专利名称：：用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物的制作方法用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物
技术领域：
本申请是2005年11月23日提交的申请号为200510125589.9、发明名称为"用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物"的专利申请的分案申请。本发明属于医药技术，涉及到用于老年高血压治疗的新的药物组合物。
背景技术：
：高血压药物治疗理论的新进展在对高血压患者的治疗中，注重患者的长期生存率是否得到显著的改善，是近年来高血压治疗理论的一大进歩。以前认为舒张压(DBP)是决定高血压严重性的较好的指标，药物治疗的目标也是把DBP降低到小于90、85或80mmHg。收縮压(SBP)同时也降低，但降低的程度小于DBP,所以PP不能降到IH常。结果表明尽管药物治疗使DBP降至正常,但心血管(CV)危险并没有进一步的改善。近几十年的流行病学研究表明收縮压是CV危险的更好的预测指标，脉压(PP)增宽是独立的CV危险因素。增宽的PP可能是确定发生心肌梗死危险性最大的高血压患者的最强有力预测指标，甚至在接受治疗的高血压患者也表明PP具有预后价值。脉压已经被认识到是确定发生心肌梗死危险性最强有力的预测指标，这在高血压临床治疗学上具有重要的意义，是对高血压治疗认识的一大进步。这也可以解释多年来在临床高血压治疗中，血压得到了有效控制而高血压患者的长期死亡率却没有改善，甚至有的大样本临床调查显示死亡率有所下降。EWPHE、syst-Eur、syst-China三个临床试验提示当收縮压恒定在160mmHg时，舒张压越低(《75mmHg)比舒张压高(>95mmHg)的患者两年间的心血管事件发生率增高12%。这说明脉压越大的高血压患者死亡率越高。近期公布的--个老年高血压生存分析研究提示，收缩压〈130mmHg，舒张压在8085mmHg的高血压患者死亡率最低，而收缩压〉160mmHg，舒张压〈70mmHg这一组病人死亡率最高。平均动脉压及舒张压与死亡率不相关，收縮压及脉压是死亡率的强预测因子。单纯性收縮性高血压患者的动脉弹性和顺应性显著下降，动脉波和反射波速率加快，反射波落入心脏的收縮期，动脉波和反射波相遇时的瞬间血压增高也是导致心血管事件的重要因素。现今临床对高血压治疗的现状在高血压患者的人群中，舒张压(DBP)控制较易(《90mmHg)，收缩压(SBP)控制较难(《140mmHg)。在传统的高血压治疗方法中，将舒张压作为一项重要的血压控制目标，现在看来是不正确的，对收缩压和脉压的控制是高血压治疗的新目标，是对高血压治疗理念的新突破。然而在现在的临床治疗中，尚没有理想的对收縮压和脉压具有很好效果的药物。对很多的高血压患者而言，往往是舒张压易于控制，而收缩压不能够得到很好的控制。对于这些高血压患者，传统抗高血压治疗的结果是舒张压得到了有效的控制，收縮压仍然维持在较高的水平，脉压增大，相对增加了患者的死亡风险。因此，对传统的高血压和心血管疾病治疗受到了挑战，国内外正在积极进行针对可改善动脉弹性及顺应性药物的临床研究。寻找一种符合现在高血压治疗理念的理想药物，既能够降低有效的降低血压，防止长期血压增高可能引起的各种并发症，又能够有效预防心肌梗死等心血管事件的发生，有效降低死亡率，符合我国近一亿高血压患者的利益。单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物在临床中主要用于心肌缺血性疾病的治疗，以前的药理学研究认为，硝酸酯类药物抗心绞痛的机制主要是扩张小动脉和小静脉，从而降低心脏的前负荷和后负荷，近年来发现其可以增强己经粥样硬化大动脉的弹性，使得大动脉的顺应性得到有效的恢复，脉压差减小。在年轻人中，反射波在主动脉瓣关闭后到达主动脉，所以只影响DBP而不影响SBP,有助于增加冠脉灌注压。在中央动脉僵硬的患者中(高血压患者或老年人)，脉搏波速度显著增大，使得反射波落入心脏的收縮期，可使左心室和主动脉收縮压升高,主动脉舒张压降低。衰老时，中央动脉的硬化程度增大，反射系数升高。临床研究表明，单硝酸异山梨酯可以使动脉波和反射波的增强系数下降50%，对收縮压有着显著的降低作用。这可能是硝酸酯类药物抗心绞痛的机制之一。现今对于高血压的治疗，单一药物往往不能够取得理想的疗效，临床上常常将两种或两种以上的降压药联合应用，可以取得较好的降压疗效，但仍然无法克服在平均动脉压降低的同时，使得脉压增大的现象。
