专利名称：蟛蜞菊内酯的化学全合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药化工技术领域的合成方法，具体是一种蟛蜞菊内酯的化 学全合成方法。蟛蜞菊内酯(wedelolactone )，化学名7_甲氧基-5， 11， 12-三羟基苯骈呋 喃香豆素，化学结构式如下，1956年由Govindachari等人首次从蟛蜞菊(Wedelia Calendulacea)植物中分离得到，具有抗炎、止血、治疗肺炎、肝硬化等功用， 还可作为蛇毒的有效解毒剂，哈佛大学医学院的袁钧瑛教授发现蟛蜞菊内酯能够 抑制脂多糖介入半胱天冬酶-11 (Caspase-ll)的诱导作用，可以用来治疗腐败 性休克、中风和其它炎症方面的疾病。蟛蜞菊内酯在化学结构上为一个多酚内酯，在碱性条件下容易分解，所以从 天然产物中提取纯化比较困难，全合成制备方法已有报道。德国学者Wanzlick 等1963年首次报道了由儿茶酚和4， 5-二羟基-7-甲氧基香豆素为原料经催化环合 制备蟛蜞菊内酯，但只提供了红外数据。印度学者Pandey等1989年报道了相似的 合成方法，他们以蘑燕中提取的酚氧化酶酪氨酸酶(EC 1.14. 18.1)为催化剂在 pH=6. 8条件下儿茶酚和4， 5-二羟基-7-甲氧基香豆素反应环合得到蟛蜞菊内酯， 该合成方法收率较高，但酶催化剂成本高，难实现工业化生产。经对现有技术的文献检索发现，中国发明专利(CN1566116)以3， 4-二基苯 甲醛和2， 4， 6-三羟基苯甲醛为起始原料，会聚式地合成两个关键中间体取代苯 乙炔和碘取代苯，通过Sonogashira偶联反应，再经环合和脱保护等反应步骤得 蟛蜞菊内酯，该合成方法中的关键中间体取代苯乙炔不易得，合成成本高，操作 工艺繁琐(均为柱层析)，不适合工业化生产。
背景技术：
发明内容本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方 法，使其具有原料易得，工艺简单，成本低，适合工业化生产的特点，克服了现 有合成方法的缺点。本发明是通过以下技术方案实现的，本发明釆用合成方便且易得的2-溴 -4, 5-二苄氧基苯胺为原料与取代苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化 水解得化合物2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚， 再经环合和脱保护等反应步骤得蟛蜞菊内酯。本发明方法包括以下步骤第一步，2-乙炔-5-甲氧基-l， 3-二苄氧基苯与2-溴-4， 5-二苄氧基苯胺在钯 催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[ (4_甲氧基-2， 6-二苄氧基苯) 乙炔基]-4, 5-二苄氧基苯胺；所述第一步，具体为2-乙炔-5-甲氧基-1,3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄 氧基苯胺，在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱作用下进行Sonogashira偶联反 应得2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺。反应温度 为0-80。C，优选为室温。所述钯催化剂，如二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯等。所述有机碱，如三乙胺等。第二步，2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺进行 重氧化水解得化合物2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧 基苯酚；所述第二步，具体为2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄 氧基苯胺在酸性条件下在-15'C (TC下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0 。C 10(TC下水解得化合物2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二 苄氧基苯酚。所述酸性条件，如无机酸、有机酸等。所述重氮化温度优选为-7。C -5。C，水解温度优选为50'C 6(TC。 第三步，2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯酚 在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)_5， 6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；所述第三步中的羰基环合反应，其反应温度在20。C 12(TC，优选为75 85 °C，压力为在2-15大气压，优选为4-6大气压。所述催化剂钯，如为二氯化钯等。第四步，2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)-5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃 羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[ (2, 6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5， 6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；所述第四步中的加氢反应，其反应温度在0。C 10(TC，优选为20 40。C， 压力为在5 50大气压，优选为10 20大气压。第五步，2-[ (2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸 甲酯在酸催化下进行内酯化得蟛蜞菊内酯。所述第五步中的内酯化，其温度在2(TC 120'C，优选为80 9(TC。本发明采用化学全合成方法制备成蟛蜞菊内酯具有以下优点本发明使用 2-溴-4， 5-二苄氧基苯胺代替不易得的碘取代苯进行Sonogashira偶联反应，经 重氮化水解得中间体，其合成成本降低。羰基成环反应采用二氯化钯代替昂贵的 二碘化钯，并且反应中所用的钯催化剂均进行回收再利用，大大降低成本；每步 合成操作均采用重结晶的方法代替文献的柱层析，简化操作过程，可以实现工业 化生产。
