专利名称：：一种丙泊酚组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及一种稳定性好、生产工艺简单的丙泊酚组合物。技术背景丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)是被广泛使用的静脉麻醉剂。由于丙泊酚水溶性很差，使得丙泊酚很难配制在水溶液中，目前市售产品为乳液注射剂，由大豆油、蛋磷脂、甘油等组成。丙泊酚乳液注射剂的不足之处是产品的物理化学稳定性差，注射时的痛感较大，大颗粒可能使血管堵塞，另外乳液制备工艺较复杂，同时由于产品配方内不含抗菌剂，产品配方中大量的脂肪容易助长微生物的产生。所以丙泊酚乳液在使用过程中须注意无菌操作，一次使用后的丙泊酚乳液所剩无论多少，均应该丢弃，不得留作下次使用。配方中包括了丙泊酚与6A-氨基-6A-N-(4-氨丁基)-6A-脱氧-P-环糊精形成缔合物。S.Arzneim,Forsch.43:818-823(1993)，Viersteinet.al描述了丙泊酚与2-羟基-卩-环糊精形成缔合物的配方。Eur.J.Pharmacol.238:75-80(1993)，Pedersenet.al描述了包含17.83mg/ml丙泊酚与400mg/ml2-羟基-(3-环糊精的配方。J.Pharm.Sci.87:514-518(1998)，Trapaniet.al.描述了丙泊酚与2-羟基-(3-环糊精之间的作用关系及该体系的麻醉特性。国际专利申请号PCT/GB/00737(SouthAfricanDruggistLimited)描述了一配方组成包含丙泊酚与2-羟基-2-p-环糊精。(1:2mol/md)。该体系采用了助溶剂。Int.J.Pharm.139:215-218(1996)，Trapaniet.a.描述了两个配制丙泊酚与HPBCD缔合物的方法助溶剂挥发法及冻干法。这此配制步骤涉及到丙泊酚需在40.5%HPBCD中平衡4天。AnesthAnalg82:920-924(1996),Bielsen,SJet.al.描述了一配方包含了5mg/ml丙泊酚的20%(W/V)HPBCD溶液并评估了它对老鼠心血管方面的作用。国际专利申请公开号WO/2003/06324:(ShimodaBiotechLtd)Penkler,LJ描述了一药物冻干粉组成，它包含了丙泊酚与水溶性环糊精形成络合物。国际专利申请公开号W/O/2004/108113描述了一稳定的澄清的直接使用的丙泊酚溶液配方。美国专利7034013(April25,2006)(CydexInc.)Thompson,D.etal.描述了一澄清丙泊酚水溶液配方。该配方包含了丙泊酚及磺丁基醚-P-环糊精。该配方的缺点是使用高浓度(30-60%W/v)HPBCD从而对产品的安全性产生了显著的影响。同时也增加了产品成本。该配方必须在2-8'C下保存，这对运输及存储带来了不便。美国专利7138387(NOV21，2006)(BharatSerums&VaccinesLimited)Pai,Setal.描述了一澄清的丙泊酚与HPBCD的水溶液配方，与美国专利7034013—样，它使用了30-60%W/V的HPBCD而且产品必须在2-8'C下保存。国际专利申请公开号为WO/2007/052295(BharatSerum&VaccineLimited)Daftary,GVetal.描述了一个适合于静脉注射的麻醉剂溶剂配方。这一配方包括了丙泊酚，HPBCD及局部麻醉剂利多卡因。在所有参考的专利中均没有涉及运用的蛋白与丙泊酚缔合。
发明内容本发明的目的是提供一种稳定性好、生产简单、使用方便而有效的丙泊酚组合物。本发明的目的是通过下列技术措施实现的一种丙泊酚组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比丙泊酚羟丙基-B-环糊精白蛋白为0.1-2:1~35:1~35其中白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白，更进一步白蛋白优选为人血清白蛋白。所述的组合物，其剂型为注射用溶液。所述的组合物还包括但并不仅限于下列一种或几种辅料缓冲溶液、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂。其中缓冲溶液组成为磷酸盐、柠檬酸盐、氨基乙酸、组氨酸等的一种或几种，其浓度1150mM，pH为48.5;抗氧化剂为乙二胺四醋酸(EDTA)、乙二胺四乙酸盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸维生素C，用量为组合物总重量的0.01%1.0%;渗透压调节剂为丙三醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氧化钠中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.1%20%;防腐剂为安息香酸、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、十四烷基对甲基吡啶氯化物(myristylgammapicoliniumchloride)、苯甲酸钠、山梨酸、百里酚、对羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、羟基苯甲酸丁酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐，防腐剂用量为组合物总重量的0.005%2.0%;pH调节剂为HCL或NaOH等。