发明内容我们鲁南制药股份有限公司紧跟硝酸酯类药物抗心绞痛作用机制研究的前沿，根据近来的临床试验和高血压治疗的最新理念，我们结合现有抗高血压药物的疗效特点，创造性地提出将我公司生产的鲁南欣康与其它抗高血压药物联合使用，用于在临床上传统抗高血压治疗无效的顽固性收缩压升高的患者，或者应用血管扩张剂后，反射性心动过速较为严重的患者，经过多年的大样本临床试验，取得了很好的临床疗效。单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物与现有的抗高血压药物相比较，具有独特的作用机理，临床上主要用于抗心绞痛的治疗，我们临床试验中发现，单硝酸异山梨酯与几乎所有的降血压药物联合应用，在降低收缩压方面存在着协同效应，其中与钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用时，效果最为理想，在协同性的降低收縮压；减轻降压药物引起的不良反应；有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。其中最具有意义的是它们的联合应用对高血压患者收縮压的降低最为明显，有效减小了脉压差，大大降低了高血压患者各种心血管事件的风险性，这可能对患者的长期生存率有着重要的意义。因此，本发明所提供的含有单硝酸异山梨酯的抗高血压药物组合物，突破了长期以来临床上抗高血压治疗的一个误区，即单纯追求降压目标，尤其是对舒张压的降低作用，而忽视了高血压病人的长期生存率，使得对高血压治疗失去了其最根本的意义。本发明组合物的优势体现在下列几个方面一、单硝酸异山梨酯与钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等具有很好的协同性降压作用，对于临床上常见的顽固性高血压患者具有较好的疗效。二、本发明的组合物与传统的抗高血压药物相比较，在对平均动脉压显著降低的同时，对收縮压和脉压差也具有较好的降低作用，克服了很多高血压患者使用传统药物后的脉压增大。三、本发明的组合物在有效降低血压的同时，避免了高血压患者反射性心动过速，交感活性升高，水肿等不良反应的发生。四、长期使用本发明的组合物，对高血压患者的长期生存率具有有益的影响，对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。总之，本发明含有单硝酸异山梨酯的抗高血压组合物对于高血压的治疗具有革命性的意义，本发明的组合物所取得的长期临床疗效在高血压治疗史上是前所未有的。我们根据前期临床试验的结果，和各种抗高血压药物的理化性质，从众多的可药用的辅料中选择了淀粉、低取代羟丙基纤维素(L—HPC)、羟丙基甲基纤维素4000(HPMC-4M)、HPMC—15M、微晶纤维素、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纤维素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交联聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或乙烯-醋酸乙烯共聚物等，将单硝酸异山梨酯与尼群地平、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、赖诺普利、福辛普利、群多普利、雷米普利、西拉普利、氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、吡那地尔、米诺地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪、酮色林、普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛、酚妥拉明等抗高血压药物制备成患者便于长期服用的复方制剂，并进行了初步的动物试验，取得了理想的效果。具体实施方式以下均为iooo片的处方量。实施例1单硝酸异山梨酯尼群地平缓释片处方A单硝酸异山梨酯15g淀粉50gL—HPC20g10%淀粉浆适量硬脂酸镁lg处方B尼群地平15gHPMC—4M20gHPMC--15M30g微晶纤维素20gPVP8g微粉硅胶35g80/。PVPk30无水乙醇溶液适量硬脂酸镁2g制备工艺将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、L一HPC分别过IOO目筛，混匀、加10°/。淀粉浆适量制粒，5(TC以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的尼群地平、HPMC—4M、HPMC-15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛，混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。实施例210g50g60g100g30g适量2g淀粉、微晶纤维素和L-HPC分别过100目筛，单硝酸异山梨酯卡托普利片单硝酸异山梨酯卡托普利淀粉微晶纤维素L-HPC10%淀粉浆硬脂酸镁制备工艺将处方中的单硝酸异山梨酯、卡托普利混匀、加10%淀粉浆适量制粒，5(TC以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。实施例3单硝酸异山梨酯硝苯地平缓释片处方A单硝酸异山梨酯20g淀粉100g羧甲基淀粉钠10g10%淀粉浆适量硬脂酸镁lg硝苯地平15g十六醇10g单硬脂酸甘油酯20g微晶纤维素40g8%PVPk30无水乙醇溶液适量硬脂酸镁2g处方B制备工艺将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过IOO目筛，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，5(TC以下烘千，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的硝苯地平、十六醇、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素分别过ioo目筛，混匀、力ti8y。