专利名称：：新型薄膜衣片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]曱基]苯曱酰胺或其生理学上可接受的盐的薄膜衣片剂。
背景技术：
：(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]曱基]苯曱酰胺(以下，有时称作"莫沙必利(mosapride)")为选择性5-羟色胺4受体激动剂，显示良好的消化道运动促进作用(参照专利文献1)。另夕卜，莫沙必利(或其生理学上可接受的盐)作为逆流性食道炎、胃切除后综合征、其他消化道症状的治疗药也是有效的。作为含有莫沙必利的固体制剂，专利文献1的实施例245中记载了含有枸橼酸莫沙必利的未进行薄膜包衣的片剂。即，公开了含有枸橼酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、晶体纤维素、羟丙基纤维素、轻质硅酸酐和硬脂酸镁的固体制剂。另外，莫沙必利的枸橼酸盐.二水合物已实际用于改善慢性胃炎所伴随的消化道症状，含有2.5mg或5mg枸橼酸莫沙必利(无水物)(以莫沙必利计为1.72mg或3.44mg)的片剂在日本以"Gasmotin(盖适莫亭)"商标名市售，由于莫沙必利是具有苦^^的药物，因此该片剂制成薄膜衣片剂的形态。专利文献l:美国专利第4,870，074号公报
发明内容发明所要解决的课题本发明的课题在于提供速溶性薄膜衣片剂，其中含有莫沙必利或其生理学上可接受的盐，该薄膜衣片剂没有苦味，即使不采用铝箔包装等保护包装其保存稳定性也优异。解决课题的方法本发明人等为了得到在维持减轻苦味的状态下保存稳定性优异的、含有莫沙必利或其生理学上可接受的盐的固体制剂，进行了各种研究。在研究过程中发现普通薄膜衣片剂中，在形成包覆层时被认为是必需的增塑剂中，多种增塑剂促进莫沙必利的分解。而且还发现利用包含促进莫沙必利分解的这些特定增塑剂的薄膜包衣组合物制造薄膜衣片剂时，促进了莫沙必利的分解。但却发现虽然在增塑剂中丙二醇与莫沙必利接触时促进了莫沙必利的分解，但在使用包含丙二醇的薄膜包衣组合物制造薄膜衣片剂时，在维持苦味减轻的状态下没有促进莫沙必利的分解，保存稳定性优异，从而完成了本发明。即，本发明提供薄膜衣片剂，其特征在于该片剂是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-忖-[[4-(4-氟爷基)-2-吗啉基]曱基]苯甲酰胺或其生理学上可接受的盐的速溶性薄膜衣片剂，且用包含丙二醇的包覆层包覆。更详细而言，提供以下发明。项1:薄膜衣片剂，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]曱基]苯曱酰胺(以下称作"化合物A")或其生理学上可接受的盐的速溶性薄膜衣片剂，该薄膜衣片剂具有(a)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的素片；和(b)在该素片的表面包含丙二醇的包覆层。项2:项1的薄膜衣片剂，其中包覆层以约0.01~约50重量％的比例包含丙二醇。项3:项2的薄膜衣片剂，其中包覆层以约0.1~约30重量％的比例包含丙二醇。项4:项1~3中任一项的薄膜衣片剂，其中化合物A或其生理学上可接受的盐为化合物A的枸橼酸盐的二水合物。项5:项1~4中任一项的薄膜衣片剂，其中素片中含有换算成化合物A为约0.5~约70重量％的化合物A或其生理学上可接受的盐。项6:项15中任一项的薄膜衣片剂，将上述薄膜衣片剂在容器中、在4(TC、75。/。RH的开栓条件下保存6个月时，化合物A的类缘物质的生成量比例以高效液相色"^普法测定的面积百分比计为约1%以下。项7:商业包装，其中包含项1的薄膜衣片剂和有关该薄膜衣片剂的记载物，在该包装上或该包装内的记载物中包含该薄膜衣片剂可以或应该用于促进消化道运动功能、改善胃切除后的症状、或者预防或治疗胃食道逆流症(GERD)的记载。