制剂的药物组合物的透水性的一或多种物质。在另一方面中，该"湿润剂成分"指可增加该活性药剂在水中(或含体内液的水)溶出的一或多种物质。在又另一方面中，该"湿润剂成分，，指在施用本发明的药物组合物和制剂之后可增加活性药剂的生物利用率的一或多种物质。在一些实施方案中，该湿润剂成分包括一或多种的月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多库酯钠。在一些实施方案中，该湿润剂成分包括一或多种的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多库酯钠。在一些实施方案中，该湿润剂成分包括烷基石危酸金属盐。在一些实施方案中，该湿润剂成分包括月桂基石危酸金属盐。在一些实施方案中，该湿润剂成分包括月桂基硫酸钠。在本文中使用的术语"润滑剂成分"指在加工过程中有助于避免粘着至药物制剂的设备和/或在加工中改善制剂的粉末流动性的一或多种物质。在一些实施方案中，该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。在一些实施方案中，该任选润滑剂成分若存在时包括硬脂酸金属盐。在一些实施方案中，该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸锌、硬脂酸钩、硬脂酸镁或硬脂酸钠。在一些实施方案中，该任选润滑剂成分若存在时包括硬脂酸镁。在一些实施方案中-.(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钙、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钙、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(c)该崩解剂成分包括一或多种的交联羧甲基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧曱基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钓、碳酸金属盐、碳酸氢钠、柠檬酸钓，或磷酸4丐；(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍树胶、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶或高岭土；(e)该湿润剂成分包括一或多种的月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多库酯钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化石圭、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。在一些实施方案中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸鈣、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钙、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(c)该崩解剂成分包括一或多种的交联羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧曱基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸4丐、碳酸金属盐、碳酸氪钠、柠檬酸钓，或磷酸4丐；(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、交联聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝胶；(e)该湿润剂成分包括一或多种的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多库酯钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。在一些实施方案中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括甘露糖醇；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括微晶纤维素；(c)该崩解剂成分包括交联羧曱基纤维素钠；(d)该粘合剂成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)该湿润剂成分包括月桂基石克酸钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括硬脂酸镁。在B类药物制剂的一些实施方案中仅(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸4丐、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钙、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(c)该崩解剂成分包括一或多种的交联羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、碳酸金属盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙，或磷酸4丐；(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍树胶、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶、高岭土、纤维素、曱基纤维素、鞋甲基纤维素、羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钓、羧曱基纤维素钠、鞋丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素酞酸酯、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、麦芽糖糊精、糊精、微晶纤维素或山梨糖醇；(e)该湿润剂成分包括一或多种的月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多库酯钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、才直物油、石蜡、亮氨酸、二氧化石圭、珪酸、滑石4分、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。如将所了解，本发明药物制剂的一些成分具有多重的功能。例如，给定的已知成分可兼作为稀释剂/填充剂和崩解剂。在一些此类的实例中，给定的已知成分可被视为具有单一的功能，即使其在性质上具有多重的功能。在本文中使用的术语"褐藻酸"指获得自各种海藻的天然亲水性月交质多醣，或其合成的改性多醣。在本文中使用的术语"褐藻酸钠"指褐藻酸的钠盐，其由褐藻酸与含碱如氢氧化钠或;灰酸钠的钠的反应形成。在本文中使用的术语"褐藻酸钾"指褐藻酸的钾盐，其由褐藻酸与含》咸如氬氧化钾或石友酸钾的钾的反应获得。在本文中使用的术语"褐藻酸4丐"指褐藻酸的钙盐，其由褐藻酸与含碱如氢氧化4丐或碳酸4丐的钓的反应形成。适合的褐藻酸钠、褐藻酸钓和褐藻酸钾包括，但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky，医药赋形剂手册(2006)第五版中所述的那些，将其全部引入本文作为参考。适合的褐藻酸钠包括但不局限于Kelcosol(由ISP获得)、KelfoneLVCR和HVCR(由ISP获得)、Manucol(由ISP获得)和Protanol(由FMCBiopolymer获得)。在本文中使用的术语"硅酸4丐"指钓的硅酸盐。在本文中使用的术语"磷酸钓"指单碱式磷酸4丐、双碱式磷酸《丐或三碱式磷酸钓。纤维素、纤维素屑、粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧乙基纤维素、羧曱基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、羟曱基纤维素、鞋丙基纤维素、鞋丙基曱基纤维素、鞋丙基甲基纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠以及羧曱基纤维素钙包括但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky,厓秀厲'承;^手識2006)第五版中所述的那些，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的纤维素指天然纤维素。术语"纤维素"亦指已被经过分子量和/或支链改性的纤维素，特别指较低分子量的纤维素。术语"纤维素"进一步指已被化学改性而连接化学功能基团如羧基、羟基、羟亚烷基或羧亚烷基的纤维素。在本文中使用的术语"羧亚烷基，，指式-亚烷基-C(OX)H的基团或其盐。在本文中使用的术语"羟亚烷基，，指式-亚烷基-OH的基团。用于本发明的适合粉末纤维素包括，但不局限于Arbocel(由JRSPharma获得)、Sanacel(由CFFGmbH获得)和Solka-Floc(由InternationalFiberCorp获得)。适合的微晶纤维素包括，但不局限于AvicelpH系列(由FMCBiopolymer获得)、Celex(由ISP获得)、Celphere(由AsahiKasei获得)、CeolusKG(供应自AsahiKasei)和Aivapur(供应自JRSPharma)。在本文中使用的术语"硅化微晶纤维素"指二氧化硅和微晶纤维素的复合均质物理混合物。适合的硅化微晶纤维素包括，但不局限于ProSolv(由JRSPharma获得)。在本文中使用的术语"羧甲基纤维素钠"指以式Na+-〇-C(0)-CH2-的悬垂基(pendinggroup)经由醚键连接至该纤维素的纤维素醚。适合的羧甲基纤维素钠聚合物包括，但不局限于Akucell(由AkzoNobel获得)、Aquasorb(由Hercules获得)、Blanose(由Hercules获得)、Finnfix(由Noviant获4寻)、Nymel(由Noviant获4寻)和TyloseCB(由Clariant获得)。在本文中使用的术语"羧甲基纤维素钙"指以式-CH2-0-C(0)-Cri/2Ca"的悬垂基经由醚键连接至该纤维素的纤维素醚。在本文中使用的术语"羧甲基纤维素"指以式-HO-C(0)-CH2-的悬垂羧曱基经由醚键连接至纤维素的纤维素醚。适合的羧甲基纤维素4丐聚合物包括，但不局限于NymelZSC(由Noviant获得)。在本文中使用的术语"羧乙基纤维素"一词指以式-HO-C(〇)-CH2-CH2-的悬垂羧曱基经由醚键连接至纤维素的纤维素醚。在本文中使用的术语"羟乙基纤维素，，指以式-HO-CH2-CH2-的悬垂羟乙基经由醚键连接至纤维素的纤维素醚。适合的羟乙基纤维素包括，但不局限于CellosizeHEC(由DOW获得)、Natrosol(由Hercules获得)和TylosePHA(由Clariant获得)。在本文中使用的术语"曱基鞋乙基纤维素"一词指以式-CH3-0-CH2-CH2-的悬垂曱氧乙基经由醚键连接至纤维素的纤维素醚。适合的羟乙基纤维素曱酯包^fe,-f旦不局限于CulminalMHEC系歹'j(由Hercules获得)和Tylose系歹'J(由ShinEtsu获得)。在本文中使用的术语"羟丙基纤维素"或"hypromellose"指具有悬垂羟丙基的纤维素，其包括高和低取代羟丙基纤维素。在一些实施方案中，该羟丙基纤维素具有约5%至约25%的羟丙基。适合的羟丙基纤维素包括，但不局限于Klucel系歹。(由Hercules获得)、Methocel系列(由Dow获得)、NissoHPC系列(由Nisso获得)、Metolose系歹'J(由ShmEtsu获得)和LH系列包括LHR-11、LH-21、LH-31、LH-20、LH-30、LH-22和LH-32(由ShinEtsu获得)。在本文中使用的术语"曱基纤维素"指具有悬垂甲氧基的纤维素。适合的曱基纤维素包括，但不局限于CulminalMC(由Hercules获得)。在本文中使用的术语"乙基纤维素"指具有悬垂乙氧基的纤维素。适合的乙基纤维素包括，但不局限于Aqualon(由Hercules获得)。在本文中使用的术语"辛基己酰基聚乙二醇甘油酯"指主要由癸酸和辛酸的混合物合成或主要源自癸酸和辛酸混合物的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。适合的辛基己酰基聚乙二醇甘油酯包括，但不局限于LabrasolTM(由Gattefoss6获得)。在本文中使用的术语"羧甲基纤维素钙"指羧甲基纤维素钓的交联共聚物。在本文中使用的术语"共聚维酮，，指聚乙烯吡咯啶酮和醋酸乙烯酯的共聚物，其中该醋酸乙烯酯单体可部分水解。适合的共聚维酮聚合物包括，但不局限于KolidonVA64(由BASF获得、LuviskolVA(由BASF获得)、PlasdoneS-630(由ISP获得)和MajsaoCT(由Cogms获得)。在本文中使用的术语"交联羧曱基纤维素钠"指象曱基纤维素钠的交联聚合物。在本文中使用的术语"交聚维酮"指聚乙烯吡咯啶酮的交联聚合物。适合的交聚维酮聚合物包括，但不局限于PolyplasdoneXL-10(由ISP获得)以及KolidonCL和CL-M(由BASF获得)。在本文中使用的术语"交联聚(丙烯酸)"指被交联的丙烯酸的聚合物。该交联聚合物除丙烯酸之外可含有其它的单体。此外，交联聚合物上的悬垂羧基可被部分或完全中和而形成聚合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该交联聚(丙烯酸)被氨或氬氧化钠所中和。适合的交联聚(丙烯酸)聚合物包括，但不局限于Carbopol系歹'J(由Noveon获得)。