图1为本发明方法合成线路图具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案 为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护 范围不限于下述的实施例。如图1所示，本实施例采用2-溴-4, 5-二苄氧基苯胺6为原料与取代苯乙炔 2进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物5,再经环合和脱保护等 反应步骤制备蟛蜞菊内酯1，本发明中Sonogashira偶联反应所用的钯催化剂为 二氯化钯，双三苯基膦二氯化钯；羰基成环反应催化剂为二氯化钯，图中Bn表 示节基，0Me表示甲氧基。以下为本发明实施例的详细描述。 实施例12-[ (4-甲氧基-2，6-二节氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺7的制备 在100ml反应瓶中加入2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯2 (7.4g， 2L45廳1)， 2-溴-4， 5-二节氧基苯胺6 (9.6g， 25mmo1)和乙腈(100ml)，在 氮气保护下搅拌l小时，再依次加入双三苯基膦二氯化钯(265mg， 0.38mmo1)， 碘化亚铜(73mg， 0. 38mmo1)和三乙胺(18ml)，在氮气保护室温下反应18小时， 过滤，浓縮，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和的食盐水各洗涤l次，用硫酸 镁干燥，浓縮，用乙醇重结晶得固体，2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔 基]-4， 5-二节氧基苯胺12. 7g，收率9L 5%，钯催化剂进行回收使用，熔点19卜193 。C。实施例22-[ (4-甲氧基-2，6-二节氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚5的制备 在250ml反应瓶中加入2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯)乙炔基]-4， 5_二 苄氧基苯胺(10.0g， 15.46腿o1)和20%硫酸(40ramo1)冷却至-5。C，在-7。C -5。C下滴加亚硝酸钠(1.2g， 17.3mmo1)和水(10ml)溶液，反应4小时后，升 温至55。C 60'C反应1小时，冷却，过滤，用异丙醇重结晶得白色固体，2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚8.9g，收率88.9%，溶 点148。C 150。C。 实施例32-[ (4-甲氧基-2，6-二节氧基苯基)_5,6-二节氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯 的制备在500ml高压反应釜中加入2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔 基]-4， 5-二,氧基苯酚(6. 5g， 10. 0廳1)，碘化亚铜(191mg， l.O腿ol)，脲素 (75mg， l.O腿ol)， 二氯化钯(175mg， l.O画l)，四溴化碳(25g， 75.3,1)， 碳酸铯(25.5g， 75.3mmo1)，甲醇(160ml)，四氢呋喃(80ml)，通入一氧化碳 换气，在5大气压下，8(TC下反应5小时，冷却，用氮气置换釜内气体后，用氯 化铵水溶液(15ml)中止反应，对催化剂进行回收，反应液用乙酸乙酯萃取，有 机层用饱和的氯化铵水溶液和饱和的食盐水各洗涤l次，用硫酸镁干燥，浓縮，用乙醇重结晶得固体2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯 并呋喃羧酸甲酯4.7g，收率86.6%，溶点14rC 142。C。 实施例42-[ (2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯的制备在250ml高压反应釜中加入2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)_5， 6_二苄 氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯(4.0g， 5.6mrao1)，四氢呋喃(125ml)， 10%Pd-C催 化剂(400mg)，用氢气置换空气后，在10大气压下进行常温加氢反应，反应24 小时，过滤催化剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水各洗涤1次，用 硫酸镁干燥，浓縮，用乙醇重结晶得固体2-[(2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5， 6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯1.83g，收率94.4%，溶点149'C 15rC分解。实施例51，8，9-三羟基-6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃-6-酮(蟛蜞菊内酯)l的制备在50ml反应瓶中加入2-[ (2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)_5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯(1.8g， 5.2腿o1)和冰乙酸(15ml)，滴加10%硫酸(25ml)， 在80。C 85。C下反应20小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱 和食盐水各洗涤l次，用硫酸镁干燥，浓縮，用甲醇重结晶得灰白色固体蟛蜞菊 内酯1.56g，收率95. 5%，溶点307。C 310。C分解。'H-NMR (300 MHz, DMS0_d6): 5=7.23 (s, 1H)， 7.15 (s， 1H), 6.55 (d， J =l. 9HZ, 1H)， 6.4 (d, Jm= 2.2Hz， 1H)， 3.77 (s， 3H) ;13C-NMR (75 MHz， DMS0_d6) : 5=162.2， 158.9， 157.8， 155,3, 154.8， 148.9， 145.4, 144.3， 113.8， 104.6， 101.7， 98.9， 98.1, 96.7， 93.2， 55.7; MS [C16H1007] m/z (M+-l) calcd. 313，found 313。