发明效果本发明的薄膜衣片剂具有上述特征，因此即使不采用铝箔包装等保护包装，化合物A或其生理学上可接受的盐也不易分解，可以在稳定的状态下保存。另外，在生产中也不会带来妨碍。而且服用时没有苦味。附图简述图1显示化合物A-a(化合物A的外消旋体)的枸橼酸盐与泊洛沙姆(Poloxamer)、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚乙二醇6000的接触试验的结果。图2显示实施例1和比较例1~3所得制剂的稳定性试验的结果。图3显示实施例1~7和比较例13所得制剂的稳定性试验的结果。图4显示实施例17所得制剂的稳定性试验的结果。实施发明的最佳方式本发明的方案为具有含有化合物A或其生理学上可接受的盐的素片、和在该素片的表面包含丙二醇的包覆层的速溶性薄膜衣片剂。该薄膜衣片剂通过在包覆层中混合丙二醇，使包衣步骤顺利进行，长期保存时即使不采用铝箔包装等保护包装，也可以发挥作为有效成分的化合物的分解得到抑制，并且制剂的着色得到抑制的效果。而且在制造中也不会带来妨碍。本发明的薄膜衣片剂的"速溶性，，，是指在第14改正日本药局方记载的溶出试验(37t:、搅炼法、50转/分钟、溶剂为900ml的水)中，30分钟后的溶出率实质上为85%以上。化合物A或其生理学上可接受的盐本发明的化合物A、即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]曱基]苯曱酰胺是由下式表示的化合物[化学式l]0其作为选择性5-羟色胺4受体激动剂，具有良好的消化道运动促进作用。本发明的化合物A可以是外消旋体，或者可以是另一种的光学活性体，但4尤选为外消旋体。另外，化合物A可以是游离体，也可以是其生理学上可接受的盐。盐优选酸加成盐。例如，有机酸加成盐的例子有曱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等。无机酸加成盐的例子有盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。其中特别优选枸橼酸盐。并且，化合物A或其生理学上可接受的盐可以是溶剂合物，也可以是水合物和非水合物。优选枸橼酸盐的水合物，特别优选枸橼酸盐.二水合物。上述化合物A或其生理学上可接受的盐例如可以按照专利文献1i己载的方法或基于该方法的方法来制备。本发明的薄膜衣片剂的必须成分之一一丙二醇，在普通固体制剂中其作为增塑剂混合在制剂中，在液体制剂中其作为增溶剂或分散剂混合在制剂中。丙二醇是由CH3CHOHCH20H表示的化合物。增塑剂是在制造薄膜衣片剂时被认为是必需的成分。例如，当薄膜成分中不含增塑剂时，在薄膜成形性上存在膜变脆、或滑动(包括流动性)变差、失去光泽等问题。在大量生产时，出现创(在薄膜包衣步骤中，由于片剂之间或片剂与装置接触，接触点部分的薄膜层剥离)等问题，制造非常困难。本发明人等发现使普通增塑剂具体如泊洛沙姆、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇等与化合物A或其生理学上可接受的盐接触时，促进了化合物A的分解。具体如以下参考例所示，判明了使本发明的化合物A或其生理学上可接受的盐与上述增塑剂接触时，产生非常多的分解物(类缘物质)。进一步确认到用分别包含泊洛沙姆、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚乙二醇的包衣薄膜包覆含有化合物A的素片时，也促进了化合物A的分解。但却意外发现用包含丙二醇的包衣薄膜包覆包含化合物A的素片时，与上述其他成分不同，化合物A的分解得到了抑制。需要说明的是，泊洛沙姆为a-氢-co-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的嵌段共聚物，分子量为约200020000，已知用作非离子性表面活性剂。