在本文中使用的术语"基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统"指施用后可释出二氧化碳气体的食物酸和碱性碳酸盐的赋形剂的组合。适合的泡腾系统为利用食物酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬胺酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐成分(例如碳酸氢钠、》友酸钓、碳酸镁、碳酸钾、-友酸铵等)。在本文中单独或结合使用的术语"脂肪酸"指饱和或不饱和的脂族酸。在一些实施方案中，该脂肪酸为不同脂肪酸的混合物。在一些实施方案中，该脂肪酸具有平均约8至约30个碳原子。在一些实施方案中，该脂肪酸具有平均约8至约24个碳原子。在一些实施方案中，该脂肪酸具有平均约12至约18个碳原子。适合的脂肪酸包括，但不局限于硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥子酸、棕榈酸、棕榈油酸、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸、鲸基硬脂酸、异硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半异十八烷酸、山嵛酸、异山嵛酸和花生油酸，或其混合物。在本文中使用的术语"脂肪酸酯"指脂肪酸和含羟基化合物之间所形成的化合物。在一些实施方案中，该脂肪酸酯为脂肪酸的糖酯。在一些实施方案中，该脂肪酸酯为脂肪酸的甘油酯。在一些实施方案中，该脂肪酸酯为乙氧基化脂肪酸酯。在本文中单独或结合其它术语使用的术语"脂肪醇"指饱和或不饱和的脂族醇。在一些实施方案中，该脂肪醇为不同脂肪醇的混合物。在一些实施方案中，该脂肪醇具有平均约8至约30个碳原子。在一些实施方案中，该脂肪醇具有平均约8至约24个碳原子。在一些实施方案中，该脂肪醇具有平均约12至约18个碳原子。适合的脂肪醇包括，但不局限于硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、棕榈酰酸、鲸蜡醇、癸醇、辛醇、油醇、次亚麻醇(linolenylalcohol)、花生油醇(amchidonicalcohol)、山嵛醇、异山嵛醇、鲨油醇、鲛肝醇和亚油醇(lmoleylalcohol),或其混合物。在本文中使用的术语"凝胶"指任何源自动物的煮沸骨骼、韧带和/或皮肤的材料，或源自海藻的已知为琼脂的材料。术语"凝胶"亦指天然凝胶的任何合成改性物。适合的凝胶包括，但不局限于Byco(由Croda化学获得)以及Cryogel和Instagel(由Tessenderlo获得)，及R.C.Rowe和P丄Shesky,屋秀JC多W手辦2006)第五版中所述的材料，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"脂肪酸的甘油酯"指脂肪酸的单-、双-或三酸甘油酯。该脂肪酸的甘油酯可任选地被磺酸基或其药学上可接受的盐所取代。形成脂肪酸的甘油酯的适合脂肪酸包括，但不局限于本文所述的脂肪酸。可用于本发明脂肪酸的甘油酯包括，但不局限于单肉豆寇酸甘油酯NikkolMGM(由Nikko获得)；单油酸甘油酯Peceol(由Gattefoss6获得)、HodagGMO画D、NikkolMGO(Nikko);单油酸/亚油酸甘油酯OlicmeTM(由Gattefoss6获得)；单亚油酸甘油酯Maisine35-1(Gattefoss6)、MYVEROL18-92、Myverol18-06(由Eastman获得)；蓖麻油酸甘油酯Softigen701(由Goldschmidt获得)、HodagGMR-D(由Calgene获得)、AldoMR(由Lonza获得)；单月桂酸甘油酯ALDOMLD(由Lonza获得)、HodagGML(由Calgene获得)；单棕榈酸甘油酯EmalexGMS-P(由Nihon获得)；山嵛酸甘油酯Compritol888ATO(Gattesfosse);单油酸甘油酯AldoMO(由Lonza获得)、AtlasG-695(由Uniqema获得)、Monomuls90-018(由Cognis获得)、PerceolTM(由Gattefoss6获得)、StepanGMO(由Stepan产品获得)、RyloTM系列(由Danisco获得)、Dimodan系列(由Danisco获得)、EmuldanTM(由Danisco获得)、ADMDMG-40、70和IOO(由ADM获得)；单硬脂酸甘油酯Imwitor900(由Sasol获得)、LipoGMS410、450和600(由Lipo化学获得)、RitaGMS(由Rita公司获得)、StepanGMS(由Stepan产品获得)、TeginTM(由Goldschmidt获得)、KesscoGMS(由AkzoNobel获得)、CapmulGMS(由Abitec获得)、MyvaplexTM(由Eastman获得)、CutinaTMGMS、AldoMS(由Lonza获得)、NikkolMGS系歹寸(由Nikko获得)；棕榈硬脂酸甘油酯PrecirolATOJ(由Gattefoss6获得)；单二油酸甘油酯CapmulGMO-K(由Abitec获得)；棕榈酸/硬脂酸甘油酯CutinaTMMD-A、ESTAGEL-G18;醋酸甘油酯LaneginEE(由GrunauGmbH获得)；月桂酸甘油酯MonomulsTM90-45(由Cognis获得)、AldoTMMLD(由Lonza获得)；柠檬酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯；辛酸甘油酯CapmulMCMC8(由Abitec获得)；甘油辛酸/癸酸酯CapmulMCM(由Abitec获得)；辛酸单、二酸甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；单-和双乙酰基化单酸甘油酯MyvacetTM9-45、9-40和9-08(由Eastman获得)、LameginTM(由Brenntag获得)；单硬脂酸甘油酯AldoMS(由Lonza获得)、LipoGMS(由Lipo化学获得)；MyvaplexTM(由Eastman获得)；单、二酸甘油酯的乳酸酯LameginGLP(由Brenntag获得)；二月桂酸甘油酯CapmulGDL(由Abitec获得)；二油酸甘油酯CapmulGDO(由Abitec获得)；以及脂肪酸的甘油酯Gelucire39/01、33/01和43/01(由Gattefoss6获得)。其它适合的脂肪酸甘油酯包括，但不局限于单硬脂酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸二甘油酯、山嵛酸甘油酯和单异硬脂酸二甘油酯。在本文中使用的术语"阿拉伯胶"指天然或合成的改性阿拉伯胶。在本文中使用的术语"黄蓍树胶"指天然或合成的改性黄蓍树胶。在本文中使用的术语"金合欢胶"一词指天然或合成的改性金合欢胶。在本文中使用的术语"酪蛋白"指天然或合成的改性酪蛋白。在本文中使用的术语"高岭土，，指天然或合成的改性高岭土粘土。适合的阿拉伯胶、黄蓍树胶、金合欢胶、酪蛋白和高岭土包括，但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky,屋秀JC多浙手新2006)第五版中所述的材料，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"离子交换树脂"指药学上可接受的且可为弱酸、弱碱、强酸或强碱的离子交换树脂。适合的离子交换树脂包括，但不局限于AmberliteIRP64、IRP88和IRP69(由Rohm和Haas获得)以及DuoliteTMAP143(由Rohm和Haas获得)。在一些实施方案中，该离子交换树脂含有丙烯酸、曱基丙烯酸或磺酸聚苯乙烯或其盐类。在一些实施方案中，该离子交换树脂为聚二乙烯苯丙烯酸树脂(polacrilex)、波拉g林钟树脂(polacrilinpotassium)或胆苯烯胺树脂(cholestyramine)。在本文中使用的术语"月桂酰基聚乙二醇甘油酯"指主要由月桂酸合成或主要源自月桂酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。适合的月桂酰基聚乙二醇甘油酯包括，但不局限于Gelucne44/14(由Gattefoss6获得)。在本文中使用的术语"卵磷脂"指天然或合成卵磷脂或可被精制的磷脂。适合的卵磷脂包括，但不局限于源自卵或大豆磷脂的卵磷脂，例如蛋卵磷脂、蛋磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、植物单半乳糖甘油二酯(氢化)或植物双半乳糖甘油二酯(氬化)等。其它有用的卯磷酯包括，但不局限于磷脂酰胆碱及其衍生物、磷脂酰乙醇胺及其衍生物、磷脂酰丝氨酸及其衍生物，或聚合脂质，其中亲水性聚合物系共轭至该脂质的头基。进一步适合的卯磷脂包括，但不局限于二己酰基-L-a-卵磷脂、二辛酰基-L-a-卵磷脂、二癸酰基-L-a-卵磷脂、双十二酰基-L-a-卵磷脂、双四癸酰基-L-a-卵磷脂、双十六酰基-L-a-卵磷脂、双十八酰基-L-a-卵磷脂、二油酰基-L-a-卵磷脂、二亚油酰基-L-a-卵磷脂、a-椋榈酰基，P-油酰基-L-a-卵磷脂、L-a-甘油磷酰基胆碱等。可用于本发明的市售卵磷脂包括，但不局限于LSC5050和6040(由Avatar公司获得)、Phosal50PG和53MCT(由美国卵石寿脂公司获得)、Phospholipon100H、90G、90H和80(由美国卵磷脂公司获得)、向日葵型卵石岸脂LecistarSun100和200(由SternChemie获得)、大豆型卵磷脂Greencithin(由SternChemie获得)和黄豆型卵磷脂YellothinTM(由SternChemie获得)，以及R.C.Rowe和P丄Shesky，厓夯疯'多浙手新2006)第五版中所述的材料，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"亚油酰基聚乙二醇甘油酯"指主要由亚油酸合成或主要源自亚油酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。适合的亚油酰基聚乙二醇甘油酯包括，^旦不局限于LabrafilTMM2125CS(由Gattefoss6获得)。适合的甘露糖醇包括，但不局限于PharmMannidex(由Cargill获得)、Pearhtol(由Roquette获得)和Mannogem(由SPIPolyols获得)。在本文中使用的术语"烷基硫酸金属盐"指形成于烷基硫酸盐化合物和无机碱之间的金属盐。在一些实施方案中，该烷基硫酸金属盐具有约8至约18个碳原子。在一些实施方案中，该烷基硫酸金属盐为月桂基硫酸金属盐。在一些实施方案中，该烷基硫酸金属盐为月桂基硫酸钠。在本文中使用的术语"铝硅酸金属盐"指铝硅酸的任何金属盐，包括但不局限于铝偏硅酸镁。适合的铝偏硅酸镁包括，但不局限于Neusilin(由Fuji4b学获4寻)、Pharmsorb(由Engelhard获4寻)牙口Veegum(由R.T.Vanderbilt有限公司获得)。在一些实施方案中，该铝硅酸金属盐为膨润土。在本文中使用的术语"碳酸金属盐"指任何的碳酸金属盐，包括但不局限于碳酸钠、碳酸钙和碳酸镁，以及碳酸锌。在本文中使用的术语"金属氧化物"指任何的金属氧化物，包括但不局限于氧化钙或氧化镁。在本文中使用的术语"硬脂酸金属盐"指硬脂酸的金属盐。在一些实施方案中，该硬脂酸的金属盐为硬脂酸妈、硬脂酸锌或硬脂酸镁。在一些实施方案中，该硬脂酸金属为硬脂酸镁。在本文中使用的术语"矿物油"指未精制和精制(轻)矿物油。适合的矿物油包括，但不局限于AvatechTM级(由Avatar公司获得)、Drakeol级(由Penreco获得)、SiriusTM级(由Shell获得)和CitationTM级(由Avater公司获得)。在本文中使用的术语"油酰基聚乙二醇甘油酯"指主要由油酸合成或主要源自油酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但该合成亦可使用其它的脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物。适合的油酰基聚乙二醇甘油酯包括，^旦不局限于LabrafilM1944CS(由Gattefoss6获得)。在本文中使用的术语"聚乙氧基化蓖麻油"指形成自乙氧基化蓖麻油的化合物，其中聚乙二醇的至少一链接为共价键连接至该荒麻油。该荒麻油可被氲化或未氢化。聚乙氧基化蓖麻油的同义词包括，但不局限于聚氧蓖麻油、氢化聚氧蓖麻油、蓖麻油聚乙二醇甘油酯、羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧35蓖麻油和聚氧40氲化蓖麻油。适合的聚乙氧基化蓖麻油包括，但不局限于NikkolHCO系歹ll(由Nikko化学有限公司获得)如NikkolHCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(分另'J为聚乙二醇-30氬化蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-50氬化蓖麻油和聚乙二醇-60氬化蓖麻油)；EmulphorTMEL-719(40摩尔乙氧基化蓖麻油，由Stepan产品获得)；CremophoreTM系歹'J(由BASF获得)，其包括CremophoreRH40、RH60和EL35(分别为聚乙二醇40氩化蓖麻油、聚乙二醇60氢化蓖麻油和聚乙二醇35氢化蓖麻油)；以及Emulgii^RO和HRE系歹'j(由CognisPharmaLine获得)。其它适合的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括R.C.Rowe和P.J.Shesky,厓秀/4'多^/手;^(2006)第五版中所述者，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"聚乙氧基化胆固醇"指形成自乙氧基化胆固醇的化合物或其混合物。