pvpk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。实施例4单硝酸异山梨酯依那普利片单硝酸异山梨酯15g依那普利10g乳糖20g微晶纤维素30g交联聚乙烯吡咯垸酮5g10%淀粉浆适量硬脂酸镁lg制备工艺将处方中的单硝酸异山梨酯、依那普利、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，6(TC以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。实施例5单硝酸异山梨酯酒石酸美托洛尔缓释片处方A单硝酸异山梨酯淀粉羧甲基淀粉钠8%PVPk30乙醇溶液硬脂酸镁酒石酸美托洛尔十八醇山榆酸甘油酯微品纤维素3%乙基纤维素无水乙醇溶液处方B15g100g10g适量lg100g10g20g40g硬脂酸镁2g制备工艺-将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，60'C以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的酒石酸美托洛尔、十八醇、山榆酸甘油酯、微品纤维素分别过IOO目筛，混匀、加5%乙基纤维素无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。实施例6单硝酸异山梨酯卡维地洛缓释片处方A单硝酸异山梨酯20g微晶纤维素100g豫胶化淀粉10g10%淀粉浆适量滑石粉lg处方B卡维地洛20g乙基纤维素8g单硬脂酸甘油酯20g微晶纤维素40gPVP8g8。/。PVPk30无水乙醇溶液适量硬脂酸镁2g制备工艺将处方A中的单硝酸异山梨酯和微品纤维素、豫胶化淀粉分别过100目筛，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，5(TC以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的卡维地洛、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、PVP分别过100目筛，混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。实施例7单硝酸异山梨酯氯沙坦胶囊单硝酸异山梨酯氯沙坦乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠10%淀粉浆制备工艺将处方中的单硝酸异山梨酯、15g20g20g30g5g氯沙坦、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过ioo目筛，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，6(TC以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可(实施例8单硝酸异山梨酯、赖诺普利与吡那地尔缓释胶囊处方A单硝酸异山梨酯15g赖诺普利5g空白丸芯200g羧甲基纤维素钠10g羧甲基淀粉钠40g7%PVP乙醇溶液适量制备工艺将单硝酸异山梨酯、赖诺普利过160目筛，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混溶于7%PVP乙醇溶液中(溶剂为60-70%乙醇)。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL(入风风门压力)3bar，CAP1(雾化压力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12%，转盘转速145rpm，5(TC烘干。处方B(一)含药丸芯的制备吡那地尔80g空白丸芯200g7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)适量制备工艺将吡那地尔过160目筛，处方量称取，倒入下料斗中。丌造粒包衣机，入风压力().5bar'CYL2bar，CAP10.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm,蠕泵12%，转盘转速145rpm，喷7。/。PVP溶液(溶剂为90%乙醇)，50'C烘干。造粒结束。含药丸芯500g丙烯酸树脂RS10010g丙烯酸树脂RL10010g聚乙二醇-60002g滑石粉3g95%乙醇适量制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL3bar，CAP10.9bar，入风温度30。C，转盘转速180rpm，蠕泵7%,喷入丙烯酸树脂RS100与丙烯酸树脂RL100的乙醇溶液。包衣结束。