聚氧乙烯硬化荒麻油是通过在荒麻油中添加氢得到硬化蓖麻油，再加聚各种量的环氧乙烷来制造的。聚乙二醇是由H(OCH2CH2)nOH(n为4以上)表示的化合物，分子量为200-9000左右。"素片，，可以是单独的化合物A或其生理学上可接受的盐，但通常是混合其他制剂成分而成。即使混合上述其他制剂成分，也不会出现状况不佳的情形。并且如果是有必要混合的成分，则可以混合任一种。其例子有粘合剂、赋形剂、流态化剂、崩解剂等。素片中化合物A或其生理学上可接受的盐的含量，换算成化合物A为约0.01约90重量％,优选为约0.5约70重量％,更4尤选为约0.5约50重量％，进一步优选为约0.5约30重量％。粘合剂粘合剂的具体例子有阿拉伯胶、淀粉糊、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙烯醇、茁霉多糖、明胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、糊精、聚维酮等。优选例子有羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚维酮等。当为片剂时，粘合剂的混合量只要是维持其石更度、且不妨碍在消化道内崩解的量即可，通常素片中为约0.5约10重量％，优选为约1~约7重量％左右。赋形剂赋形剂的具体例有乳糖、淀粉、甘露醇、晶体纤维素、蔗糖、赤藓糖醇、海藻糖、无水磷酸氢钙、疏酸钙等。优选为乳糖、淀粉、甘露醇、晶体纤维素等。在素片中，其混合量通常为约5约97重量%,优选为约10~约80重量％左右。流态化剂流态化剂的具体例子有:'轻质硅酸酐、硅铝酸镁等，优选轻质硅酸酐。在素片中，其混合量通常为约0.01约10重量％，优选为约0.1约5重量％左右。崩解剂崩解剂的例子有低取代度羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、部分预胶化淀粉等。其中，在低取代度羟丙基纤维素中，其羟基丙氧基含量通常为5~16重量％,但优选使用716重量％、更优选使用10-16重量％。在素片中，其混合量通常为约2~约30重量％,优选为约5~约25重量％左右。此外，根据需要，可以混合硬脂酸4美、硬脂酸锌、硬脂酸钙等润滑剂等的制成制剂的成分。通过将上述制成制剂的成分适当组合，并按照常规方法进行压缩成形，可以制造素片。包覆层"包覆层"含有上述丙二醇作为必须成分。在本发明中，包覆层中含有约0.01约50重量％、优选约0.1约42重量％、更优选约0.1~约30重量％左右的上述丙二醇。除丙二醇外，包覆层中所含的成分可以列举出以下成分。薄膜基质薄膜基质的例子有羟丙基曱基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、曱基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)等纤维素衍生物；聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等乙烯基聚合物类；曱基丙烯酸共聚物等丙烯酸类聚合物等。可优选例示HPMC。包覆层中的薄膜基质的比例为约5~约99.5重量％，优选约30约98重量％,更优选约50约93重量％。除上述薄膜基质和丙二醇外，可以向包覆层中追加的成分例如有氧化钛、三氧化二铁等着色剂(包覆层中的含量约0.1约50重量％);滑石粉等防粘结剂(包覆层中的含量约0.1约50重量％);轻质硅酸酐等光泽化剂(包覆层中的含量约0.1~约10重量％)等。此外,根据需要可以混合适当的制成制剂的成分。包覆层的形成步骤可如下进行使上述记载的一种或二种以上的薄膜基质和丙二醇溶解或悬浮在水或乙醇等有机溶剂、优选水中，向素片上喷雾制备的液态组合物(包衣液)并乾燥，可形成包覆层。