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约50个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约5至约30个氧化乙烯单体。在本文中使用的术语"聚乙氧基化脂肪酸酯"指源自乙氧基化脂肪酸的单酯或双酯，或其混合物。该聚乙氧基化脂肪酸酯亦可含有游离脂肪酸和聚乙二醇。用于形成聚乙氧基化脂肪酸酯的脂肪酸包括，但不局限于本文所述的那些。适合的聚乙氧基化脂肪酸酯包括，但不局限于EmulphorVT-679(8.3摩尔乙氧基化硬脂酸，由Stepan产品获得)；AlkasurFMCO系歹'J(由Alkaril获得);聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；SolutolHS15(由BASF获得)；以及述于R.C.Rowe和P.J.Shesky,屋秀/《承^/手,2006)第五版中的聚氧乙烯硬脂酸酯，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"聚乙氧基化山梨糖醇酯"指源自乙氧基化山梨糖醇酯的化合物或其混合物。在本文中使用的术语"山梨糖醇s旨，，指源自山梨糖醇和至少一种脂肪酸的酯化作用的化合物或化合物的混合物。用于产生聚乙氧基化山梨糖醇酯的脂肪酸包括，但不局限于本文所述者。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约80个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约40个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约20个氧化乙烯单体。适合的聚乙氧基化山梨糖醇酯包括，但不局限于TweenTM系歹l)(由Umqema获得)，其包括Tween20(POE(20)山梨糖醇单月桂酸酯)、21(POE(4)山梨糖醇单月桂酸酯)、40(POE(20)山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(POE(20)山梨糖醇单硬脂酸酯)、60K(POE(20)山梨糖醇单硬脂酸酯)、61(POE(4)山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(POE(20)山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)山梨糖醇单油酸酯)、80K(POE(20)山梨糖醇单油酸酯)、81(POE(5)山梨糖醇单油酸酯)和85(POE(20)山梨糖醇三油酸酯)。在本文中使用缩写"POE，，指聚氧乙烯。POE缩写后的数字指化合物内氧化乙烯重复单体的数目。其它适合的聚乙氧基化山梨糖醇酯包括述于R.C.Rowe和P丄Shesky,厓秀赋多W^識2006)第五版中的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"聚乙氧基化固醇"指源自乙氧基化固醇分子的化合物，或化合物的混合物。适合的聚乙氧基化固醇包括，但不局限于PEG-24胆固醇醚；SolulanC-24(由Amerchol获得)；PEG-30胆固烷醇，NikkolDHC(由Nikko获得)；植物固醇，GENEROL系列(由Henkel获得)；PEG陽25植物固醇，NikkolBPSH-25(由Nikko获得)；PEG-5黄豆固醇，NikkolBPS-5(由Nikko获得)；PEG-10黄豆固醇，NikkolBPS-10(由Nikko获得)；PEG-20黄豆固醇，NikkolBPS画20(由Nikko获得)；以及PEG-30黄豆固醇，NikkolBPS-30(由Nikko获得)。在本文中使用的术语"PEG"指聚乙二醇。在本文中使用的术语"聚乙氧基化植物油"指形成自乙氧基化植物油的化合物或化合物的混合物，其中聚乙二醇的至少一链接为共价键连接至该植物油。在一些实施方案中，该脂肪酸具有约12至约18个碳原子。在一些实施方案中，乙氧基化的数量为从约2至约200、约5至100、约10至约80、约20至约60,或约12至约18个乙二醇重复单体。该植物油可被氲化或未氬化。适合的聚乙氧基化植物油包括，但不局限于CremaphorEL或RH系歹寸(由BASF获得)；EmulphorEL-719(由Stepan产品获得)和EmulphorEL-620P(由GAF获得)。在本文中使用的术语"聚乙二醇"一词指含式-0-CH2-CH2-的乙二醇单体的聚合物。适合的聚乙二醇在聚合物分子的各端具有一游离羟基，或具有经低级烷基如甲基所醚化的一或多个羟基。亦可使用具有可醚化羧基的聚乙二醇衍生物。用于本发明的聚乙二醇可为任何链长或分子量及包括支链的聚合物。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为从约200至约9,000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为从约200至约5,000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为从约200至约900。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约400。适合的聚乙二醇包括，但不局限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中长划线后的数目指该聚合物的平均分子量。在一些实施方案中，该聚乙二醇为聚乙二醇-400。适合的聚乙二醇包括，但不局限于CarbowaxTM和CarbowaxSentry系列(由Dow获得)；LipoxoFM系列(由Brenntag获得)；Lutrol系歹寸(由BASF获得)和PluriolTM系歹'J(由BASF获得)。在本文中使用的术语"聚乙二醇化甘油酯"指形成自聚乙二醇、甘油和脂肪酸的酯化作用；甘油酯和聚乙二醇的转酯化作用；或甘油酯和脂肪酸的乙氧基化作用的产品。在本文中使用的术语"聚乙二醇化甘油酯酯"可另外或进一步指单酸甘油酯、二酸甘油酯和/或三酸甘油酯与聚乙二醇的单酯和/或双酯的混合物。聚乙醇二化甘油酯可源自本文所述的脂肪酸、脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇。甘油酯、单酯或双酯上的脂肪酸侧链可为任何的《连长度以及可为饱和或不饱和。聚乙二醇4t甘油酯可含有作为污染物或副产品的其它材料，例如但不局限于聚乙二醇、甘油和脂肪酸。在一些实施方案中，该聚乙二醇化甘油酯为月桂酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯或辛基己酰基聚乙二醇甘油酯。在本文中使用的术语"聚氧乙烯-烷基醚，，指聚氧乙烯的单烷基或二烷基醚，或其混合物。在一些实施方案中，该聚氧乙烯-烷基醚是聚氧乙烯脂肪醇醚。在本文中使用的术语"聚氧乙烯脂肪醇醚"指形成于聚乙二醇和脂肪醇之间的单醚或双醚，或其混合物。用于产生聚氧乙烯脂肪醇醚的脂肪醇包括，但不局限于本文所述者。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约4至约50个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约4至约30个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该聚氧乙烯脂肪醇醚包括乙氧基化硬脂醇、鯨蜡醇和鲸蜡基硬脂醇(鲸蜡芳基醇)。适合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括，但不局限于BrijTM系列的表面活性剂(由Umqema获得)，其包括Brij30、35、52、56、58、72、76、78、93Veg、97、98和721;CremophorA系歹'j(由BASF获得)，其包括CremophorA6、A20和A25;Emulgen系歹'J(由Kao公司机票的)，其包括Emulgen104P、123P、210P、220、320P和409P;EthosperseT，由Lonza机票的)，其包括Ethosperse1A4、1A12、TDAa6、S120和G26;EthylanTM系歹寸(由Brenntag获得)，其包■feEthylanD252、253、254、256、257、2512禾口2560;PlurafacTM系歹'J(由BASF获得)，其包括PlurafacRA20、RA30、RA40、RA43和RA340;RitolethTM和Ritox系列(由Rita公司获得)；Volpo系列(由Croda获得)，其包括VolpoNlO、N20、S2、S10、C2、C20、CS10、CS20、L4和L23;以及TexaforTM系列，其包括TexaforA1P、AP、A6、A10、A14、A30、A45和A60。其它适合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括，但不局限于聚乙二醇(13)硬脂醇醚(steareth-13)、聚乙二醇(14)硬脂醇醚(steareth-14)、聚乙二醇(15)硬脂醇醚(steareth-15)、聚乙二醇(16)硬脂醇醚(steareth-16)、聚乙二醇(17)硬脂醇醚(steareth-17)、聚乙二醇(18)硬脂醇醚(steareth-18)、聚乙二醇(19)硬脂醇醚(steareth-19)、聚乙二醇(20)硬脂醇醚(steareth-20)、聚乙二醇(12)异硬脂醇醚(isosteareth-12)、聚乙二醇(13)异硬脂醇醚(isosteareth-13)、聚乙二醇(14)异硬脂醇醚(isosteareth-14)、聚乙二醇(15)异硬脂醇醚(isosteareth-15)、聚乙二醇(16)异硬脂醇醚(isosteareth-16)、聚乙二醇(17)异硬脂醇醚(isosteareth-17)、聚乙二醇(18)异硬脂醇醚(isosteareth-18)、聚乙二醇(19)异硬脂醇醚(isosteareth-19)、聚乙二醇(20)异硬脂醇醚(isosteareth-20)、聚乙二醇(13)鯨蜡基醚(ceteth-13)、聚乙二醇(14)鯨蜡基醚(ceteth-14)、聚乙二醇(15)鯨蜡基醚(ceteth-15)、聚乙二醇(16)鲸蜡基醚(ceteth-16)、聚乙二醇(17)鲸蜡基醚(ceteth-17)、聚乙二醇(18)鯨蜡基醚(ceteth-18)、聚乙二醇(19)鯨蜡基醚(ceteth-19)、聚乙二醇(20)鲸蜡基醚(ceteth-20)、聚乙二醇(13)异鲸蜡基醚(isoceteth-13)、聚乙二醇(14)异鲸蜡基醚(isoceteth-14)、聚乙二醇(15)异鯨蜡基醚(isoceteth-15)、聚乙二醇(16)异鯨蜡基醚(isoceteth-16)、聚乙二醇(17)异鯨蜡基醚(isoceteth-17)、聚乙二醇(18)异鲸蜡基醚(isoceteth-18)、聚乙二醇(19)异鲸蜡基醚(isoceteth-19)、聚乙二醇(20)异鲸蜡基醚(isoceteth-20)、聚乙二醇(12)油基醚(oleth-12)、聚乙二醇(13)油基醚(oleth-13)、聚乙二醇(14)油基醚(oleth-14)、聚乙二醇(15)油基醚(oleth-15)、聚乙二醇(12)月桂基醚(>1^111-12)、聚乙二醇(12)异月桂基醚(isolaureth-12)、聚乙二醇(13)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-13)、聚乙二醇(14)鯨蜡硬脂基醚(ceteareth-14)、聚乙二醇(15)鯨蜡硬脂基醚(ceteareth-15)、聚乙二醇(16)鯨蜡硬脂基醚(ceteareth-16)、聚乙二醇(17)鯨蜡硬脂基醚(ceteareth-17)、聚乙二醇(18)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-18)、聚乙二醇(19)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-19)、聚乙二醇(20)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-20)。术语"聚乙二醇"名词后的数字指化合物内氧化乙烯重复单体的数目。聚氧乙烯脂肪醇醚与其它材料的混合物亦可用于本发明。适合的混合物的非限制性实施例为Arlacel165或165VEG(由Umqema机票的)，其为单硬脂酸甘油酯与聚乙二醇-100硬脂酸酯的混合物。其它适合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括述于R.C.Rowe和P丄Shesky，厓秀^t多浙手Jf(2006)第五版中者，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯，，指甘油的乙氧基化脂肪酸酯，或其混合物。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约4至约50个氧化乙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚氧乙烯部分具有约4至约30个氧化乙烯单体。适合的聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯包括，但不局限于PEG-20月桂酸甘油酯，TagatL(Goldschmidt);PEG-30月桂酸甘油酯，TagatL2(Goldschmidt);PEG-15月桂酸甘油酯，GlyceroxL系列(Croda);PEG-40月桂酸甘油酯，GlyceroxL系歹'J(Croda);PEG-20硬脂酸甘油酯，CapmulEMG(ABITEC)、AldoMS-20KFG(Lonza);PEG-20油酸甘油酯，TagatO(Goldschmidt);PEG-30油酸甘油酯，Tagat02(Goldschmidt)。