专利名称：一种合成Coumestan类衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成Coumestan类衍生物的方法。
背景技术：
Coumestan类化合物是一系列具有6H-苯并呋喃[3_2_c] [1]苯并吡喃_6_酮基 本母核结构的天然化合物，主要存在于豆科(Leguminosae)、蝶形花科(Papilionaceae)和 菊科(Compositae)植物中，具有抗菌、植物雌激素、抗肌肉毒素、降血压、治疗肝炎、肝硬化 等作用[1]。1956年从金盏蟛蜞菊(Wedelia Calendulacea)中第一次分离得到的此类化合 物-蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)，研究表明其具有保肝作用、抗蛇毒作用、5-脂氧化酶的 选择性抑制作用、止血作用和免疫调节作用[2]。对于Coumestan类天然化合物的化学合成，已有一系列相关报道，现例举如下1. Tricotet, T. ；Fleming, P. ；Cotter, J. ；Hogan, A. L. ；Strohmann, C. ；Gessner, V. H. ；O，Shea, D. F. J. Am. Chem. Soc. 2009,131, 3142-3143.2. Sant' Ana, D. P. ；Pinho, V. D. ；Maior, Μ. C. L. S. ；Costa, P. R. R. Tetrahedron Lett. 2009，50，3753-3755.3. Kamara, B, I. ；Brandt, Ε.V. ；Ferreira, D.Tetrahedron 1999，55，861-868.4. Gong, D. ；Li, C. ；Yuan, C. Chin. J. Chem. 2001,19,522-527.5. Chang, C. ；Yang, L. ；Chang, S. ；Fang, Y. ；Lee, Y. Tetrahedron 2008,64, 3661-3666.6. Kraus，G. A. ；Zhang, N. J. Org. Chem. 2000，65，5644-5646.7. Li, C. C. ；Xie, Ζ. X. ；Zhang, Y. D. ；Chen, J. H. ；Yang, Z. J. Org. Chem. 2003,68, 8500-8504.此外，还有针对Coumestan类天然化合物的衍生物进行合成并对其生物活性进行 研究的报道。相关报道例举如下1. Yao, T. ；Yue, D. ；Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005,70,9985-9989.2. Emerson, 0. H. ；Bickoff，E. M. J. Am. Chem. Soc.，1958，80，4381—4383.3. Pocas, E. S. C. ；Lopes, D. V. S. ；da Silva, A. J. Μ. ；Pimenta, P. H. C. ；Leitao, F. B. ；Netto, C. D. ；Buarque, C. D. ；Brito, F. V. ；Costa, P. R. C. ；Noel ；F. Bioorg. Med. Chem. 2006，14,7962-7966.然而，所有这些合成方法中，尚未见以3-芳基-4-羟基香豆素化合物为原料，在 单电子转移氧化剂作用下将芳环Sp2碳与侧链羟基氧原子直接键连来获得Coumestan类衍 生物的报道。类似的一种方法通常需要芳环Sp2碳上带有一卤原子，然后再Pd催化下构 建 C-O 键(Jin, Y. ；Kim, S. ；Kim, Y. S. ；Kim, S-A. ；Kim H. S. Tetrahedron Lett. 2008，49， 6835-6837)来获得该类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法更简单，成本较低的在价廉的单电子氧化剂作用下 将芳环Sp2碳与侧链羟基氧原子直接键连(不需要芳环碳_氢键活化为碳_卤键过程)来 合成Coumestan类衍生物的方法。本发明的技术方案概述如下一种合成Coumestan类衍生物(I )的方法，将3_芳基_4_羟基香豆素化合物 (II )溶于干燥无水的非质子溶剂中，然后一次性或分批次加入无水三卤化铁，在无水三卤 化铁(III)作用下发生芳环的SP2碳与侧链氧原子的直接键连获得Coumestan类衍生物 (I )；过滤，滤渣用少量溶剂洗涤，滤液中加入Ig硅胶(100-200目)，旋转蒸干溶剂后经 柱层析分离得到Cou mestan类衍生物(I )，其中R1表示甲基、甲氧基或氢原子；R2表示甲
基、溴原子、甲氧基或氢原子，
<formula>formula see original document page 4</formula> 所述无水三商化铁为无水三氯化铁或无水三溴化铁。所述三卤化铁与所述3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II )的摩尔比优选为 2 · 5 5 · 1 ο所述非质子溶剂为无水二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷。反应温度为室温_回流温度。本发明具有操作简单，原料价廉易得，收率比较理想，成本较低等优点。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例中所需要的反应原料，即3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II )，参照文 献方法制备([l]Zhu, Q. ； ffu, J. ；Fathi, R. ； Yang, Ζ. Org. Lett. 2002,4,3333-3336. [2] Dittmer, D C. ；Li, Q. ；Avilov, D V. J. Org. Chem. 2005，12，4682-4686. [3]Kalinin, A V.； da Silva, A J. M. ；Lopes, C C. ；Lopes, R S. C. ；Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998,39, 4995-4998. [4]Stadlbauer, W. ；Kappe, Τ. Monatsh. Chem. 1978，109，1485-1487. [5]吉庆 刚，杨春皓，王明伟，谢毓元.一类苯并吡喃[4，3-b]吲哚化合物、其制备方法和用途[P]. 中国:CN200510110484. 6，2007-05-23)。实施例14-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _a)的制备<formula>formula see original document page 5</formula>