将处方A和处方B所得的含药小丸按照重量比为1:1进行胶囊填充即可。本实施例中的丙烯酸树脂可以用相同数量的聚乙烯醇或者乙烯-醋酸乙烯共聚物代替。实施例9鲁南欣康与其它抗高血压药物联合应用对高血压治疗的临床试验我们鲁南制药股份有限公司在鲁南欣康(单硝酸异山梨酯)的研发和生产一直处于国内的领先水平，原料药的生产填补了国内空白，近年来紧跟硝酸酯类药物抗心绞痛作用机制研究的前沿，与多家医院联合，创造性地提出将我公司生产的鲁南欣康与其它抗高血压药物联合使用，用于在临床上传统抗高血压治疗无效的顽固性收縮压升高的患者，或者应用血管扩张剂后，反射性心动过速较为严重的患者，经过多年的大样本临床试验，取得了很好的临床疗效。单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物与现有的抗高血压药物相比较，具有独特的作用机理，临床上主要用于抗心绞痛的治疗，我们在临床试验中发现，单硝酸异山梨酯与钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用，在协同性的降低收缩压；减轻降压药物引起的不良反应；有效增加高血压患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。现将其中的一部分试验数据公布如下。一、病例选择年龄位于60-70岁之间的老年高血压患者，没有明显的其它心脑血管系统疾病史，经传统抗高血压治疗临床疗效不佳的患者，均可参加本试验。二、用药方案将所有参加本试验的患者按照收縮压的水平和年龄水平随机分为两组，试验组在联合使用鲁南欣康和其它抗高血压药物前，分别使用相同剂量的鲁南欣康2周和其它抗高血压药物2周，第5周起联合使用和以前相同剂量的前两种药物；对照组仅使用除鲁南欣康外相应的抗高血压药物，为了达到有效降压的目的，其使用剂量要高于试验组剂量。三、观察指标在试验中，我们主要观察了患者的收縮压、脉压、药物使用后的心率增加和患者的8年生存率以及部分药物的不良反应发生率。患者在用药后2周，统一在上午10:30测量血压。四、试验结果1.单硝酸异山梨酯与尼群地平联合使用对高血压患者的临床试验参加本试验的患者共有160例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，试验组89例，对照组71例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用尼群地平2周，15mg/天，分三次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用30mg的尼群地平，分三次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管疾病而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和尼群地平联合用药对患者的收縮压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收縮压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而尼群地平亚临床剂量和常规临床剂量均使脉压增大。单硝酸异山梨酯和尼群地平的亚临床剂量联合应用明显的纠正了尼群地平在使用过程中出现的反射性心动过速不良反应，在降低了血压的同时，并没有引起交感活性的明显增高，这可能对患者的长期生存率产生有益的影响。联合用药组的8年生存率明显高于单独用药的尼群地平对照组。表1.单硝酸异山梨酯与尼群地平联合使用的降压疗效比较收縮压舒张压脉压心率增加8年生存率试验组用药前178±12.2115±8.963±6.5试验组第2周166±9.5111±8.655±4.33.0±2.9试验组第5周165±12.094±8.771±5.28.2±6.7试验组第9周144+9.9**&&$$92±8.1**$s4.3±2.3"87.3%ss对照组用药前177±11.8114±9.063±7.1对照组第2周158±11.7*75±8.8"83±8.6"21.6±15,865.5%』-j用药前比较，P<0.01,*-y用药前比较，P<0.05.'-j试验组第5Mj比较,I'O.Ol.$$与对照组第2周比较，PO.01.2.单硝酸异山梨酯与硝苯地平联合使用对高血压患者的临床试验参加本试验的患者共有150例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，试验组79例，对照组71例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用硝苯地平2周，15mg/天，分三次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用45mg的硝苯地平，分三次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管因素而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和硝苯地平联合用药对患者的收縮压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收縮压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而硝本地平亚临床剂量和常规临床剂量均使脉压增大。