在本文中使用的术语"聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物"指氧化乙烯单体和氧化丙烯单体的共聚物。适合用于本发明的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可为任何链长或分子量及包括支链者。该链端可具有一游离羟基或具有经低级烷基或羧基所醚化的一或多个羟基。该聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物亦可包括被共聚合化而形成一部分主链的其它单体。例如，氧化丁烯可与氧化乙烯和氧化丙烯共聚合而形成用于本发明的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。在一些实施方案中，该聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物系嵌段共聚物，其中一嵌段为聚氧乙烯而另一嵌段为聚氧丙烯。适合的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物包括，但不局限于Pluronu^系列的表面活性剂(由BASF获得)，其构成CTFA命名中的表面活性剂Poloxamer108、124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、122、123、124、181、182、183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、335和403的组。其它适合的聚氧乙Dow化学获得)、DowFax⑧N-系列表面活性剂(由Dow化学获得)、Lutrol表面活性剂(由BASF获得)和Synperomc表面活性剂(由Uniqema获得)。在本文中使用的术语"聚乙烯醇"指形成自部分或全部水解的聚醋酸乙烯酯的聚合物。适合的聚乙烯醇包括，但不局限于Airvol系列(由Air产品获得)；Alcotex系列(由Synthomer获得)；Elvanol系列(由DuPont获得)；Gelvatol系列(由Burkard获得)；以及Gohsenol系歹'J(由Gohsenol获得)。在本文中使用的术语"聚乙烯吡咯啶酮"指乙烯吡咯啶酮的聚合物。在一些实施方案中，该聚乙烯吡咯啶酮含有一或多个附加的聚合单体。在一些实施方案中，该附加聚合单体为含羧基的单体。在一些实施方案中，该聚乙烯吡咯啶酮为聚维酮。在一些实施方案中，该聚乙烯吡咯啶酮具有2,500至3,000,000的分子量。在一些实施方案中，该聚乙烯吡咯咬酮为聚维酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。在一些实施方案中，该聚乙烯吡咯啶酮为聚维酮K25。适合的聚乙烯吡咯啶酮聚合物包括，但不局限于KollidoneTM系列(由BASF获得)及PlasdoneTM系列(由ISP获得)。在本文中使用的术语"丙二醇脂肪酸酯"指形成自丙二醇或聚丙二醇和脂肪酸的单醚或双酯，或其混合物。可用于产生丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括，但不局限于本文所述者。在一些实施方案中，该单酯或双酯源自丙二醇。在一些实施方案中，该单酯或双酯具有约1至约200个氧化丙烯单体。在一些实施方案中，该分子的聚丙二醇部分具有约2至约100个氧化丙烯单体。在一些实施方案中，该单酯或双酯具有约4至约50个氧化丙烯单体。在一些实施方案中，该单酯或双酯具有约4至约30个氧化丙烯单体。适合的丙二醇脂肪酸酯包括，但不局限于丙二醇月桂酸酯LauroglycolFCC和90(由Gattefoss6获得)；丙二醇辛酸酯CapryolPGMC和卯(由Gatefosse获得)；以及二辛基己酰基丙二醇酯LabrafacPG(由Gatefosse获得)。在本文中使用的术语"季铵化合物"指含有至少一个季铵基的化合物。特别有用的季铵化合物为可用于水中的乳化剂、溶解剂或悬浮疏水性材料者。可用于本发明的其它季铵化合物为给病人施用时可加强活性药剂的生物可利用率者。适合的季铵化合物包括，但不局限于1,2-双油烯基-3-三曱基铵丙烷、溴化二曱基双十八烷基铵、N-[l-(l,2-双油烯氧基)丙基]-N,N,N-三曱基氯化铵、1,2-双油烯基-3-乙基磷胆碱或3-P-[N-[(N，,N，-二曱氨基)乙烷]氨曱酰基]胆固醇。其它适合的季铵化合物包括，但不局限于Stepanquat50NF和65NF(正烷二甲千基氯化铵，由Stepan产品获得)。适合的山梨糖醇包括，但不局限于PharmSorbidexE420(由Cargill获得)；Liponic70-NC和76-NC(由Lipo化学获得)；Neosorb(由Roquette获得)；PartechSI(由Merck获得)；以及Sorbogem(由SPIPolyols获得)。淀粉、淀粉乙醇酸钠和预胶化淀粉包括，但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky，屋秀成'多^/手新2006)第五版中所述者，将其全部引入本文作为参考。在本文中使用的术语"淀粉"指任何类型的天然或改性淀粉包括，但不局限于玉米淀粉(亦称为玉薯黍淀粉或maydisamylum)、马铃薯淀粉(亦一尔为solaniamylum),米;定4分(亦一尔为oryzaeamylum)以及小麦;定粉(亦称为triticiamylum)和木薯淀粉。术语"淀粉"亦指针对分子量和支链被改性的淀粉。术语"淀粉"进一步指已被化学改性而连接化学功能基如羧基、羟基、羟亚烷基或羧亚烷基的淀粉。在本文中使用的术语"羧亚烷基"指式-亚烷基-C(O)OH的基团，或其盐类。在本文中使用的术语"羟亚烷基"指式-亚烷基-OH的基团。适合的淀粉乙醇酸钠包括，但不局限于Explotab(由JRSPharma获得)；Glycolys(由Roquette获得)；Primojel(由DMV国际获得)；以及Vivastar(由JRSPharma获得)。适合的预胶化淀粉包括，但不局限于LycatabC和PGS(由Roquette获得)；Merigel(由Brenntag获得)；National78-155l(由NationalStarch获得)；SpressB820(由GPC获得)；以及Starch1500(由Colorcon获得)。在本文中使用的术语"硬脂酰基聚乙二醇甘油酯"指主要合成自硬脂酸或主要源自硬脂酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。适合的硬脂酰基聚乙二醇甘油酯包括，但不局限于Gelucire50/13(由Gattefoss6获得)。在本文中使用的术语"脂肪酸糖酯"指形成于脂肪酸和碳水化合物或糖分子之间的酯化合物。在一些实施方案中，该碳水化合物为葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精等。适合的脂肪酸糖酯包括，但不局限于蔗糖脂肪酸酯(例如由Mitsubishi化学获得那些)。在本文中使用的术语"磺基琥珀酸酯"指式R-0-C(0)CH2CH(S03-M+)C(O)OR的双烷基磺基琥珀酸金属盐，其中R为烷基或环烷基，其中烷基和环烷基可任选地被一或多个羟基所取代，M为金属如钠、钾等。在一些实施方案中，R为异丁基、戊基、己基、环己基、辛基、三癸基或2-乙基己基。适合的磺基琥珀酸酯为Aerosol系列的磺基琥珀酸酯表面活性剂(由Cytec获得)。在本文中4吏用的术语"牛石黄酸酯，，指式R-C(0)NR，-CH2-CH2-S03-M+的烷基牛磺酸金属盐，其中R和R，为烷基或环烷基，其中烷基和环烷基可任选地;故一或多个羟基所取代，以及M为金属如钠、钾等。在一些实施方案中，R为椰油酰基或油酰基。在一些实施方案中，R，为曱基或乙基。适合的牛磺酸酯包括，但不局限于GeroponTMT系列，其包括GeroponTC42和T77(由Rhodia获得)和HostaponT系列(由Clariant获得)。在本文中使用的术语"植物油"指可被精制、分馏或氬化的天然或合成的油，包括三酸甘油酯。适合的植物油包括，但不局限于蓖麻油、氢4匕蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄一览油、葵花油、红花子油、大豆油、苯曱酸千酯、芝麻油、棉籽油和椋榈油。其它适合的植物油包括市售的合成油例如，^旦不局限于Miglyol810和812(由DynamitNobelChicals获得，瑞典)；NeobeeM5(由Drew化学公司机票的)；AlofineTM(由Jarchem工业获得)；LubritabTM系歹'J(由JRSPharma获得)；SterotexTM(由Abitec公司机票的)；Softisan154(由Sasol获得)；CroduretTM(由Croda获得)；Fancol(*Fanning公司获得)；CutinaHR(由Cognis获得)；SimulsoFM(由CJPetrow获得)；EmConCO(由Amisol公司获得)；LipvolCO、SES和HS-K(由Lipo获得)和SterotexHM(由Abitec公司机票的)。其它适合的植物油包括述于R.C.Rowe和RJ.Shesky，厓秀/4'多*手;#(2006)第五版中的芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，将其全部引入本文作为参考。在定义的医药成分中，本领域的技术人员将了解某些制剂成分可能兼具本文一类以上的定义。例如，脂肪酸糖酯也可被视为是一种脂肪酸酯。本发明亦涉及制造本发明的药物制剂的方法。在一个方面，该方法利用直接混合技术来制造本发明的药物制剂。在另一个方面，该方法利用湿式造粒法来制造本发明的药物制剂。在进一步的方面，本发明涉及制造本发明的药物制剂的干式造粒法。可通过本领域技术人员所熟知的任何造粒法制造药物制剂的颗粒。例如，千式造粒法包括但不局限于在重型压片机内的高压下通过滚压或"腾涌(slugging)"压制混合粉末。湿式造粒法包括，但不局限于高速混合造粒法、单罐法、顶喷造粒法、底喷造粒法、流化喷雾造粒法、挤压/搓圓和滚筒造粒法。因此，本发明进一步提供制造本发明的药物制剂的方法，其包括(a)将活性药剂与第一稀释剂/填充剂成分、崩解剂成分和任选的第二稀释剂/填充剂成分(如果存在)混合而形成初步混合物；和(b)以含有湿润剂成分的水溶液颗粒化该初步混合物而形成粒化混合物。在一些实施方案中，步骤(a)包括(i)将活性药剂与至少一部分第一稀释剂/填充剂成分混合而形成第一混合物；(ii)混合第一混合物与其余的第一稀释剂/填充剂成分、崩解剂成分和任选的第二稀释剂/填充剂成分(如果存在)而形成初步的混合物。在一些实施方案中，该水溶液进一步含有粘合剂成分。在一些实施方案中，该方法进一步包括(i)干燥该颗粒化混合物而形成干燥颗粒混合物；和(ii)将任选的润滑剂成分(如果存在)与该干燥颗粒混合物混合而形成终混合物。在一些实施方案中，该步骤(ii)包括(a)将任选的润滑剂成分(如果存在)与一部分的干燥颗粒化混合物混合；(b)将(i)的混合物与其余的干燥颗粒化混合物混合。在一些实施方案中，在混合机内进行(ii)(b)的步骤。本发明进一步提供制造本发明的药物制剂的方法，其包括(i)将活性药剂与至少一部分第一稀释剂/填充剂成分混合而形成第一混合物；(ii)将第一混合物与其余的第一稀释剂/填充剂成分、崩解剂成分和任选的第二稀释剂/填充剂成分(如果存在)混合而形成初步的混合物；(iii)以含有湿润剂成分的水溶液颗粒化该初步混合物而形成粒化混合物；(iv)干燥该粒化混合物而形成干燥粒化混合物；(v)将任选的润滑剂成分(如果存在)与至少一部分的该干燥粒化-混合物混合；和(vi)将(v)的混合物与其余的干燥粒化混合物混合。在一些实施方案中，该水溶液进一步含有粘合剂。本发明进一步提供制造本发明的药物制剂的方法，其包括(i)将第一稀释剂/填充剂成分、任选的第二稀释剂/填充剂成分(如果存在)、崩解剂成分、粘合剂成分、湿润剂成分和活性药剂混合而形成第一混合物；和(ii)任选地颗粒化该第一混合物。在一些实施方案中，该第一混合物进一步含有任选的润滑剂成分。本文所述的方法可用于制造本文所述的任何药物制剂，以及其实施方案的4壬<可组合及次组合。本发明进一步提供含有本发明的药物制剂的片剂。本文所述的任何药物制剂以及其实施方案的任何组合及次组合均可^皮用于制备本发明的片剂。本发明进一步提供制造本发明的片剂的方法，包括将本发明的药物制剂压制成片剂。在一些实施方案中，该压制为直接压制。在一些实施方案中，该压制可产生约7Kp至约13Kp硬度的片剂。在一些实施方案中，该片剂具有约7Kp至约13Kp的硬度。本文所述的制造片剂的方法可用于制造本文所述的任何药物制剂，或其组合或次组合的片剂。本发明进一步提供本发明的各种方法所制造的产品。通过美国专利案号6,794,403中所述的方法可制造本发明的活性药剂，包括2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇，将其全部引入本文作为参考。本发明的活性药剂也可包括药学上可接受的盐。在本文中使用的术语"药学上可接受的盐"指通过将药学上可接受的酸或碱加入本文所述的化合物而形成的盐。在本文中使用的短语"药学上可接受，，指从毒理学的观点而言可作为药物用途并且不与活性成分产生不良交互作用的物质。药学上可接受的盐，包括单-和双-式盐，包括但不局限于源自有机和无机酸者，如但不局限于醋酸、乳酸、柠檬酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氲溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、曱磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、水杨酸、苯甲酸，及已知类似的可接受盐。适合的盐类歹"举于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985,p.1418和JournalofPharmaceuticalScience,66，2(1977)中，将其全部引入本文作为参考。