将4-羟基-8-甲基-3-苯基-2H-苯并吡喃_2_酮(II -a) (0. 26g)溶于干燥的 1，2_ 二氯乙烷(IOmL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3 (0.5g)，然后加热回流6h至反 应完全。停止加热，冷至室温，硅藻土过滤除去滤渣，1，2_ 二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过 柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1 39)分离得到白色固体0. 18g，收率69%。 熔点:195-197°Co1H-WR (CDCl3,400ΜΗζ) δ :8· 18 8. 20 (d, 1Η, J = 4. OHz)，7· 88 7. 90 (d, 1H, J =8. 0Hz)，7. 69 7. 71 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 48 7. 52 (m, 3H)，7. 32 7. 36 (t, 1H, J = 8. OHz) ,2. 60(s,3H).实施例2 9-甲氧基-4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _b)的制备
<formula>formula see original document page 5</formula>
将4-羟基-3- (4-甲氧苯基)-8-甲基_2H_苯并吡喃_2_酮(II _b) (0. 6g)溶于 干燥二氯甲烷(35mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3(0. 87g)，室温搅拌至反应完全。 硅藻土过滤除去滤渣，二氯甲烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯石 油醚=1 4)分离得到白色固体0.5g，收率83%。熔点196°C .1H-WR (CDCl3,400ΜΗζ) δ :8· 04 8. 06 (d, 1Η, J = 8. OHz)，7· 86 7. 88 (d, 1H, J = 8. 0Hz)，7. 46 7. 48 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 32 7. 36 (t, 1H, J = 8. OHz)，7. 10 7. 12 (d, 1H, J = 8. OHz)，3. 98 (s, 3H)，2. 61 (s，3H).实施例3 9-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I -c)的制备
<formula>formula see original document page 5</formula>将4-羟基-3-对甲苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(II -c) (0. 5g)溶于干燥的1，2_ 二 氯乙烷(25mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeBr3(1.5g)，然后加热回流2h至反应完全。 停止加热，冷至室温，硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1 20)分离得到白色固体0.43g，收率86%。熔点 198-200 0C .1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ 7. 96 (s, 2η) , 7. 59 (s, 1h) , 7. 49 (s, 1h) , 7. 42 (s, 2h), 7. 26(s，2H)，2. 54(s，3H).实施例4 3，8，9_三甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _d)的制备
<image>image see original document page 6</image>将3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-4_羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(II _d) (0. 3g)溶于干燥的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3(0. 37g)， 然后加热回流6h至反应完全。停止加热，冷至室温，硅藻土过滤除去滤渣，1,2- 二氯乙烷 (30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1 4)分离得到白色固 体 0. 14g，收率 45%。熔点254-2560C ·1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :7· 91 7. 93 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 57 (s, 1H)，7. 34 (s， 1H)，7. 03 7. 05 (d, 2H, J = 8. OHz)，4. 08 (s, 3H)，4. 05 (s, 3H)，3. 98 (s, 3H) ·实施例5 8，9- 二甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _e)的制备
<image>image see original document page 6</image>将3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2Η-苯并吡喃-2-酮(II -e) (0. 28g)溶于 干燥的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3(0.46g)，然后室温反 应12h至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，1，2_ 二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶 蒸干，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1 5)分离得到白色固体0. 15g，收率53%。熔点 217-220 °C。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :8· 01 8. 03 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 54 7. 63 (m, 3H)， 7. 44 7. 48 (m, 1H)，7. 26 (s, 1H)，4. 07 (s, 3H)，4. 06 (s, 3H)。实施例6 8，9-二甲氧基-4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I -f)的制备<formula>formula see original document page 7</formula>