单硝酸异山梨酯和硝苯地平的亚临床剂量联合应用明显的纠TF.了大剂量硝苯地平在使用过程中出现的反射性心动过速不良反应，在降低了血压的同时，并没有引起交感活性的明显增高，这可能对患者的长期生存率产生有益的影响。联合用药组的8年生存率明显高于单独用药的硝苯地平对照组。表2.单硝酸异山梨酯与硝苯地平联合使用的降压疗效比较收縮压舒张压脉压心率增加8年生存率试验组用药前176±14.3114±10.162±7.8试验组第2周167±10.4111±9.056±6.33.6±3.1试验组第5周162±12.696±7.566±5.87.5±4.8试验组第9周136±10.2**&&$90±8.0**$4,7±2.1ss86.6%$$对照组用药前178±13.4115±11.763±6.0对照组第2周150±12.8**81±8.5**83±7.2**18.6±7.770.5%**与用药前比较，P<0.01.&&与试验组第5周比较，PO.01."与对照組第2周比较，PO.Ol，"-j对照组第2周比较,PO.05.3.单硝酸异山梨酯1-3依那普利联合使用对高血压患者的临床试验参加本试验的患者共有165例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，i5t验组86例，对照组79例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用依那普利2周，10mg/天，早晨一次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用30mg的依那普利，分二次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，以观察药物疗效和不良反应的情况。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和依那普利联合用药对患者的收縮压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收縮压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而依那普利亚临床剂量未能够产生显著的降压效应，由于本试验所选择的病例均是较难治疗的顽固性高血压患者，临床大剂量使用也未能够取得理想的疗效，且干咳等不良反应发生率较高。单硝酸异山梨酯和依那普利的亚临床剂量联合应用明显的纠正了大剂量依那普利在使用过程中出现的皮疹、干咳等不良反应。长期随访调査的结果表明，联合用药组的患者用药依从性较好，大多患者均能够坚持用药，而大剂量的依那普利对照组不良反应较严重，很多患者未能够坚持用药l年以上。表3.单硝酸异山梨酯与依那普利联合使用的降压疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>与用药前比较，PO.01,'与用药前比较,PO.05,&与试验组第5周比较，PO.01.:与对照组第2周比较，PO.Ol.4.单硝酸异山梨酯与缬沙坦联合使用对高血压患者的临床试验参加本试验的患者共有156例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，试验组79例，对照组77例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用缬沙坦2周，40mg/天，每天早晨服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用120mg的缬沙坦，每天早晨一次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，以观察药物疗效和不良反应的情况。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和缬沙坦联合用药对患者的收縮压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收縮压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而缬沙坦亚临床剂量未能够产生显著的降压效应，由于本试验所选择的病例均是较难治疗的顽固性高血压患者，临床大剂量使用缬沙坦虽然使患者的血压有一定的下降，但在降低收縮压方面未能够取得理想的疗效。单硝酸异山梨酯和缬沙坦的亚临床剂量联合应用取得了缬沙坦或单硝酸异山梨酯单独使用无法取得的理想降压效果，联合用药组的患者用药依从性较好，大多患者均能够坚持用药。表4.单硝酸异山梨酯与缬沙坦联合使用的降压疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>"与用药前比较，P<0.01，'与用药前比较，PO.05.&与试验组第5周比较，P<0.01.与对照组第2周比较，PO.01.5.