根据需要，还可以在包衣液中混合上述着色剂、防粘结剂或光泽化剂等充填剂。本发明的薄膜衣片剂即使长期保存也稳定。因此，例如将本发明的薄膜衣片剂收纳在容器中，在容器中、在4(TC、75。/。RH的开栓条件下保存6个月时，用高效液相色谱法测定类缘物质的生成量(总类缘物质量)时，以面积百分比计其总类缘物质量的比例为约1%以下，优选为约0.8%以下，进一步优选为约0.6%以下。类缘物质的生成量(总类缘物质量)是指化合物A的分解产物、制造时的中间体、制造时的杂质等的总量，利用后述高效液相色语法在测定条件下可检测的总量。面积百分比是指类缘物质的合成峰面积在利用后述高效液相色谱法得到的总峰面积中所占的比例以％表示的数。实施例以下，给出实施例来进一步详细说明本发明，^旦本发明并不受限于此。在以下的实施例等中，将化合物A的外消旋体定义为化合物A-a，将化合物A-a的枸橼酸盐二水合物定义为化合物A-b。在实施例和参考例中，A-b使用大日本住友制药(林)制的产品。需要说明的是，以下参考例、试验例1和试验例2中进4亍的、60°C条件下的稳定性试验是较用于推测药品在常温下的保存稳定性而通常实施的40。C条件下的加速试验(acceleratedstabilitytest)苛刻的试验(stabilitytestunderseverecondition)。泊洛沙姆使用BASF公司制的"Pluronic",聚氧乙烯硬化蓖麻油使用幸荣化学产业(抹)制的"聚氧乙烯硬化蓖麻油60"。聚乙二醇6000使用日本油脂抹式会社制的"Macrogol6000"。丙二醇使用和光纯药工业(林)制的产品。乳糖使用DMV公司制的"Pharmatose(注册商标)200目"。淀粉使用日本食品加工林式会社制的"CornStarch(玉米淀粉)"。轻质硅酸肝使用日本Aerosil抹式会社制的"Aerosil(注册商标)200"。羟丙基纤维素使用日本曹达抹式会社制的"日曹HPCL"。低取代度羟丙基纤维素使用信越化学工业抹式会社制的"L-HPC(LH-ll)"。硬脂酸镁使用太平化学产业株式会社制的来源于植物的硬脂S吏镁。轻丙基曱基纤维素使用信越化学工业林式会社制的"TC-5RW，，。氧化钛使用石原产业抹式会社制的氧化钛。滑石粉使用日本Talc抹式会社制的产品。参考例混合变化试验(接触试验)进行化合物A-b与泊洛沙姆、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚乙二醇6000的混合变化试验。即，在玻璃容器中按重量比1:1的比例混合化合物A-b和各成分，密封后进行60。C、l个月的保存试验。在混合时未溶解的情况下，处于悬浮或接触状态。作为比较，在玻璃容器内仅放入化合物A-b,密封后进行6(TC、l个月的保存试验。l个月后测定类缘物质的生成量(总类缘物质量)。类缘物质的生成量利用高效液相色谱法(面积百分比)进行测定。尚需说明的是，总类缘物质量是指化合物A-a的分解产物、制造时的中间体、制造时的杂质等的总量。用于高效液相色谱法(面积百分比)测定的试样如下制备在上述玻璃容器内按1:9的比例加入水:甲醇，振荡混合20分钟后离心，得到上清液。使用的柱为Deverosil0DS-7(野村化学)(内径4,6mm、长250mm),流动相使用枸橼酸钠緩冲液(pH3.4)/曱醇/乙腈的混合溶液(24:9:7)(流速为1.3ml/分钟)。测定波长为274nm。结果见图1。判明将化合物A-b和泊洛沙姆、丙二醇、聚氧乙烯^^更化蓖麻油或聚乙二醇混合时，与单独保存化合物A-b时相比，类缘物质的生成量多，促进了分解。尚需说明的是，图1中"单独"是指仅保存化合物A-b的结果。实施例1(1)素片的制造表l:薄膜衣片剂的素片<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>羟丙基纤维素2.6硬脂酸镁1.3轻质硅酸酐0.65素片130.0按表1所示配方，制造每片含3.43mg化合物A-a的素片(每片重130mg,圆形片，直径7.0mm)。