专利名称：一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种软胶囊及其制备方法，具体涉及一种水飞蓟素软胶囊及其 制备方法。
背景技术：
水飞蓟素是从植物药水飞蓟&7;^"w //wn'a做附果实中提取的活性成分，水 飞蓟是一种二年生的草本菊科植物，原产于欧洲。水飞蓟为菊科植物水飞蓟的 果实，60年代末，德国药学家H. Wagner等人发现水飞蓟果实含有水飞蓟素 (silymarin)，具有保护肝细胞膜，改善肝功能等作用。目前水飞蓟已成为世界 性的保肝植物，以其作为主药的制剂B经被广泛应用于治疗急慢性肝炎及肝硬 变等。同时通过大量的药理实验研究，水飞蓟还具有降血脂，保护心肌及抗糖 尿病的作用。
由水飞蓟素制得的制剂在中国统称为益肝灵。其主要成分为水飞蓟宾，另 外含有异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭，均为黄酮类化合物。水飞蓟素是一 种肝细胞膜稳定剂，有保护及增强肝细胞粘膜之功用，可免除因受有害性物质 而使肝机能退化。目前临床用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起 的肝损害、代谢中毒性肝损伤、胆结右和脾脏病等。可以直接清除活性氧、抑 制5' —脂氧合酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免 疫调节合抗肝纤维化等药理作用。此外，它还可以降低顺铂的肾毒性而不影响 后者的抗癌活性。还可以防治糖尿病、降低血脂，保护肝细胞，抗血小板凝聚， 抗氧化等。水飞蓟素的毒副作用很低，可长期服用，应用前景很广阔。水飞蓟 在欧洲作为保肝药物己有一百多年的历史，现临床用于治疗急、慢性肝炎及迁延性肝炎、肝硬变、脂肪肝、胆囊炎等。
目前上市的水飞蓟素的口服制剂有片剂、胶囊等。由于水飞蓟素为黄酮木 脂素类化合物，在水中几乎不溶，水飞蓟素片剂的溶出速率很低，见(《中成
药》，1993年第15巻第6期2—4，陈大为、刘立民等)，因此影响了水飞蓟 素的治疗效果。动物实验表明，水飞蓟素腹腔注射给药，具有较强的抗细胞毒、 保护肝细胞、降低转氨酶及降血脂作用，但口服给药后，效果不理想，甚至有 报道口服给药无效或需要较大剂量给药才有效。临床实验结果也与此相似。其 主要原因是水飞蓟素本身溶解度差(其水溶性、脂溶性均不好)，口服不易吸收， 造成生物利用度低，难以到达作用部位。国产水飞蓟素片在人工胃液中的溶出 度低，50分钟释放总量低于30%，影响水飞蓟素临床疗效的发挥。
近年来，人们将其制成包合物、固体分散体或复合物来提高其溶出速率， 如李范珠等利用P—环糊精包合技术，制成水飞蓟素与e—环糊精包合物，见 (《时珍国药研究》，1996， 7"(3): 146);还有人将水飞蓟素与卵磷脂络合， 见(Eur J Drug MetabPharmaookinet, 1990 , 15 ( 4 ) : 333 );这些方法均可显著 提高水飞蓟素的溶出度和生物利用度，但上述制备方法复杂，需要大量有机溶 剂，且成本高，不利于工业生产。鉴于此本发明提供了一种制备方便、成本低、 溶出快，生物利用度高，且均一稳定的软胶囊。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供了一种水飞蓟素软胶囊。 同时提供了一种水飞蓟素软胶囊的制备方法。
本发明提供的水飞蓟素软胶囊是由药液和囊材组成。其中药液由10% 20 %的水飞蓟素(水飞蓟宾和异水飞蓟宾计)，60% 80°%的填充剂基质，以及0 20%助溶剂组成。药液的处方优选水飞蓟素13%，填充剂基质82%，助溶剂5o%。
填充剂为液体PEG，助溶剂为吐温；填充剂基质优选聚乙二醇400，助溶剂 优选吐温。
药液制备方法为聚乙二醇400、吐温混合搅拌均匀，加入水飞蓟素，搅拌
均匀，既得药液。用明胶、甘油、水化制胶液，压制胶囊即得软胶囊制剂。
本发明提供的软胶囊，囊材包含胶料、增塑剂和水，重量比为1:0.2 0.6; 0.7 1.4;胶料可以是明胶、阿拉伯胶或其组合；增塑剂为甘油、山梨醇或其他组合。
本发明提供的软胶囊，其中药液制备方法为将填充剂、助溶剂搅拌混合
均匀，加入水飞蓟素，继续加热搅拌，保持在80 10(TC，至水飞蓟素完全溶解，
再加入处方量的水，搅拌均匀即得药液。软胶囊可采用常规的制备工艺制得。 如手工模压法、旋转模压法或滴制法。 一般选用压制法如旋转模压法，使用自
动旋转压囊机，温度控制在40 50°C之间，制备的每粒软胶囊内容物重量在 0.1 0.8g之间，优选重量为0.2—0.5g。每粒软胶囊的单元剂量含水飞蓟素(以 水飞蓟宾计)在10.0—154mg之间，优选为38.5mg 。
本发明技术含量高，在疗效及安全性上优于一般剂型的益肝灵产品，主要 体现在
1、 疗效确切、机理明确。
抑制5'-脂氧合酶、直接清除活性氧。免疫调节、抗肝纤维化、促进被损伤 肝细胞合成DNA及结构蛋白、保护肝细胞膜。
2、 起效快。
一是吸收快，益肝灵软胶囊处方中增加了表面活性剂、促吸收剂等成分，大 大加快了吸收速度。二是溶出度高，益肝灵有效成分一水飞蓟素在片剂、胶囊等制剂中是固体状 态，在胃肠内药物无法快速、完全的释放出来，没有达到预期的效果，这样的 制剂在酒前服用起不到保护肝脏的作用。益肝灵软胶囊使得益肝灵的有效成分 在胃内释放的程度大大增加，这样才能保证药物起到应有的效果，才能真正的 为肝病患者和饮酒者解除烦恼。
