专利名称：：使用帕罗西汀治疗体温调节障碍的方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗患有体温调节障碍的患者的方法，所述#^显调节障碍特别是与由于自然发生的绝经期(无论男女)或者由于化学或手术原因所致的绝经的激素变化相关的潮热和潮红。该方法也应用于治疗与皮坏体温正常激素调控的疾病状态相关的潮热，潮红，或盗汗。该发明进一步地涉及帕罗西汀或其盐的使用。
背景技术：
：潮热或潮红最通常见于iaA绝经期过程中的女性中，但也见于经受手术或化学原因导致的绝经女性中。它们也见于(较不常见地)经受所谓"男性绝经期"或经受激素阻断治疗(hormonalablativetherapy)的男性中。潮热和潮红与体温调节功能的激素调控的破坏有关。另外，破坏体温调节功能的正常激素调控的疾病状态也导致这种潮热和潮红。过去，主要因为已知雌激素水平的显著波动，具有这种体温调节障碍的围绝经期和绝经期后的女性的首选疗法是激素替代疗法。但是，许多女性，特别那些具有乳腺癌病史或具有乳腺癌高危发生因素的，不愿意或将不接受激素替代疗法。最近，5-羟色胺能化合物(例如5-羟色胺受体再摄取抑制剂)以及去甲肾上腺素类化合物(特别是去甲肾上腺素摄取抑律跻IJ)，在治疗男性和女性的潮热或潮红中，己有某种程度的研究。Berendsen;//少pW/^M,7Tero/e&ratow."z"/o07itf/^;Mcrfwntoy36(2000)155-164讨论了神经递质，雌激素，以及药物舍曲林和文拉法辛的作用。US2006-0100263涉及比西发定和另一禾中治疗潮热的药物的组合。帕罗西汀是所提到的适用于联合疗法的"其他"药物中的一种。US2006-0020015要求保护去甲肾上腺素再摄取抑制剂齢5-羟色胺再摄取抑制齐啲组合应用。'015申请也提到了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已在潮热中被临床评估，并且特别地提到，在WO9944601的内容中提到过氟西汀。US2006-0020014和US2004-0130987也有类似的公开。US2004-1052710提到5-羟色胺能再摄取抑制剂联合去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗血管舒縮症状(潮热和潮红所属的种类)中的应用，其中特别地提到帕罗西汀是一种可能的5-羟色胺再摄取抑制剂。US2002-0042432(现在是US6,369,051)要求保护雌激素样物质与一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的联合，并且帕罗西汀作为一种潜在的用于要求保护的发明中的SSRIs被特别地提到。另夕卜，舍曲林(另一禾中SSRI)在Trott，等X"(9，"7la/o/&/tra//"e/mto緒,,Del.Med.Jrl，1997年9月，第69巻，第9期，481482以及Roth等；腳:r滅皿朋L/五股朋:rfzast/es促G9mmr;kzda/hg4lPsycho-Oncology7:129-132(1998)中被发现在潮热中作为独立疗法，一定程度上有效。US6,498,184讨论了选择性5-HT2c(—种5-羟色胺受体亚型)激动剂在治疗潮红中的作用。US2004-0092519涉及瑞波西汀(一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，即NARI)在治疗潮存V潮红(hotflaushes)中的应用。最后，Steams等；j/3z7of伊/<^/a^n朋ge#a<qyq/)7raxeri"e/y^rac//ont/e(Poxz严Jz力c朋^ro〃z/7g/2oWoy/e5wZ^msfoawdvwrvrra/iv,-AnnalsofOncology11:17-22，2000报道了10mg和20mg日剂量的帕罗西汀盐^&在控制女性潮红的對虫疗法中的研究。虽然，公开提到了SSRIs联合其他治疗潮红的药物，或特别地帕罗西汀联合其他药物，或甚至帕罗西汀作为治疗潮红的单独疗法的应用，但所有这些参考文献仅仅提及帕罗西汀的剂量在每日10mg或更多，并且一般地在每日20-50mg的范围内。唯一的例外是US6,369,051，其提到SSRI/雌湊j:素样物质齢用法中的SSRI成分的一个大剂量范風其中SSRI剂量以0.1-500mg/日给予；优选1-200mg/日，特别优选20-50mg/日。但是这种应用是联合雌激素的。