权利要求
1、一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征在于，采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与取代苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚，再经环合和脱保护反应得蟛蜞菊内酯。
2、 根据权利要求1所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，包括 以下步骤第一步，2-乙炔-5-甲氧基-l， 3-二苄氧基苯与2-溴-4， 5-二苄氧基苯胺在钯 催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2_[ (4-甲氧基-2， 6-二苄氧基苯) 乙炔基]-4， 5-二苄氧基苯胺；第二步，2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4,5-二苄氧基苯胺进行 重氧化水解得化合物2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧 基苯酚；第三步，2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚 在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[ (4-甲氧基-2,6-二节氧基苯基)-5, 6-二节氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；第四步，2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)_5,6-二苄氧基]-3-苯并呋喃 羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[ (2， 6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5， 6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；第五步，2-[ (2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)_5,6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸 甲酯在酸催化下进行内酯化得蟛蜞菊内酯。
3、 根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述 第一步，具体为2-乙炔-5-甲氧基-1， 3-二节氧基苯与2-溴-4, 5-二苄氧基苯胺， 在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱作用下进行Sonogashira偶联反应得 2-[ (4-甲氧基-2， 6-二苄氧基苯)乙炔基]-4， 5-二苄氧基苯胺，反应温度为0-80 。C。
4、 根据权利要求2或3所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是， 所述钯催化剂为二氯化钯或双三苯基膦二氯化钯；所述有机碱为三乙胺。
5、 根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述 第二步，具体为2-[ (4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺 在酸性条件下在-15°C 0°C下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0°C 100°C 下水解得化合物2-[ (4-甲氧基-2,6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯 酚。
6、 根据权利要求2或5所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是， 所述酸性条件是指无机酸、或有机酸条件；所述重氮化温度为-7'C -5'C，水解 温度为50。C 60。C。
7、 根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述 第三步中的羰基环合反应，其反应温度在2(TC 12(TC，压力为在2-15大气压； 所述催化剂钯为二氯化钯。
8、 根据权利要求2或7所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是， 所述第三步中的羰基环合反应，其反应温度为75 85。C，压力为4-6大气压。
9、 根据权利要求2所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是，所述 第四步中的加氢反应，其反应温度在0'C 10(TC，压力为在5 50大气压；所述第五步中的内酯化，其温度在2(TC 12(TC。
10、 根据权利要求2或9所述的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，其特征是， 所述第四步中的加氢反应，其反应温度为20 40°C，压力为10 20大气压；所述第五步中的内酯化，其温度为80 90。C。
全文摘要
一种医学化工技术领域的蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与取代苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚，再经环合和脱保护反应得蟛蜞菊内酯。本发明具有原料易得，工艺简单，成本低，适合工业化生产的特点，克服了现有合成方法的缺点。
文档编号A61P1/16GK101235039SQ200810033010
公开日2008年8月6日 申请日期2008年1月24日 优先权日2008年1月24日
发明者徐德锋, 李绍顺 申请人:上海交通大学