单硝酸异山梨酯与吡那地尔联合使用对高血压患者的临床试验参加本试验的患者共有'168例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，试验组91例，对照组77例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用吡那地尔缓释胶囊2周，25mg/天，分两次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用75mg的吡那地尔缓释胶囊，分两次服用。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，以观察用药的疗效和不良反应。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和吡那地尔联合用药对患者的收缩压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压并没有明显的影响，因而在明显降低收縮压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果，而吡那地尔亚临床剂量和常规临床剂量均使脉压增大。单硝酸异山梨酯和吡那地尔的亚临床剂量联合应用明显的纠正了吡钠地尔在使用过程中出现的反射性心动过速不良反应，在降低了血压的同时，并没有引起交感活性的明显增高，这可能对患者的长期生存率产生有益的影响。另外，对照组吡那地尔的用量相对较大，水肿发生率较高，联合用药在取得有效降压效果的同时，显著降低了水肿的发生率。联合用药组的8年生存率与对照组的比较目前正在观察之中。表5.单硝酸异山梨酯与吡那地尔联合使用的降压疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>$$与对照组第2周比较，P<0.01，$与对照组第2周比较，PO.05.6.单硝酸异山梨酯与美托洛尔联合使用对高血压患者的临床试验参加本试验的患者共有180例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，试验组81例，对照组99例。试验组先使用鲁南欣康2周，20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；停药1周后再使用美托洛尔2周，100mg/天，分两次服用，两药的使用剂量均低于临床常用剂量，第7周起联合使用上述两种药物，每天的使用剂量同前。对照组每天使用300mg的美托洛尔，分两次服用，开始剂量根据具体情况可适当减量。对试验组和对照组的患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管因素而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，单硝酸异山梨酯和美托洛尔联合用药对患者的收縮压取得了显著的协同性降压作用，而对舒张压影响不大，因而在明显降低收縮压的同时，使脉压也产生了显著的下降，取得了理想的降压效果。单硝酸异山梨酯和美托洛尔的亚临床剂量联合应用明显的纠正了大剂量美托洛尔在使用过程中出现的眩晕、头疼、疲倦等不良反应。联合用药组的8年生存率稍高于单独用药的美托洛尔对照组，没有统计学差异，但对照组的患者生活质量下降明显。表6.单硝酸异山梨酯与美托洛尔联合使用的降压疗效比较收縮压舒张压脉压眩晕、头疼、疲倦等不良反应8年生存率试验组用药前177±13.5114±8.563±5.1试验组第2周165±11.8111±6.754±4.83.6%试验组第5周160±16.0102±9.358土5.412.5%试验组第9周142土12.7**&96±8.7**46±5.0*窗1.8%&&$$88.6%对照组用药前177±13.9115±7.862±6.1对照组第2周148士16.6"88±10.4**60±5.222.0%81.5%"与用药前比较，^与试验组第5PO.01.周比较，PO.Ol，&与试验组第5周比较,PO.01.$$与对照组第2周比较，PO.01.7.单硝酸异山梨酯与非洛地平、依那普利联合使用对高血压患者的临床试验钙离子拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂在降低血压方面有着良好的协同作用，国外早已有复方制剂上市，参加本试验的患者共有215例，按年龄和收縮压水平随机分为两组，试验组90例，对照组125例。试验组使用鲁南欣康20mg/天，分别在晨起和下午2点服用；非洛地平10mg/天，分两次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用，三种药物的使用剂量均低于临床常用剂量。对照组使用非洛地平10mg/天，分两次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用。在用药后的第2周和第IO周进行血压的测定，并对患者进行长期的跟踪随访，将因非心脑血管因素而死亡的患者或未能够坚持用药的患者剔除本试验，计算8年的生存率。结果表明，在试验组的患者中，使用2周后，单硝酸异山梨酯的加入对患者收縮压的进一步降低取得了显著的协同性降压作用。