因此，一般来说SSRI的抗抑郁疗法剂量被一般地指明，或者该范围是如此之大，以至于没有有效地给出任何有关特定剂量的真正教导。—般认为在SSRIs(包括帕罗西汀)的典型抗抑郁疗法剂量下，会出现患者可能不愿忍受的严重副作用。患有绝经期潮热的女性由于副作用以及不愿4OT—般视为抑郁的治疗，而不愿使用抗抑郁药的抗抑郁剂量。另外，具有多重其他药物治疗的患者，特别是癌症治疗或癌症存活者一般不愿有其他必须应付的医疗问题。对愿意忍受其他方面副作用的大多数患者而言的简单的副作用，对于那些不得不应付从其他症状来的多重药物疗法的患者而言其可能是无法抵抗的。因此，存在使潮红和潮热的体温调节障碍以及其他体温调节的血管舒縮破坏获得纟激率、同时使，治疗齐湘关的副作用和危险最小化的需求。帕罗西汀是一种在药学和专利文献中被清楚表征的分子。其化学制备过程在US4,861,893;US6,172,233;US6,326,496;US6,433,179;US6,541,637;US6,686,473;US6,716,985;US6,881,845;US6,900,327;以及US6,956,121仅举几例，中公开了细节。已知存在多种溶剂化物和多晶型物，包括多种水合物，无水合物，异丙醇化物，乙醇化物，等，无定形物以及多晶型物，例如公开于US4,721,723;US5,039,803;US5,672,612;US5,872,132;US5,900,423;US6,080,759;US6,133,277;US6,436,956;US6,440,459;以及US6，638,948，以及其它。多种药物剂型从前述专利和US5,955,475;US6，113，944;US6,645,523;US6,660,298;以及US6,699,882和其他的举例中获知。一些帕罗西汀衍生物公开于US6,063,927中。US6，440,459以及US2004/0143120公开了帕罗西汀马来酸盐以及从帕罗西汀马来酸盐制备帕罗西汀盐酸盐。US2002/0193406;US2002/0035130;以及US2001/0023253特别地公开了甲磺酸盐，但也有许多其他盐。US2002/0090394公开了帕罗西汀的控释组合物。帕罗西汀也被指出具有广泛的治疗作用，从作为抗抑郁药的应用(US4,007,196)到神经和精神疾病，(US5,470，846)到CNS疾病(US5,985,322)到尼古丁戒断，经前期症状，创伤后应激障碍，海洛因成瘾的治疗等等。每一篇前述专利的公开内容这里都引入(整体上)作为参考。发明目的因此，本发明的目的是为患有体温调节障碍的患者提供一种帕罗西汀的剂型，其适于给予O.lm^日到少于帕罗西汀抗抑郁的每天有效剂量。本发明的另一目的是为患有術显调节障碍的患者提供一种帕罗西汀的剂型，其适于纟好0.1mg/日到少于10mg/日。本发明还有另一目的是为患有術品调节障碍的患者提供一种使用帕罗西对该病的治疗，其基本上避免了大多数和/或基本上降低了一般由帕罗西汀抗抑郁有效量产生的副作用。本发明更进一歩的目的对于那些本领域技术人员来说将会是显而易见的。发明和前述目的ilil提供一种治疗^^显调节障碍的治疗方法来实J见，该方法使用帕罗西汀的游离碱或其药学上可接受的盐，以其无水合物，水合物，或溶剂合物的形式，以前述任何一种的任何非晶形或任何晶型多晶型的形式，其剂量为约0.1m^日到至高少于抗抑郁治疗有效齐糧的帕罗西汀。附图押不适用发明详述本发明是一禾中治疗体温调节障碍的治疗方法，该方法使用帕罗西汀的游离碱或其药学上可接受的盐，以其无7iC合物，水合物，或^額U合物的形式，以前述任何一禾中的任何非晶形物或任何结晶的多晶型物的形式，其剂量为约0.1mg/日到至高少于抗抑郁治疗有效剂量的帕罗西汀。本发明也是帕罗西汀以少于其作为有效抗抑郁药的量的剂型。对本发明来说，帕罗西汀可以是游离碱或任何其药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不限于，氢卤酸盐(例如盐g菱盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐)，硫酸盐(例如硫酸盐，硫酸氢盐)，磷酸盐(例如，单，二，或三碱式磷酸盐)，草酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，巴莫酸盐，柠檬酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，马来酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，以及在前面的0010段中指明的专利参考文献中提出的许多其他盐。