将3- (3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基_8_甲基_2H_苯并吡喃_2_酮(II -f) (0. 3Ig) 溶于干燥的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3(0.39g)，然后室 温反应12h至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅 胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1 9)分离得到白色固体0.16g，收率52%。熔点 229-231 °C。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :7· 81 7. 83 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 56 (s，1H)，7. 44 7. 46 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 32 7. 34 (m, 1H, J = 8. OHz)，7. 22 (s, 1H)，4. 04 (s, 3H)，4. 07 (s, 3H), 2. 60(s，3H)。实施例7
9-甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I -g)的制备
<formula>formula see original document page 7</formula>
将4-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2H_苯并吡喃-2-酮(II -g) (0. 19g)溶于干燥 的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3 (0.40g)，然后室温反应12h 至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层 析(乙酸乙酯石油醚=1 10)分离得到白色固体0. 13g，收率71%。熔点216°C。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ :8·04 8. 07(m,2H) ,7. 63 7. 67 (m, 1H) ,7. 55 7. 57 (m, 1H)，7. 45 7. 49 (t, 1H, J = 8. OHz)，7. 25 7. 26 (d, 1H, J = 4. OHz)，7. 12 7. 15 (dd 1H, J = 2. 0,8. 4Hz)，4. 02 (s, 3H)。实施例8 3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _h)的制备<formula>formula see original document page 7</formula>将4-羟基-7-甲氧基3-苯基-2H-苯并吡喃_2_酮(0. 23g) ( II _h)溶于干燥的 1，2- 二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3 (0. 70g)，然后60°C反应12h。硅 藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯 石油醚=1 10)分离得到白色固体0.076g，回收原料0.06g，收率45%。熔点173_175°C。
1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ -J. 92 8· 02 (t, 1H, J = 9. 2Hz, J = 9. 6Hz)，7· 70 7. 72 (m, 1H)，7. 50 7. 53 (m, 2H)，7. 34 (s, 1H)，7. 07 7. 08 (m, 2H)，4. 00 (s, 3H)。实施例9 9-溴-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _i)的制备<formula>formula see original document page 8</formula>将3-(4-溴苯基)-4_羟基-2H-苯并吡喃_2_酮(II _i) (0. 5g)溶于干燥的二氯 甲烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl3(1.28g)，然后回流反应至反应完全。硅 藻土过滤除去滤渣，二氯甲烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯石油 醚=1 20)分离得到白色固体0. 25g，收率50%。熔点200-202°C。1H-WR(CDCl3) δ :8· 00 8· 04 (t，2Η，J = 8. 0Hz，J = 8. 8Hz)，7· 86 (s，1Η)，7· 60 7. 67 (m, 2Η)，7. 52 7. 547 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，7. 43 7. 47 (m, 1H, J = 7. 6Hz)，4. 00 (s, 3H)。以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡 是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本 发明技术方案范围内。
权利要求
一种合成Coumestan类衍生物(I)的方法，其特征是将3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II)溶于非质子溶剂中，在无水三卤化铁(III)作用下发生芳环的sp2碳与侧链氧原子的直接键连获得Coumestan类衍生物(I)；其中R1表示甲基、甲氧基或氢原子；R2表示甲基、溴原子、甲氧基或氢原子，FSA00000099110300011.tif
2.根据权利要求ι所述的方法，其特征是所述无水三卤化铁为无水三氯化铁或无水三 溴化铁。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述三卤化铁与所述3-芳基-4-羟基香豆素 化合物(II)的摩尔比为2. 5-5 1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述非质子溶剂为无水二氯甲烷或1，2-二氯乙焼。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应温度为室温_回流温度。
全文摘要
本发明公开了一种合成Coumestan类衍生物(I)的方法，将3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II)溶于非质子溶剂中，在无水三卤化铁(III)作用下发生芳环的sp2碳与侧链氧原子的直接键连获得Coumestan类衍生物(I)；其中R1表示甲基、甲氧基或氢原子；R2表示甲基、溴原子、甲氧基或氢原子，本发明具有操作简单，原料价廉易得，收率比较理想，成本较低等优点。
文档编号C07D493/04GK101817830SQ201010171129
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者庞永乐, 杜云飞, 汤丽娜, 祁秀香, 闫俏 申请人:天津大学