在用药的第20周，对照组患者出现了一定程度的耐药，试验组单硝酸异山梨酯的加入有效防止了患者耐药的产生。试验组的8年生存率显著高于对照组。表7.单硝酸异山梨酯与非洛地平、依那普利联合使用的降压疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>'与用药前比较，PO.Ol，*与用药前比较，PO.05.^与对照组第20周比较，PO.01.实施例10鲁南欣康与血管紧张素转化酶抑制剂联合应用对高血压大鼠的疗效比较筛选我们在鲁南欣康(单硝酸异山梨酯)与依那普利联合使用临床试验结果的基础上，根据现今临床高血压治疗理念的新进展，对血管紧张素转化酶抑制剂与单硝酸异山梨酯联合使用的效果作了进一步的筛选研究，考察了临床高血压治疗所关注的与患者长期生存率相关的一些指标和由高血压引起的器官损伤。具体的实验资料如下实验动物自发性遗传性高血压大鼠(SHR)，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。实验方法动物分组将165只200-250g的SHR大鼠按照血压的水平随机分为11组，每组15只。依次为模型对照组、卡托普利组、依那普利组、苯那普利组、培哚普利组、赖诺普利组、福辛普利组、雷米普利组、喹那普利组、西拉普利组和群多普利组。另设10只SD大鼠作为血压正常的对照组。正常对照组和模型对照组每天灌胃给予生理盐水5ml/kg;卡托普利组每天灌胃给予卡托普利8.2mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;依那普利组每天灌胃给予依那普利2.8mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;苯那普利组每天灌胃给予苯那普利2.8mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;培哚普利组每天灌胃给予赔哚普利:1.4mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;赖诺普利组每天灌胃给予赖诺普利2.8mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;福辛普利组每天灌胃给予福辛普利2.8mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;雷米普利组每天灌胃给予雷米普利0.7mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;喹那普利组每天灌胃给予喹那普利2.8mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;西拉普利组每天灌胃给予西拉普利0.7mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg;群多普利组每天灌胃给予群多普利0.28mg/kg和单硝酸异山梨酯2.8mg/kg。各组大鼠经灌胃15周后，用代谢笼接大鼠尿液，按照溴酚兰法测定各组大鼠尿液中的微量白蛋白含量，以反映高血压大鼠(SHR)肾脏损伤的程度。经动脉插管注入lmol/L的氯化钾1.5ml，使动物心脏停止于舒张状态。立即摘除心脏及主动脉(升主动脉至胸主动脉)，称量左室及主动脉湿重，计算单位体重的左室重量及单位长度的主动脉重量。溴酚兰法测定大鼠尿液中的微量白蛋白含量的具体方法如下各种试剂1.10y。(v/v)的冰醋酸溶液(pH2.8)。2.0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(pH3.0):称取22.72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀释成1OOOml，加NaN31OOmg，室温密封可稳定1年。3.溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液精确称取257.36mg溴酚蓝(BPB)，用无水乙醇溶至200ml，4'C冰箱可稳定1年。4.溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂取60mlB》B贮存液，加入2.5mlTritonX-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存l年。测定方法.取大鼠尿样(混浊尿应离心取上清液)2ml于反应杯内，加BPB显色剂lml,混匀，lmin后用721型分光光度计在600nm处10mm光径比色。实验结果1.单硝酸异山梨酯与血管紧张素转化酶抑制剂联合使用对高血压大鼠左室肥厚和主动脉肥厚的影响结果表明，在所有的血管紧张素转化酶抑制剂中，除卡托普利的效果不是很理想外，其它的血管紧张素转化酶抑制剂与单硝酸异山梨酯联合使用对高血压大鼠长期高血压后形成的左室肥厚和主动脉肥厚有着极为显著的影响，我们的动物实验结果预示着血管紧张素转化酶抑制剂与单硝酸异山梨酯联合使用对将来临床上高血压患者的治疗具有重要的影响，会有效的预防高血压患者的各种并发症，提高患者的长期生存率。具体的结果见表8。2.