丙泊酚的浓度可以是lmg/ml至20mg/ml，其溶液pH值为48.5。本发明提供的组合物的制备方法为将羟丙基-B-环糊精、白蛋白、抗氧化剂、防腐剂及渗透压调节剂等溶解于合适的缓冲溶液中，待彻底溶解后加入丙泊酚并搅拌至彻底溶解后调节pH值。定容后无菌过滤消毒后封灌在玻璃瓶或塑料袋中即得最终产品。很明显，可对本发明技术进行一些变更或改善，如原料、添加剂及制备方法，但这并不意味着这些改变超出本公开发明的范畴。本发明有益效果本发明提供的丙泊酚组合物含有羟丙基-B-环糊精和白蛋白。将该组合物配成溶液后，稳定性好，注射痛感明显减小，这是因为配方中的白蛋白与丙泊酚形成结合物，从而降低了自由丙泊酚在注射时所因此的痛感。另外本发明所研究的丙泊酚溶液工艺简单，大大降低了生产成本。本配方在2'C35。C的保存条件下在所测试的12个月内均显示了相当的稳定性。具体实施方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。制备实施例h处方丙泊酚10g羟丙基-B-环糊精100g人血清白蛋白100g甘油1.8g乙二胺四乙酸二纳0.05g磷酸氢二钠12gNaOH/HCL适量水适量制备方式将磷酸氢二钠溶解于注射水中，调节pH至7.5(用HCL或NaOH)后制备成1000ml缓冲溶液，将羟丙基-B-环糊精、人血清白蛋白、甘油、乙二胺四乙酸二钠加入500ml缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至彻底溶解后，调节pH值至7.5，再用已制备的缓冲溶液定容至1000ml，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中成最终产品。制备实施例2:处方丙泊酚10g羟丙基-B-环糊精訓g牛血清白蛋白腦g甘露醇5g乙酰半胱氨酸0.01g甘氨酸1.5gNaO應CX适量水适量制备方式将甘氨酸溶解于注射水中，调节pH至7.0(用HCL或NaOH)后制备成1000ml缓冲溶液，将羟丙基-B-环糊精、牛血清白蛋白、甘露醇、乙酰半胱氨酸加入500ml缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至彻底溶解后，调节pH值至7.0，再用己制备的缓冲溶液定容至1000ml，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中成最终产品。制备实施例3:处方丙泊酚10g羟丙基-B-环糊精100g人血清白蛋白100g氯化钠7g乙二胺四乙酸二纳0.05g柠檬酸钠5gNaOH/HCL适量水适量制备方式将柠檬酸钠溶解于注射水中，调节pH至7.0(用HCL或NaOH)后制备成1000ml缓冲溶液，将羟丙基-B-环糊精、人血清白蛋白、氯化钠、乙二胺四乙酸二纳加入500ml缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至彻底溶解后，调节pH值至7.0，再用已制备的缓冲溶液定容至1000ml，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中成最终产品。制备实施例4:处方丙泊酚2g羟丙基-B-环糊精20g人血清白蛋白20g葡萄糖5g苯甲醇0.1g组氨酸10gNaOH/HCL适量水适量制备方式将组氨酸溶解于注射水中，调节pH至6.5(用HCL或NaOH)后制备成1000ml缓冲溶液，将羟丙基-B-环糊精、人血清白蛋白、葡萄糖、苯甲醇加入500ml缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至彻底溶解后，调节pH值至6.5,再用已制备的缓冲溶液定容至1000ml，过滤灭菌后将溶液灌装于塑料袋中成最终产品。效果实施例l:丙泊酚溶液的稳定性测试将丙泊酚溶液(按实施例1制备)存放在28'C、25t;及35。C，在不同的测定点用液相色谱法(分析柱HypersilODS，25cm*4.6mm，5pm，检测波长270nm，流动相600ml乙腈加150甲醇加250ml磷酸钾溶液的混合液，用等度法分析)，分析其丙泊酚含量、数据见下表。数据显示所配制的丙泊酚溶液在2'C35'C考察范围内显示了相当的稳定性。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求1、一种丙泊酚组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的物质丙泊酚∶羟丙基-B-环糊精∶白蛋白为0.1～2∶1～35∶1～35。2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。3、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的剂型为注射用溶液。全文摘要本发明属于制药领域，涉及一种丙泊酚组合物。该组合物含有下列重量比的物质丙泊酚∶羟丙基-B-环糊精∶白蛋白为0.1～2∶1～35∶1～35。该组合物稳定性好，注射痛感明显减小，生产工艺简单，成本低。文档编号A61K38/38GK101224298SQ20081001895公开日2008年7月23日申请日期2008年2月1日优先权日2008年2月1日发明者欣贺申请人:常州安孚立德药业技术有限公司