(2)包覆层的形成表2:薄膜衣片剂的包覆成分成分包覆层每片的组成成分的量(mg)幾丙基曱基纤维素3.59丙二醇0.70氧化钛0.50滑石粉0.16轻质硅酸酐0.05纯化水45.0包衣液50.0包衣量5.00为了使每片能够形成表2记载的组成的包覆层，首先制备包衣液。即，在纯化水中加入丙二醇、氧化钛、滑石粉和轻质硅酸酐，使之悬浮，之后加入预先制备的10重量％的羟丙基曱基纤维素水溶液使之分散，用篩(80号)进行过筛，制备包衣液。将上述(l)得到的400g(约3100片)素片投入到高效包衣锅(HC-LABO型，7口O卜产业)中，将包衣液喷雾进行包衣，使乾燥后的包衣量为每片5.00mg。包衣结束后，在高效包衣锅内进行乾燥，得到目标薄膜衣片剂。比举交例1~3进行与实施例1相同的4喿作，对实施例1(l)得到的每一片素片实施表3记载的包覆，制造薄膜衣片剂。尚需说明的是，该薄膜衣片剂在包覆层中混合泊洛沙姆(比较例1)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(比较例2)或聚乙二醇6000(比较例3)来代替丙二醇，这有别于本发明。表3:薄膜衣片剂的包覆成分(比较例1~3)成分包覆层每片的组成成分的Jt(mg)比较例1比较例2比较例3羟丙基甲基纤维素3.593.593.59泊洛沙姆0.70-聚氧乙烯硬化蓖麻油—0.70—聚乙二醇6000——0.70氧化钛0.50滑石粉0.16轻质硅酸酐0.05纯化水45.0包衣液50.0包衣量5.00试验例1稳定性试验将实施例1和比较例13得到的片剂在开栓玻璃瓶中、在60°C、75。/。RH下保存2周后，按照参考例中记载的方法，利用高效液相色语法(面积百分比)测定类缘物质的生成量。结果见图2。其结果，被包含泊洛沙姆(比较例1)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(比较例2)或聚乙二醇6000(比较例3)的包衣膜包覆的片剂，其类缘物质(总类缘物质量)生成量超过1.0%,而在本发明的薄膜衣片剂中，类缘物质的生成量(总类缘物质量)为1.0%以下。实施例27进行与实施例1相同的操作，对实施例1(l)得到的每一片素片实施表4记载的包覆，制造薄膜衣片齐:表4:薄膜衣片剂的包覆成分(实施例2~7)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>试验例2稳定性试验将实施例27得到的片剂在开栓玻璃瓶中、在60。C、75。/oRH下保存2周后，按照参考例中记载的方法，利用高效液相色i普法(面积百分比)测定类缘物质的生成量。其结果，所有片剂的类缘物质生成量(总类缘物质量)均为1.0%以下。试验例3稳定性试验将实施例17和比较例13得到的片剂在开栓玻璃瓶中、在4(TC、75%RH下保存6个月，每经过一定时间研究类缘物质的生成量(总类缘物质量)。类缘物质的生成量如下测定，即每两片片剂中加入1ml水和9ml甲醇，按照参考例的方法制备试样，按参考例中记载的高效液相色谱法(面积百分比)进行测定。结果见图3。试验例4稳定性试验将实施例l-7得到的片剂在密封玻璃瓶中、在40。C、75。/oRH下保存6个月，每经过一定时间研究类缘物质的生成量(总类缘物质量)。类缘物质的生成量如下测定，即每两片片剂中加入1ml水和9ml甲醇，按参考例的方法制备试样，利用参考例中记载的高效液相色谱法(面积百分比)进行测定。结果见图4。试-睑例5将实施例1~7和比较例13得到的片剂在开栓或密封的玻璃瓶中、在4(TC、75。/oRH下保存6个月，目3见研究色调变化。其结果见表5和表6。