单硝酸异山梨酯与血管紧张素转化酶抑制剂联合使用对高血压大鼠尿微量白蛋白的影响结果表明，在所试验的血管紧张素转化酶抑制剂中，各实验组高血压大鼠的尿微量白蛋白较模型组均有显著的降低，经过比较分析，除卡托普利的效果不是特别理想外，其它的血管紧张素转化酶抑制剂与单硝酸异山梨酯联合使用对高血压大鼠长期高血压后所造成的尿微量白蛋白增加有着极为显著的影响，这预示着血管紧张素转化酶抑制剂与单硝酸异山梨酯联合使用对高血压患者的肾脏损伤有着良好的预防作用。具体的实验结果见表8。表8各组大鼠左室重量指数、主动脉重量和尿微量白蛋白的比较组别n左室重/mg.腦g-'主动脉重/mgmm"尿微量白蛋白/吸光度(A)正常对照组10180,3±33.61.31±0.150.38±0.12模型对照组15311,2±40.62.10±0.220.99±0.37卡托普利组15272.7±20,5*1.87±0.20*0.71±0,31依那普利组15223.6±32.9*'>&1.61±0.18**&0.45±0.22,*&苯那普利组15230.1±22.3"'&1.50±0.17"&&0.40±0.2(T&培哚普利组15225.9±37.3*''&1.58±0.22，0.39±0,19**&赖诺普利组15218.7土31.9"1.53±0.2广&0.44±0.18"&福辛普利组15213.8士40.r''&1.60±0.20"&0,49±0.22**&雷米普利组15215.7±33.7*'>&1.49±0.19**&0.53士0.35"喹那普利组15220.6±28.6*''&1.55±0.1广&0.46±0.20，西拉普利组15209.4土50.r''&1.51±0.18**&0.51±0.26**&群多普利组15218.5±39.7*''&1.52±0.2广&0.53±0.17**&与模型对照组比较，p<0.05，"与模型对照组比较，p<0.01."与卡托普利组比较，p<0.05.，&&与卡托普利组比较，p<0.01.鲁南欣康与血管紧张素受体拮抗剂联合使用对高血压大鼠的疗效比较筛选我们在鲁南欣康(单硝酸异山梨酯)与缬沙坦联合使用临床试验结果的基础上，根据现今临床高血压治疗理念的新进展，对血管紧张素受体拮抗剂与单硝酸异山梨酯联合使用的效果作了进一步的筛选研究，考察了临床高血压治疗所关注的与患者长期生存率相关的一些指标和由高血压引起的器官损伤。具体的实验资料如下实验动物和实验方法基本同上，每种实验药物所用的剂量是以临床常用剂量按照体表面积折算而来。实验结果1.单硝酸异山梨酯与血管紧张素受体拮抗剂联合使用对高血压大鼠左室肥厚和主动脉肥厚的影响结果表明，所有的血管紧张素受体拮抗剂与单硝酸异山梨酯联合使用对高血压大鼠长期高血压后形成的左室肥厚和主动脉肥厚有着极为显著的影响，我们的动物实验结果预示着血管紧张素受体拮抗剂与单硝酸异山梨酯联合使用对将来临床上高血压患者的治疗具有重要的影响，会有效的预防高血压患者的各种并发症，提高患者的长期生存率。具体的结果见表9。2.单硝酸异山梨酯与血管紧张素受体拮抗剂联合使用对高血压大鼠尿微量白蛋白的影响结果表明，血管紧张素受体拮抗剂与单硝酸异山梨酯联合使用对高血压大鼠长期高血压后所造成的尿微量白蛋白增加有着极为显著的影响，这预示着血管紧张素受体拮抗剂与单硝酸异山梨酯联合使用对高血压患者的肾脏损伤有着良好的预防作用。具体的实验结果见表9。表9各组大鼠左室重量指数、主动脉重量和尿微量白蛋白的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>'与模型对照组比较，p<0.05，"与模型对照组比较，p<0.01.权利要求1.一种含有单硝酸异山梨酯和血管扩张剂的药物组合物在用于制备治疗高血压药物的用途。2.如权利要求1所述的用于制备治疗高血压药物的用途，其特征在于所述的血管扩张剂是吡那地尔、米诺地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪或酮色林。3.如权利要求1所述的用于制备治疗高血压药物的用途，其特征在于所述的血管扩张剂是吡那地尔。4.如权利要求1所述的用于制备治疗高血压药物的用途，其特征在于所述的药物组合物中还含有下列非活性成分中的一种或多种，它们是淀粉、低取代羟丙基纤维素(L~~HPC)、羟丙基甲基纤维素4000(HPMC-4M)、HPMC—15M、微晶纤维素、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纤维素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或乙烯-醋酸乙烯共聚物。全文摘要本发明提供了一种含有单硝酸异山梨酯和血管扩张剂的药物组合物，通过试验发现，单硝酸异山梨酯和血管扩张剂在降低患者血压、预防高血压患者并发症方面取得了很好的协同性的作用，本发明药物组合物的用途可有效保护高血压引起的器官损伤，有效的提高了高血压患者长期的生存率。文档编号A61P9/00GK101229376SQ200810006978公开日2008年7月30日申请日期2005年11月23日优先权日2005年11月23日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司