优选地，帕罗西汀以游离碱，盐酸盐，或甲磺酸盐或其混合物存在。最优选地，帕罗西汀以盐酸盐或甲磺酸盐存在。本发明使用的帕罗西汀可以是无水合物，半水合物，一水合物，或更多水合物的形式。本发明使用的帕罗西汀也可以是无定形物或晶体，配方者的选择取决于所需要的配方和溶出特性。晶体形式具有更好的稳定性，但是无定形物形式具有更快的溶出曲线。齐糧是从约O.lmg/日到至高少于帕罗西汀的抗抑郁有效量(基于游离碱，无水合物)；，地至高约9.5mg/日。优选地帕罗西汀可以以至少0.5mg/日，更te地至少lmg/日，还更ttt地至少2mg/日，甚至更，地至少4mg/日，到至高tt^地不多于约9日，更^i^地不多于约8.5mg/日，还更^i!地不多于8m^日的量给药以实:E贩明。特别i腿于本发明的其他非限制性剂量包括2mg/曰，2.5mg/曰，3mg/曰，3.5mg/曰，4m^曰，4.5mg/曰，5mg/曰，5.5mg/曰，6m^曰，6.5mg/曰，7mg/曰，7.5mg/曰，8m,，以及8.5mg/曰。本发明应用于体温调节障碍以及特别对于例如(不限于)潮红，潮热，盗汗等状况的治疗，无论是否涉及绝经期(女性或男性)，围绝经期，激素阻断治疗(包括但不限于，抗雌激素疗法以及i)tt餘激素疗法)，使用其他抗雌激素或抗雄i敫素或干扰体温调节功能的化学物质或治疗剂的疗法，手术过程(例如但不限于，阉割，子宫切除术，卵巢切除术等)，以及干扰正常体温调节功能的疾病状态。最im地，本发明是针对女性围绝经期和绝经后潮热，潮红和盗汗的治疗，无论这些症状是起因于年龄，治疗导致的绝经，或手术导致的绝经。本发明也优选地针对男性潮热，潮红和盗汗的治疗，无论这些症状是起因于年龄，化学阉割(castration),激素阻断治疗，或手术阉割。实施例下述非限制性实施例仅为举例说明本发明的多种具体实施方式而给出并且未以任何方式限制本发明。实施例1如下所述，乡^患有与绝经期相关的潮热的女性以帕罗西汀(基于游离碱非溶剂合物，无水合物)7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>几天到几周后，症状转佳。实施例2如下所述，乡合予患有与绝经期相关的潮热的女性以帕罗西汀(基于游离碱,豁哈物，无7K合物)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求1、一种治疗患有体温调节障碍的患者的方法，其包括给予所述患者任何多晶型形式的选自帕罗西汀、其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物及其混合物的化合物；所述化合物是基于帕罗西汀部分的量，该量是至少约0.1mg/日到至高少于帕罗西汀抗抑郁治疗的有效量。2、权利要求l的方法，其中所述化合物以至少0.5mg/日的量给药。3、权利要求l的方法，其中所述化合物以至少lmg/日的量给药。4、权利要求l的方法，其中所述化合物以至少2mg/日的量给药。5、权利要求l的方法，其中所述化合物以至少4mg/日的量给药。6、权利要求l的方法，其中所述化合物以不多于约9.5mg/日的量给药。7、权利要求l的方法，其中所述化合物以不多于约9m^日的量给药。8、权禾腰求l的方法，其中所述化合物以不多于约8.5mg/日的量给药。9、权利要求l的方法，其中所述化合物以不多于约8mg/日的量给药。10、权利要求l的方法，其中所述化合物以选自2mg/日、2.5mg/日、3mg/曰、3.5mg/曰、4mg/曰、4.5mg/曰、5m^曰、5.5mg/曰、6mg/曰、6.5m^曰、7mg/曰、7.5mg/曰、8mg/曰、以及8.5mg/曰的量给药。11、丰又利要求l的方法，其中所述術品调节障碍是选自女性绝经期相关的激素变化、男性绝经期相关的激素变化、化学原因导致的激素变化、手术原因导致的激素变化、激素破坏的疾病状态、及其任何组合的状态的结果。12、权利要求l的方法，其中所述術显调节障碍魏自潮热、潮红、盗汗及其组合的状态。全文摘要本发明涉及一种治疗患有体温调节障碍的患者的方法，所述体温调节障碍特别是与由于自然发生的绝经期(无论男女)或者由于化学或手术原因所致的绝经的激素变化相关的潮热和潮红。该方法也应用于治疗与破坏体温正常激素调控的疾病状态相关的潮热，潮红或盗汗。文档编号A61K31/54GK101505759SQ200780028930公开日2009年8月12日申请日期2007年7月31日优先权日2006年8月4日发明者P·A·T·理查兹申请人:诺文治疗有限责任公司