活性药剂也可为2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鹏唑-5-醇的无水合物型及单水合物型的两种结晶型中之一。可通过任何适当的方法制造其结晶型。在一些实施方案中，制造本发明的单水合物的方法包括从含水的溶液中沉淀出该单水合物。该溶液进一步含有一或多种其它的溶剂，例如可与水相混合的溶剂。在一些实施方案中，该溶液含有醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。在一些实施方案中，该醇为乙醇。该溶液含有4壬何适当比例的醇或水。在一些实施方案中，醇与水的的重量比为约1:1至约3:1、约1.5:1至约2.5:1,或约2:1。可在水和任选的溶剂内通过混合2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇而制备该溶液。该溶液可任选,皮加热和/或搅拌以帮助化合物的溶解。可通过任何适当的方法-使其沉淀，包括冷却、加入反溶剂或改变溶液的pH,或其组合。在一些实施方案中，该溶液的温度从约65。C至约95。C、约70。C至约90。C或约75。C至约80。C被冷却至约-2(TC至约50°C、约0。C至约2(TC、约0。C至约1CTC或约0。C至约5°C。在一些实施方案中，该溶液的温度从约75。C至约80。C被冷却至约0。C至约5°C。在一些实施方案中，该溶液在一皮冷却至最终温度之前先在一中间温度维持一段时间。在一些实施方案中，该中间温度为约4(TC至约60°C、约45。C至约55°C,或约50°C。在替代性的实施方案中，通过调节溶液的pH可/人含水的溶液中沉淀出该单水合物。例如，可增加该溶液的pH而导致单水合物的沉淀。在一些实施方案中，pH从约7(或更低)上升至约9或更高。可根据常规的的方法调节其pH,例如加入石咸如氢氧化物(例如，氬氧化钠)。通过向溶解2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的溶液内加入反溶剂也可使该单水合物产生沉淀。适合的反溶剂包括水或其它诸如此类的液体。适合的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或其混合物或其它与水可混溶的溶剂。通过将2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇的无水化合物在水中或含水的溶剂(例如，乙醇/水混合物)内中制浆亦可制备该单水合物。在一些实施方案中，通过由无水溶液的沉淀可制造该无水结晶型。无水溶液可含有低于约1%、低于约0.5%、低于约0.2%、低于约0.1%、低于约0.05%,或低于约0.01%的水。用于沉淀该无水结晶的适合溶剂包括烃例如戊烷、己烷、庚烷等；醚例如二乙醚或四氢呋喃；芳族化物例如苯或甲苯等；氯化烃例如二氯曱烷等；以及其它有机溶剂例如醋酸乙酯等，及其混合物。在一些实施方案中，该无水化物从含醋酸乙酯的溶剂沉淀。在一些实施方案中，该溶剂进一步含有例如己烷的烃。在进一步的实施方案中，醋酸乙酯与烃的重量比为约3:l至约l:1、约1:1至约1:1,或约1.5:1。可通过任何各种熟知的沉淀法诱发无水合物的沉淀。例如，可通过溶液的冷却或加入反溶剂i秀发沉淀。在一些实施方案中，该溶液的温度一皮从约6(TC至约9(TC、约7CTC至约85。C或约75T至约8(TC冷却至至约-20。C至约30°C、约(TC至约l(TC或约(TC至约5°C。在冷却过程中，该温度可任选在一中间温度例如约4(TC至约6(TC(例如，约45°C至约50°C)被维持一段时间。反溶剂法包括将适合的反溶剂例如烃(例如，不易溶解2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的戊烷、己烷、庚烷)加入溶解2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的溶剂内。适合的溶剂包括至少可部分溶解2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇者，例如醋酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等。可根据例如差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)及其它固态法筌别该两种结晶型的特殊固态标记。可通过任何常规的方法进一步测定该结晶型的水或溶剂含量的特性，例如热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)、DSC和其它技术。例如DSC,己知所观察的温度将根据温度的改变速率以及样品制备技术及使用的特定仪器而定。因此，本文记录的DSC热分析图的值的变化可在约土4。C之间。对XRPD而言，其峰的相对强度取决于样品的制备技术、样品的固定程序及使用的特定仪器。此外，仪器的偏差和其他因素经常会影响2e值。因此，将衍射才莫式的峰设定可在约±0.2。之间变化。区别无水合物和单水合物结晶型的物理性质及X-射线数据摘录于表1和2。表2的资料是关于结晶型的水含量，其显示根据TGA经测定，单水合物结晶型含有接近理论含水量6.23重量％的含水量(请参见例如图3)。DSC证实单水合物内有水的存在，其显示在约IO(TC的脱水作用(其依样品而不同，请参见例如图2)。对照之下，无水合物基本上不含有水，其在TGA下显示低于0.02%的含水量(图5)以及在DSC下缺乏脱水吸热(图5)。根据DSC和TGA分析提供的区别特征，该单水合物具有包括脱水吸热的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，该单水合物具有的差示扫描量热曲线所包括的脱水吸热发生在约95。C至约120°C、约98。C至约118°C,或约95。C至约115°C。在一些实施方案中，具有DSC特征的该单水合物进一步包括发生在约250。C的脱水吸热和熔解吸热。在进一步的实施方案中，该单水合物具有的差示扫描量曲线基本上如图2所示。在一些实施方案中，该单水合物具有热重分析图显示在约6(TC至约150。C产生约5.0%至约7.0%、约5.5%至约6.5%,或约5.9%至约6.4%的重量损失。在进一步的实施方案中，该单水合物具有热重分析图基本上如图3所示。该无水结晶型具有的差示扫描量热曲线包括发生在约250。C的熔解吸热并且基本上在夹乏相当于脱水事件的吸热反应。在一些实施方案中，该无水结晶型具有的差示扫描量热曲线基本上如图4所示。在进一步的实施方案中，该无水结晶型具有的热重分析图显示在约60。C至约15(TC产生低于约0.5%、低于约0.2%、低于约0.1%,或低于约0.05%的重量损失。在又进一步的实施方案中，该无水结晶型具有的热重分析图基本上如图5所示。表2的DVS资料(参见图6和图7)显示两种结晶型的重量增加极少，这表明单水合物和无水合物型大部分均为非吸水性。对照之下，示于表2的两种型的水溶解度则有明显的不同，单水合物具有明显低于无水合物的溶解度。两种结晶型(参见例如图l)具有不同的XRPD图，而可根据其独特的光谱标记来表征各结晶型。因此，在一些实施方案中，以26计，该单水合物具有的X射线粉末衍射图包括在约9.2°和约12.2。的峰。在一些实施方案中，以26计，该单水合物具有的X射线粉末衍射图包括在约9.2。、约12.2°和约15.2°的峰。在进一步的实施方案中，以26计，该单水合物具有的X射线粉末衍射图包括在约9.2。、约12.2。、约15.2。和约24.3°的峰。在又进一步的实施方案中，以26计，该单水合物具有的X射线粉末书f射图包括在约9.2。、约12.2。、约15.2°、约24.3°、约25.4。和约28.0°的峰。在又进一步的实施方案中，该单水合物具有的X射线粉末衍射图基本上如图1所示(上部)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>在一些实施方案中，以26计，该无水合物具有的X射线粉末衍射图包括在在约8.2。、约10.3°和约14.6°的峰。在一些实施方案中，以26计，该结晶型具有的X射线粉末衍射图包括在约8.2°、约10.3°、约14.6°、约15.1°和约16.3°的峰。在一些实施方案中，以26计，该结晶型具有的X射线粉末衍射图包括在约8.2°、约10.3°、约14.6°、约15.1。、约16.3°、约22.3。、约24.8。和约26.7°的峰。在进一步的实施方案中，该结晶型具有的X射线粉末衍射图基本上如图1所(下部)。本发明制剂内的活性药剂含有无水合物或单水合物结晶型的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鹏唑-5-醇。在一些实施方案中，该药物制剂含有至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%、至少约99.1%、至少约99.2%、至少约99.3%、至少约99.4%、至少约99.5%、至少约99.6%、至少约99.7%、至少约99.8%、至少约99.9%重量的单水合物或无水合物结晶型的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇。在一些实施方案中，本发明的药物制剂含有单水合物和无水合物结晶型的混合物。在一些实施方案中，该药物制剂进一步含有附加的活性成分如黄体素。通常，该活性药剂在本发明制剂内的含量为药学上的有效量。短语"药学上的有效量，，指研究人员、兽医、医师或其它临床医生可在组织、系统、动物、个体、病人或人类诱发生物或医学反应的活性药剂的量。所希望的生物或医学反应包括预防病人的疾病(例如，预防病人的疾病，该病人倾向发生疾病但仍未产生或显示疾病的病理或症状)。所希望的生物或医学反应亦包括抑制已发生或显示疾病的病理或症状(即，阻止或延緩病理和/或症状的进一步发展)的病人的疾病。所希望的生物或医学反应亦包括緩解已发生或显示疾病病理或症状(即，逆转其病理或症状)的病人的疾病。用于预防或治疗特定疾病的药学上的有效量可根据所治疗的特定疾病、病人的体重、年龄和反应才莫式、疾病的严重程度、主治医师的判断等而变化。通常，每天口服施用的有效量为约0.01至1,000mg/kg,优选为约0.5至500mg/kg,用于肠胃外施用的有效量为约0.1至100mg/kg,优选为约0.5至50mg/7〉斤。通常，可通过4壬何适当的途径如口月l施用该药物制剂及其组合物。含有本发明固体分散剂的口服制剂包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶嚢、含剂、含锭、糖锭和口服液、混悬液等。胶嚢或片剂稀释剂的混合物。用于本文的口服制剂可常规的延迟或延时释放制剂或胶嚢。本发明制剂的薄膜包衣在本领域是已知的，其通常由聚合物(一般为纤维素型的聚合物)、着色剂和增塑剂所构成。薄膜包衣制剂内可含有其它成分例如湿润剂、糖、香料、油和润滑剂而可影响薄衣的某些特性。本文的组合物和制剂亦可被组合并被加工成固体，然后置入胶嚢内如凝胶月交嚢。本文的药物制剂亦可含有抗氧化剂或抗氧化剂的混合物例如抗坏血酸。可使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯，任选与抗坏血酸结合使用。抗氧化剂含量的实例为约0.05%至约15%重量、约0.5%至约15%的重量，或约0.5%至约5%重量。在一些实施方案中，该药物制剂基本上不含有抗氧化剂。本发明制剂可结合使用本领域中已知的其它各种赋形剂、剂型、分散剂等，其歹'J举于Remington'sPharmaceuticalSciences,第17片反，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985中，将其全部引入本文作为参考。为便于更有效地理解本文所揭示的发明，提供了下列的实施例。应理解这些实施例〗又用于说明的目的，而不是应解释为以4壬何方式限制本发明。实施例在本文中使用的术语"cmax"指给药后该活性药剂在病人血浆内所能达到的最高浓度。在本文中使用的术语"tmax"指给药后该活性药剂在病人血浆内达到最高浓度所需的时间。在本文中使用的术语"t1/2，，指血浆半衰期，或病人血浆内活性药剂的浓度降低至一半Cmax所需的时间。在本文中使用的术语"AUC，，指血浆药物浓度的时间函数的曲线下面积。在本文中使用的术语"AUCt"指血浆药物浓度至时间点"t，，的曲线下面积。在本文中使用的术语"AUCo—"指全部曲线在无限时间后的曲线下面积。实施例1制备2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的无水合物结晶型在75-80。C下将2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鹏唑-5-醇的固体(170g,0.627摩尔)溶解于醋酸乙酯(3946g,23体积)内。在75-80。C下用炭(17g)处理所得的溶液。然后在大气压下将滤液浓缩至7体积，维持在75-8(TC下将庚烷(793g,6体积)加入浆料内，然后冷却至45-50。C并维持0.5小时，接着冷却至0-5。C并维持1小时。滤除固体，在55-65。C和5-10mgHg下干燥而获得87%的回收率，产物纯度99.4%。实施例2制备2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并S!恶唑-5-醇的单水合物结晶型将274g的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇和1375ml的预过滤的乙醇放入配备搅棒、冷凝器和温度探针的3升多颈烧瓶内。将混合物加热至75-80。C而在10分4中后形成溶液。在75-80。C的0.5小时过程中将水(688ml)加入溶液内。在0.5小时的过程中将溶液冷却至50°C,然后在5(TC下维持0.5小时(在约74。C下开始出现结晶)。然后在0.5小时的过程中将形成的悬浮液冷却至0-5。C,在0-5。C下维持1小时。通过过滤收集该固体，然后以预冷却至0-5。C的洗2x300ml的乙醇:水(2:1体积/体积)清滤饼。在32-38。