表5:开栓玻璃瓶保存品的色调变化<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表6:密封玻璃瓶保存品的色调变化<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>如上所述，本发明的薄膜衣片剂，即使保存6个月后，在开栓、密封的任一种条件下类缘物质的生成量(总类缘物质量)均为基准值(1.0%)以下。另外，未确认到色调变化，性质稳定。如上述结果所示在40。C、75。/。RH的条件下，本发明的薄膜衣片剂稳定性优异。因此，本发明的薄膜衣片剂可以在不进行个别包装(例如PTP包装等)的状态下按一定量进行保存、即所谓的散装。因此，本发明的薄膜衣片剂可以按简易方式进行包装(例如用透明玻璃纸、药包纸等进行包装)，以这种形式供给患者；或者以服用时将每种归拢在一起的单剂量包装的形式供给患者。实施例8按表7所示配方，制造每片含有1.72mg化合物A-a的素片(每片重80mg，圆形片，直径6.5mm),使用包含表8的组成的包衣液，与实施例1同样对其进行包衣，制造目标薄膜衣片剂。表7:薄膜衣片剂的素片<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>试验例6苦味掩蔽试验对上述实施例1得到的片剂进行苦味掩蔽试验。即，由3名评审员进行试验，判定与化合物A-b相比是否具有掩蔽不愉快味道的效果。其结果，上述片剂具有明显的掩蔽效果，完全感觉不到不愉快的味道。试验例7溶出试验使用实施例2和7的片剂，按照第14改正日本药局方中记载的溶出试验(37。C,搅炼法，50转/分钟，溶剂为900ml水)进行溶出试验。其结果，上述片剂30分钟后的溶出率分别为103.0%(实施例2)和100.2%(实施例7)。产业实用性根据本发明的薄膜衣片剂，化合物A或其生理学上可接受的盐不易分解，可以在稳定状态下保存。另外，在生产中也不会带来妨碍。而且服用时没有苦味。权利要求1.薄膜衣片剂，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺以下称作“化合物A”或其生理学上可接受的盐的速溶性薄膜衣片剂，该薄膜衣片剂具有(a)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的素片；和(b)在该素片的表面包含丙二醇的包覆层。2.权利要求1的薄膜衣片剂，其中包覆层以约0.01约50重量％的比例包含丙二醇。3.权利要求2的薄膜衣片剂，其中包覆层以约0.1~约30重量％的比例包含丙二醇。4.权利要求1~3中任一项的薄膜衣片剂，其中化合物A或其生理学上可接受的盐为化合物A的枸橼酸盐的二水合物。5.权利要求14中任一项的薄膜衣片剂，其中素片中含有换算成化合物A为约0.5约70重量％的化合物A或其生理学上可接受的盐。6.权利要求1~5中任一项的薄膜衣片剂，将上述薄膜衣片剂在容器中、在4(TC、75。/。RH的开栓条件下保存6个月时，化合物A的类缘物质的生成量比例以高效液相色谱法测定的面积百分比计为约1%以下。7.商业包装，其中包含权利要求1的薄膜衣片剂和有关该薄膜衣片剂的记载物，在该包装上或该包装内的记载物中包含该薄膜衣片剂可以或应该用于促进消化道运动功能、改善胃切除后的症状、或者预防或治疗胃食道逆流症简称GERD的记载。全文摘要提供速溶性薄膜衣片剂，其中含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称作“化合物A”)或其生理学上可接受的盐，该薄膜衣片剂没有苦味，保存稳定性优异。上述薄膜衣片剂具有(a)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的素片、和(b)在该素片的表面包含丙二醇的包覆层。文档编号A61K47/12GK101405004SQ20078000931公开日2009年4月8日申请日期2007年1月18日优先权日2006年1月20日发明者住泽亨,村上贵之申请人:大日本住友制药株式会社