图l、图2、图3是益肝灵软胶囊与国内生产的益肝灵片以及国外生产的益 肝灵片在不同介质中的溶出度对比，从图可知益肝灵软胶囊的溶出是三者中最 高的。
3、 益肝灵软胶囊质量更稳定。恩必普药业生产益肝灵软胶囊的胶囊皮可将药物 完全密闭，与外界隔绝避免药物的氧化，再加上石药集团独有的软胶囊生产工 艺技术，从而增加了药物的质量稳定性，用药安全系数更高；同时避免了中药 有效成分的挥发。
4、 益肝灵软胶囊为全封闭剂型，服用时闻不到任何中药的气味，增加了患者用 药的依从性，扩大了用药的人群范围，从更广的范围上体现了中药现代化的优 越性。
本发明经过大量的实验研究发现，本发明提供的软胶囊与现有水飞蓟素制 剂相比，溶出度高，生物利用度好。
图l样品与对照品(益肝灵片、利加隆)在人工胃液中的溶出度 图2样品与对照品(益肝灵片、利加隆)在人工肠液中的溶出度 图3样品与对照品(益肝灵片、利加隆)在蒸馏水中的溶出度
具体实施例方式
制备例1 :制备软胶囊
称取聚乙二醇400 2800g ( 70 % )，甘油300g( 7.5 % )和吐温一80 160g(4%)，搅拌混合均匀，加入水飞蓟素620g (15.5%)，继续加热搅拌，保持温 度在85—90。C，直至水飞蓟素完全溶解，再加入水120g(3。/。)，搅拌均匀，即 得药液。
称取明胶50份、水50份、甘油20份。将明胶加入水中，让明胶吸水溶胀。 将甘油加入煮胶锅中加热至60—8(TC ，加入溶胀的明胶，熔融，搅拌均匀，即 得胶液。
用旋转模压软胶囊机，调整每粒含内容物0.31g，制得水飞蓟素软胶囊。测 得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为38.85mg ，测得30分钟溶出度98.750%。 制备例2 :制备软胶囊
称取聚乙二醇400 2000g( 50% )，甘油400g( 10% )和吐温—80 200g( 5% )， 搅拌混合均匀，加入水飞蓟素1200g(30y。)，继续加热搅拌，保持温度在95 100°C，直至水飞蓟素完全溶解，再加入水200g(5y。)，搅拌均匀，即得药液。
称取明胶50份、水50份、甘油15份。将明胶加入水中，让明胶吸水溶胀。 将甘油加入煮胶锅中加热至60—8(TC ，加入溶胀的明胶，熔融，搅拌均匀，即 得胶液。
用旋转模压软胶囊机，调整每粒含内容物0.2g，制得水飞蓟素软胶囊。测 得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为42.33mg ，测得溶出度30分钟时为96.38 %。
制备例3 :制备软胶囊 按制备例l的方法，将聚乙二醇400换成聚乙二醇600 ，吐温一80换成吐温 一20 ，其他条件不变，调整每粒含内容物0.329，制得水飞蓟素软胶囊。测得 每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为40. 22mg， 30分钟溶出度97. 62%。 制备例4 :制备软胶囊称取聚乙二醇400 3600g( 88% )，甘油160g( 4% )和吐温一80 80g( 2% )， 搅拌混合均匀，加入水飞蓟素120g( 3% )，继续加热搅拌，保持温度在85—90 'C，直至水飞蓟素完全溶解，再加入水1208(3%)，搅拌均匀，即得药液。其 他操作同制备例1。
制得软胶囊每粒含内容物0. 8g，测得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为16 . 80mg ，测得30分钟溶出度99. 10%。
权利要求
1.一种含有水飞蓟素的软胶囊，其特征为药液主要成分为水飞蓟素，由中药水飞蓟提取物或原料药制得。
2. 根据权利要求1，药液主要成分水飞蓟素的量由折干后的水飞蓟宾和异水飞 蓟宾的量计算。
3. 根据权利要求1，药液由10% 20%的水飞蓟素(水飞蓟宾和异水飞蓟宾计)， 60% 80。％的填充剂基质，以及0 30%助溶剂组成。
4. 根据权利要求3，药液的处方优选水飞蓟素13%，填充剂基质82%，助溶剂 5%。
5. 根据权利要求3，填充剂基质优选聚乙二醇400，助溶剂优选吐温。
6. 根据权利要求3，药液制备方法为聚乙二醇400,吐温混合搅拌均匀，加入 水飞蓟素，搅拌均匀，既得药液。用明胶、甘油、水化制胶液，压制胶囊即得 软胶囊制剂。
7. 根据权利要求6，由药液的处方制备的软胶囊，单位剂量优选(以水飞蓟素 计)为38.5mg。
8. 根据权利要求1，由药液的处方制备的软胶囊具有改善肝功能、保护肝细胞 膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗。
全文摘要
本发明提供了一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法和用途。该软胶囊药液由水飞蓟素、填充剂、助溶剂组成。本发明提供的水飞蓟素软胶囊的溶出度和生物利用度显著提高。
文档编号A61K47/42GK101513393SQ200810054559
公开日2009年8月26日 申请日期2008年2月22日 优先权日2008年2月22日
发明者锋 牛, 勇 王, 霜 韩 申请人:石药集团恩必普药业有限公司