C和20-25mgHg下下将该经清洗的滤饼干燥20小时而产生281.8g(96.11。/。产量)的最终单水合物产品。水含量(KF)-6.5Q/。；TGA-6.35。/。水；DSC和XRPD与单水合物具有一致性。实施例3将无水合物转变成单水合物结晶型pH法将无水2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚅唑-5-醇(71mg)加入2ml的水中，然后在溶液开始变澄清的时间点以1N氢氧^:钠将pH调节至pH10。在2小时之后，该溶液变成混浊的淡黄色。离心该溶液，去除上清液，将该沉淀物空气干燥后再真空干燥。该产物的XRPD和TGA与单水合物具有一致性。溶剂/反溶剂法将无水2-(3-氟-4-羟苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并》恶唑-5-醇(约100mg)溶解于3ml的乙醇内，之后緩慢加入4ml的水直至溶液呈混浊为止。离心该溶液，去除上清液，将该沉淀物空气干燥后再真空干燥。该产物的XRPD和TGA与单水合物具有一致性。水性悬浮液法将无水2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇(84mg)悬浮于4.2ml的水中，在室温下搅拌40小时。离心该溶液，去除上清液，然后将该沉淀物空气干燥后再真空干燥。其XRPD和TGA与无水合物和单水合物的混合物(TGA下为2.4%的含水量)具有一致性。实施例4该两种结晶型的稳定性研究短期XRPD研究显示该单水合物在70。C下可维持1小时的稳定，但是在90。C的1.5小时之后部分脱水，以及在9CTC的1小时之后完全脱水。中期将单水合物的样品在室温、56。C和70。C储藏一周。在室温下时，湿度维持在0。/。RH。未控制在较高温度下的湿度。通过XRPD和TGA分才斤该样品J诸藏在室温和56。C下的样品显示在一周后无明显的脱水。储藏在70。C下的样品在1天后无明显的脱水，^f旦在4天后该样品呈部分脱水。在7天后，储藏在70。C下的样品大部分已脱水。长期将单水合物和无水合物的未微粒化样品在40°C/75%RH下储藏三个月。该单水合物亦储藏于4(TC之下，没有控制湿度。在三个月的期间，在2周、1个月、2个月和3个月之后检查该样品。XRPD和TGA显示单水合物和无水合物在三个月后均未纟皮转化，HPLC显示这些样品在测试条件下均具有化学稳定性。在一单独的研究中，XRPD显示无水合物的樣i粒化样品在25°C/60%1111下储藏三个月之后不会转化成单水合物；然而，在40。C/750/0RH下储藏一个月之后微粒化样品已部分转化成单水合物。对照之下，储藏在相同条件(40。C/75%RH)下的无水合物的未微粒化样品未显示任何明显的转化。实施例5获得该两种结晶型的X射线粉末衍射数据利用X射线粉末绕射仪(Scintag公司，Cupertino,CA)获得X射线数据(例如，参见图1和表1),其具有下列的参数电压45kv,电流40.0mA,功率1.80千瓦，扫描范围(26)3至40°,扫描步幅0.02°,总扫描时间22.6分钟。实施例6获得该两种结晶型的差示扫描量热法数据利用DSC(PerkinElmer,Norwalk,CT)收集差示扫描量热法数据(参见图2和3)，其具有下列的参数排气(N2)20ml/min,扫描范围25至30(TC,扫描速率10°C/min。实施例7获得该两种结晶型的热重分析数据利用TGA仪(PerkinElmer,Norwalk,CT)收集热重分析数据(参见图4和5),其具有下列的参数排气(N2)20ml/min,扫描范围25至300°C,扫描速率lCTC/min。实施例8获得该两种结晶型的动态蒸气吸附的数据利用动态蒸气吸附仪(Allentown,PA)测定本发明的无水合物和单水合物的吸水性(参见图6和7图)。该步骤条件为各在0%、30%、52.5%、75%和90%RH下三小时，两次全循环。实施例9通过湿粒法制备含75mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇的颗粒和片剂利用示于表3的成分的重量/重量百分比(％wt/wt)通过下列步骤l-7制备药物制剂。通过下列步骤8-10制备片剂。各片剂含有示于表3的单位剂量。1.在纯水内制备聚乙烯吡咯啶酮(聚维酮K25)和月桂基硫酸钠的水溶液。2.将无水结晶型的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇与一部分的甘露糖醇(Pearhtol200SD)混合，通过适当的筛网，然后置入高速的混合滚筒内。3.将其余的甘露糖醇、微晶纤维素(AvicelpH113)和交联羧曱基纤维素钠通过适当的筛网，然后置入混合滚筒内并进行混合；4.利用步骤1的溶液颗粒化步骤3的混合物。5.干燥步骤4的颗粒，通过适当的筛网。6.将硬脂酸镁通过适当的筛网。7.将硬脂酸镁与等量的步骤5的混合物预混合，然后将该预混合物加入步骤5的其余材料并在混合机内进行混合。8.利用压片机将步骤7的最终混合物压制成片剂。9.制备Opaglos2的7.5%固态溶液。10.将足量的包衣溶液涂布于该片剂而使其增加的重量为干燥片剂重量的3.0%重量/重量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例10通过湿粒法制备含25%重量的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的制剂和片剂通过实施例9的步骤1-7利用示于表4的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备药物制剂。通过实施例9的步骤8-10制备该片剂。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例11通过湿粒法制备含25%重量的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑_5-醇的制剂和片剂通过实施例9的步骤1-7利用示于表5的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备药物制剂。通过实施例9的步骤8-10制备该片剂。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例12通过湿粒法制备含25%重量的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑_5-醇的制剂和片剂通过实施例9的步骤1-7利用示于表6的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备药物制剂。通过实施例9的步骤8-10制备该片剂。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例13通过湿粒法制备含25mg的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇的制剂和片剂通过实施例9的步骤1-7利用示于表7的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备药物制剂。通过实施例9的步骤8-10制备该片剂。各片剂含有示于表7的单位剂量。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例14通过湿粒法制备含5mg的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并》恶唑-5-醇的制剂和片剂通过实施例9的步骤1-7利用示于表8的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备药物制剂。通过实施例9的步骤8-10制备该片剂。各片剂含有示于表8的单位剂量。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例15通过湿粒法制备含150mg的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并IS恶唑-5-醇的制剂和片剂通过实施例9的步骤1-7利用示于表9的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备药物制剂。通过实施例9的步骤8-10制备该片剂。各片剂含有示于表9的单位剂量。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>a若总量未达100.0%,调整甘露糖醇的加入量。b在过程中使用，但不存在于最终片剂产物。实施例16含75mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇的片剂通过实施例9的方法制备此实施例的药物制剂和片剂。以OpadryAMB,黄代替Opaglos2,绿。实施例17含5mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的片剂通过实施例9的方法利用实施例13的成分的重量/重量百分比(％wt/wt)制备此实施例的药物制剂和片剂，以OpadryAMB,黄代替Opaglos2,绿。实施例18含25mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的片剂通过实施例9的方法利用实施例14的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备此实施例的药物制剂和片剂，以OpadryAMB，黄代替Opaglos2,绿。实施例19含150mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚼唑-5-醇的片剂通过实施例9的方法利用实施例15的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备此实施例的药物制剂和片剂，以OpadryAMB,黄代替Opaglos2,绿。实施例20通过直接混合法制备含25mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑_5-醇的片剂通过下列程序利用示于表10的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备此实施例的药物制剂。1.将无水乳糖、微晶纤维素(AvicelpH112)、交联羧曱基纤维素钠、月桂基硫酸钠、二氧化硅(Syloid244)和无水结晶型2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇置入PK搅拌机内，混合5至10分钟；2.将硬脂酸镁加入步骤1的混合物内，再混合2分钟；3.利用压片机将步骤2的混合物压制成片剂。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例21通过直接混合法制备含25%重量的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并P恶唑-5-醇的片剂通过下列程序利用示于表11的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制备此实施例的药物制剂。1.将无水乳糖、微晶纤维素(AvicelpH112)、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、二氧化硅(Syloid244)、碳酸钠和无水结晶型2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鹏唑-5-醇置入PK搅拌机内，混合5至10分钟；2.将硬脂酸镁加入步骤1的混合物内，再混合2分钟；3.利用压片机将步骤2的混合物压制成片剂。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>实施例22-39通过湿粒法制备含25%重量的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的颗粒和片剂通过藉由下列程序利用如表12所示的重量/重量百分比的月桂基硫酸钠(SLS)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交联羧曱基纤维素钠(Cros.Na)和微晶纤维素(AvicelpH113)以300.0g的批量制造实施例22-39的颗粒和片剂。实施例22-39中各实施例的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇的百分比为25.0%重量/重量。颗粒和片剂内之硬脂酸镁的百分比为0.5%。各实施例具有不同百分比的甘露糖醇，其是从100%扣除SLS、PVP、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁的百分比。通过重量/重量百分比乘以300.0g总批量计算各成分的重量值。1.分别称取用于300g批量的甘露糖醇(Pearlitol200SD)、微晶纤维素(AvicelpH113)、月桂基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯啶酮(聚维酮K25)、硬脂酸镁和2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并U恶峻-5隱醇。2.通过将月桂基硫酸钠溶解于纯水内接着加入聚乙烯吡咯啶酮来制备月桂基硫酸钠和聚乙烯吡咯咬酮(聚维酮K25)的10%溶液。3.使73g的甘露糖醇(Pearlitol200SD)通过弁16筛网直接导入Diosna制4立才几内。4.在袋内将2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并囌唑-5-醇与36g甘露糖醇混合。5.使步骤4的混合物通过#16筛网直接导入制粒机内。6.将剩余的甘露糖醇通过#16筛网直接导入Gral制粒机内。7.使微晶纤维素(AvicelpH113)通过#16筛网直接导入制粒机内。8.使交联羧曱基纤维素钠通过#16筛网直接导入制粒机内。9.以低速使用plowset将全部材料干法混合2分钟。10.利用具有plowset的泵以低转速在3分钟内用步骤2的溶液颗粒^七该混合物并关闭切才几。11.利用下列的公式计算颗粒化所需的水的百分比0/水—水(克)xioo°水(克)+步骤i成分的重量(克)12.完成颗粒化之后，利用plow以〗氐转速将颗粒另外再混合30秒钟并开启切Af机。13.在示于下表的入口温度下流化床干燥该颗粒直至在IO(TC以Computrac湿式分析仪分析样品时其LOD低于1-2%为止。14.利用Comil研磨步骤13所获得的干燥颗粒。15.将步骤14的颗粒转入PK-混合才几内，在不启动加速棒下搅拌5分钟。16.根据步骤15的产量计算终混合所需的硬脂酸镁的数量(理论上3kg批量需要1.5g的硬脂酸镁)。17.使硬脂酸镁通过#20筛网，与约等量的步骤14的颗粒混合物预混合。18.将预混合物转入步骤15的PK-混合机内，在不启动加速棒之下混合2分钟；19.将步骤18的混合物置入含干燥剂的水箱内以防止光和湿气直至进行压片时为止；20.称取用于步骤20压片所需的最终混合物的数量；21.为制造所需的片剂，利用配备0.225"x0.6"改良嚢片工具的旋转式压片机，按需要依下述说明调整其压力以压制步骤20的混合物。片剂特性片剂重量目标300mg土3.75%(288.75-311.25mg)平均0=10)±1.875%(2943.75-3056.25mg)片剂硬度目标IOKp(范围7-13Kp)表12<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>a对各样品而言调整各样品内所含有的25.0%重量/重量的无水结晶2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇；0.5%重量/重量的硬脂酸4美；以及甘露糖醇(Pearlitol200SD;K吏其总量为100%重量/重量实施例40单一施用150mg的实施例10、20和21之后测定其在犬体内的药物动力学参数将9只12岁的雌犬(7.0-11.8公斤)以每组3只分成三组。以单一剂量的150mg的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇给各犬施用。给9只犬中的每只提供2x75mg的，所用药物制剂选自下列三种之一(1)实施例10片剂；(2)实施例20片剂；或(3)实施例21片剂。犬在给药前被禁食隔夜。在O(给药前)及给药后第0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集血液样品，分离血浆并检测2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并囌唑-5-醇的含量。将测得的2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并si恶唑-5-醇的平均血浆浓度以给药后的时间函数绘图(参见图8)。进行各犬血浆2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇的浓度-时间曲线的非分室药物动力学分析(WinNonlin，Model200)。然后从犬血浆浓度时间曲线测定各犬的药物动力学参数AUCo—、Cmax、tmax和t^(参见表13)。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>括号内数字为标准偏差实施例41在人类生物利用率研究中测定实施例9(75mg2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P恶唑-5-醇)的药物动力学参数在三阶段随机交叉研究中给禁食状态下的30位妇女施用三种制剂，接着在第四阶段病人随机接受三种制剂之一与高脂早餐(1/3接受实施例9片剂)。进行个体血浆2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并囉唑-5-醇的浓度-时间曲线的非分室药物动力学分析，并测定每个妇女的药物动力学参数AUCq—、Cmax、t，x和t!/2(请看表15)。其结果摘录于表14。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>括号内数字为标准偏差实施例42实施例10、20和21的溶出曲线根据美国药典方法II(浆式)在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N盐酸的溶出介质产生体外的溶出曲线。；f佥测样品在15、30、45、60、90、120和150分钟的药物浓度。其结果摘录于图9。实施例43实施例10、11和12的溶出曲线根据美国药典方法II(浆式)在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N盐酸的溶出介质产生体外的溶出曲线。；f企测样品在15、30、45、60、90、120和150分钟的药物浓度。其结果摘录于图10。实施例44实施例10、11和12的压制曲线图整个压片过程中需利用具有压片机(KorschXLIOO)的自动化界面(KorschPMA)获得压制数据。利用Schleuniger8E硬度测试器测定以各种压缩力所制造的片剂的硬度。其结果摘录于图11。实施例45实施例9在25。C和4(TC下^f诸藏1-3个月期间的溶出曲线实施例9的片剂在25。C和60%相对湿度下储藏1个月和3个月，在40。C和75%相对湿度下储藏1个月、2个月和3个月。然后测定在储藏后该片剂的溶出曲线。根据美国药典方法II(浆式)在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N盐酸的溶出介质产生体外的溶出曲线。检测样品在15、30、45、60、90、120和150分钟的药物浓度。其结果摘录于图12。实施例46测定实施例22-39的颗粒的几何平均粒径在压片前利用USP程序786测定实施例22-39各颗粒化药物制剂的粒径。每批药物制剂进行两次的粒径测试。其结果示于表15。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>实施例47测定实施例22-39的颗粒的可压制性指数从倾倒的松密度和振实密度计算其可压制性指数。通过将已知重量粉末倒在量筒上，然后测定粉末混合物占据的体积而计算出其松密度。振实密度为以预设的敲打次数压实粉末混合物之后依类似密度计算法所测出的密度。其结果摘录于表15。实施例48测定实施例22-39的片剂的溶出速率(Q15)根据美国药典浆式法在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N盐酸的溶出介质产生实施例22-39的片剂的溶出曲线。利用HPLC稳定性指示分析法测定在第15分钟的样品。Q15表示在15分钟时药物的溶解量。其结果摘录于表15。实施例49测定实施例22-39的片剂的脆度以每样品测定三次的方式利用美国药典程序1216测定实施例22-39的片剂的脆度。本申请要求2006年3月6日提交的美国临时申请序列号第60/780,045号和2006年5月4日提出的美国专利临时申请列序号第60/797,503的优先权，将其各自公开的内容全部引入本文作为参考。除本文所述的方法之外，本领域技术人员可从上述说明清楚了解本发明的其它各种改良方法。此类改良方法亦仍落于附加的权利要求书的范围内。本申请所引用的各种参考文献，包括专利、公开出版物和期刊论文全部？1入本文作为参考。权利要求1.一种药物制剂，其包括(a)药学上有效量的具有式I的活性药剂其中R1为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6三氟烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6三氟烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-6磺氧烷基、C1-6磺酸烷基、C6-10芳基、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、C2-7炔基、C2-7烯基，或具有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-或6-员杂环；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R2和R2a分别为独立的氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-6三氟烷基或C1-6三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R3、R3a和R4分别为独立的氢、C1-6烷基、2-7个碳原子的烯基、C2-7炔基、卤素、C1-4烷氧基、C1-6三氟烷基或C1-6三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R5、R6分别为独立的氢、C1-6烷基或C6-10芳基；X为O、S或NR7；以及R7为氢、C1-6烷基或C6-10芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；或其药学上可接受的盐以及(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约30％至约95％；(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的至多约40％；(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5％至约20％；(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5％至约10％；(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约0.5％至约8％；以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01％至约5％；条件是当该药物配方包括选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的一种或多种成分时，该成分的总量不超过药物配方重量的约8％。2.权利要求1的药物制剂，其中所述活性药剂占药物制剂重量的约0.01%至约80%。3.权利要求1或2的药物制剂，其中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的至多约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约1%至约10%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约8%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1%至约7%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约5%。(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约50%。4.权利要求1的药物制剂，其中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约1%至约7%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约5%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.3%至约5%;以及(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约50%。5.权利要求l的药物制剂，其中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约3%至约5%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.5%至4%;(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%;以及(g)活性药剂，占药物制剂重量的约0.1%至约40%。6.权利要求l的药物制剂，其中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约60%至约80%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约4%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约2%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约2%;(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%;以及(g)活性药剂，占药物制剂重量的约1%至约10%。7.权利要求l的药物制剂，其中(a)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约40%至约60%;(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约10%至约20%;(c)崩解剂成分，占药物制剂重量的约4%;(d)粘合剂成分，占药物制剂重量的约2%;(e)湿润剂成分，占药物制剂重量的约2%;(f)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.1%至约1%;以及(g)活性药剂，占药物制剂重量的约10%至约30%。8.权利要求1至7任一项的药物制剂，其中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钓、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、磷酸钓、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(c)该崩解剂成分包括一或多种的交联羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧曱基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钓、碳酸金属盐、碳酸氬钠、柠檬酸钓，或磷酸钓；(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍树胶、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶或高岭土；(e)该湿润剂成分包括一或多种的月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多库酯钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、一直物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石#分、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。9.权利要求1至8任一项的药物制剂，其中(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯咬酮、共聚维酮、交联聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝胶；以及(e)该湿润剂成分包括一或多种的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多库酯钠。10.权利要求1至9任一项的药物制剂，其中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括甘露糖醇；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括微晶纤维素；(c)该崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠；(d)该粘合剂成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)该湿润剂成分包括月桂基石危酸钠；以及00该任选润滑剂成分若存在时包括硬脂酸镁。11.一种药物制剂，包括(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；和(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(ill)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约5%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.3%至约5%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约5%。12.权利要求ll的药物制剂，其中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸钓、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、磷酸钙、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(c)该崩解剂成分包括一或多种的交联羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸钓、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧曱基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钓、碳酸金属盐、碳酸氪钠、柠檬酸钓，或磷酸4丐；(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯咬酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍树胶、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶或高岭土；(e)该湿润剂成分包括一或多种的月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多库酯钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石虫普、亮氨酸、二氧化石圭、硅酸、滑石并分、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。13.权利要求11或12的药物制剂，其中(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、交联聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝胶；以及(e)该湿润剂成分包括一或多种的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多库酯钠。14.权利要求ll的药物制剂，其中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括甘露糖醇；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括微晶纤维素；(c)该崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠；(d)该粘合剂成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)该湿润剂成分包括月桂基碌u酸钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括硬脂酸镁。15.权利要求11至14任一项的药物制剂，其中活性药剂占药物制剂重量的约0.01%至约80%。16.—种药物制剂，包括(a)药学有效量的具有上述式I的活性药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)载体或赋形剂系统，其包括(i)第一稀释剂/填充剂成分，占药物制剂重量的约38%至约95%;(ii)任选的第二稀释剂/填充剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约5%至约25%;(iii)崩解剂成分，占药物制剂重量的约0.5%至约20%;(iv)粘合剂成分，占药物制剂重量的约1%至约3%;(v)湿润剂成分，占药物制剂重量的约1.3%至约4%;以及(vi)任选的润滑剂成分，当存在时，占药物制剂重量的约0.01%至约5%;条件是当该药物制剂包括一种或多种选自月桂基硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、烷基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物和多库酯钠的成分时，该成分的总量不超过药物制剂重量的约4%。17.权利要求16的药物制剂，其中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、磷酸铐、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(b)任选的第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括一或多种的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纤维素、微晶纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、磷酸钾、碳酸金属盐、金属氧化物或铝硅酸金属盐；(c)该崩解剂成分包括一或多种的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、褐藻酸钠、褐藻酸钾、褐藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠、纤维素屑、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钓、碳酸金属盐、碳酸氩钠、柠檬酸钓，或磷酸4丐；(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯啶酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚(丙烯酸)、阿拉伯胶、金合欢胶、黄蓍树胶、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝胶或高岭土；(e)该湿润剂成分包括一或多种的月桂基硫酸金属盐、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、石黄基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多库酯钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括一或多种的硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇或氯化钠。18.权利要求16或17的药物制剂，其中(d)该粘合剂成分包括一或多种的聚乙烯吡咯咬酮、共聚维酮、交联聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝胶；以及(e)该湿润剂成分包括一或多种的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金属盐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季铵胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多库酯钠。19.权利要求16的药物制剂，其中(a)该第一稀释剂/填充剂成分包括甘露糖醇；(b)该任选第二稀释剂/填充剂成分若存在时包括微晶纤维素；(c)该崩解剂成分包括交联羧曱基纤维素钠；(d)该粘合剂成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)该湿润剂成分包括月桂基辟u酸钠；以及(f)该任选润滑剂成分若存在时包括硬脂酸镁。20.权利要求16至19任一项的药物制剂，其中活性药剂占药物制剂重量的约0.01%至约80%。21.权利要求l-20任一项的药物制剂，其中活性药剂为2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚼唑-5-醇，或其药学上可接受的盐。22.—种片剂，包括权利要求1-21任一项的药物制剂。23.制备权利要求1-21任一项的药物制剂的方法，包括(a)将活性药剂与第一稀释剂/填充剂、崩解剂和任选的第二稀释剂/填充剂混合，形成初步的混合物；和(b)以含有湿润剂的水溶液来颗粒化该初步混合物，形成粒化混合物。24.权利要求23的方法，其中(a)包括(i)将活性药剂与至少一部分第一稀释剂/填充剂混合，形成第一混合物；(ii)将第一混合物与其余的第一稀释剂/填充剂，如果需要，与崩解剂和任选的第二稀释剂/填充剂混合，形成初步的混合物。25.权利要求23或24的方法，其中所述水溶液进一步包括粘合剂成分。26.权利要求23至25任一项的方法，进一步包括(i)干燥该粒化混合物，形成干燥粒化混合物；(ii)如果存在，将任选的润滑剂与该干燥粒化混合物混合以形成最终混合物。27.权利要求26的方法，其中(ii)进一步包括(a)如果存在，将任选的润滑剂与至少一部分的该干燥粒化混合物混合；和(b)将来自(i)的混合物与其余的干燥粒化混合物混合。28.权利要求27的方法，其中(b)在混合机内进行。29.权利要求23的方法，包括(i)将活性药剂与至少一部分第一稀释剂/填充剂成分混合而形成第一混合物；(ii)将第一混合物与其余的第一稀释剂/填充剂成分、崩解剂成分(如果需要)和任选的第二稀释剂/填充剂成分(如果存在)混合而形成初步的混合物；(iii)以含有湿润剂成分的水溶液颗粒化该初步混合物而形成粒化混合物；(iv)干燥该粒化混合物而形成干燥粒化混合物；(v)将任选的润滑剂成分(如果存在)与至少一部分的该干燥粒化混合物混合；和(vi)将(v)的混合物与其余的干燥粒化混合物混合(如果需要)。30.权利要求29的方法，其中该水溶液进一步包括粘合剂成分。31.制备权利要求1至21任一项的药物制剂的方法，包括(i)将第一稀释剂/填充剂成分、任选的第二稀释剂/填充剂成分(如果存在)、崩解剂成分、粘合剂成分、湿润剂成分和活性药剂混合而形成第一混合物；和(ii)任选地颗粒化该第一混合物。32.权利要求31的方法，其中该第一混合物进一步含有任选的润滑剂成分。33.权利要求23至32任一项的方法制备的产品。34.制备片剂的方法，包括压制权利要求1至21任一项的药物制剂。35.权利要求34的方法，进一步包括在压制该药物制剂之前研磨该药物制剂。36.权利要求34或35的方法，其中该压制为直接压制。全文摘要本发明涉及为雌激素受体调节剂的式I药理学活性剂的药物制剂和片剂组合物，及其制备方法。文档编号A61K9/16GK101394838SQ200780008061公开日2009年3月25日申请日期2007年3月5日优先权日2006年3月6日发明者A·S·纳吉,M·K·克利斯南,M·佛拉伯,R·W·卡森,S·K·辛夫,S·哈森申请人:惠氏公司