专利名称：：一种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明为一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其应用，由红花提取物与葛根提取物制成，属于药品的
技术领域：
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背景技术：
：脑血栓、脑动脉硬化、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病严重威胁人类的生命和健康，据流行病学调査得知，近50年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势，全世界范围内心脑血管疾病的发病率为140~200/10万人口，其平均死亡率为100/10万人口，在我国心脑血管病的死亡率已跃居各种疾病之首。所以进行治疗药物的研究非常必要，也是国内外研究的热点。中医认为气滞血瘀是心脑血管病发病的一个主要原因。以葛根提取物、红花提取物组成的中药复方用于气滞血瘀心脑血管疾病，疗效显著。但传统的中药复方存在有效成分不清楚，药理作用不明确，质量难控，疗效不稳的缺点。因此，研制和开发出新型、有效的预防和治疗心脑血管疾病的药物是目前亟待解决的问题，有着广阔的市场前景。红花为一种传统的活血化瘀中药的代表药，常被应用于冠心病、脑血栓等多种血液循环障碍性疾病。其提取物中的红花黄色素为它的主要水溶性有效成份具有扩张冠状动脉、降压、抗血栓、耐缺氧、免疫抑制等多种药理学作用。现代药理研究证明其红花黄色素A具有扩张冠状动脉，可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集和释放，可竞争性的抑制血小板激活因子与血小板受体的结合。葛根作为一种传统的中药，通常被应用于头痛、脑中风、冠心病、心绞痛等领域，但是近年来研究表明，其提取物葛根素具有扩张血管降低血压，改善心脑脑血液循环，降低心肌耗氧，扩张脑部血量，对抗血管痉挛，增加血管的血流量，降低体内儿茶酚胺的含量，对抗异丙肾上腺素引起的升压及肾上腺素的升血糖作用，并能降低全血粘度、血浆比粘度、血沉及防止红细胞、血小板聚集、提高脑组织供氧量、减少脑组织变性坏死、促进神经功能的恢复。试验动物证明葛根素能明显提高大鼠脑组织中N0的含量。现有的研究表明，心脑血管疾病是一个复杂的、动态的、连续的过程，是一个多环节、多层次、多因素、多途径、多位点的过程，如仅仅对某一个环节进行治疗，很难取得理想的疗效。就理论而言，最理想的治疗应该是多种作用，不同病理环节的药物联合应用，而中医学以整体观念和辨证施治为主要特征，恰恰吻合了这种思路。
发明内容本发明的目的在于将两个作用机理不同的药物组合，能明显的抑制血小板的聚集，提高脑组织供氧量，明显减轻脑组织坏死引起行为障碍，由于药物相互作用是协同性相互作用，且更强于单独药物实体的加合效应；解决了药物使用剂量大不安全的问题；使药物疗效更快、更强。本发明的目的是针对上述现有技术的不足，而向人们提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由于两者的联合用药解决了单独使用红花黄色素或葛根素作为治疗缺血性脑血管疾病时各种问题，将具有强心等作用的红花黄色素血小板激活因子受体拮抗剂葛根素联合使用。由于红花黄色素和葛根素的协同作用，并能够降低两者的用药剂量并能明显减少脑组织的梗塞区面积，明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍。为实现上述目的，通过两者的要去组合，降低了单独用药剂量以达到改善单独使用任一种药物可能导致副作用的目的并提高对减少脑组织的梗塞区面积，明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍的作用。基于所述发明，该药物组合物是由下述重量份的药物组合制成红花提取物1100份，葛根提取物1100份。上述所述的发明该药物组合由红花提取物40~60份，葛根提取物60~40份组合制成。上述所述的发明所述的红花提取物是从红花原料中获得的红花黄色素A含量不低于50%的提取物。上述所述的发明葛根提取物是从葛根原料中获得的葛根素或葛根素盐的总含量不低于80%的提取物。上述所述的发明可加入适易的药用辅料，按常规制剂工艺制成药物学意义上的各种剂型口服固体制剂、注射制剂或外用制剂。上述所述的药物组合物应用于制备治疗心脑血管疾病的药物。发明解决了单独使用一种药物，作用靶点少，药物通过一个靶点达到治疗目的，使用药物剂量大的问题，本发明根据殊途同归的原理，将两种作用于不同靶点的药物组合，药物产生协同性相互作用，且更强于单独药物实体的加合效应，从而减少血小板的聚集，减轻脑组织坏死出现的行为障碍而达到治疗缺血性心脑血管疾病的目的。本发明药物的疗效由以下药效学实验证明实验实例1本发明组合物合并用药药效研究试验动物Wistar大鼠雄性，体重180220g，110只，随机分为11组。供试品葛根素组葛根素注射液，自制；红花素组红花黄色素注射液，自制；组合物注射液葛根素与红花黄色素A，分为高、中、低三个剂量组，自制。试验方法将实验动物随机分为11组生理盐水对照组；模型组；红花黄色素A注射液；葛根素注射液；组合物各配比注射液组如表一所示，各药物均以生理盐水稀释至所需要浓度，尾静脉折射给药。大鼠实验性心肌梗死模型用戊巴比妥纳过量麻醉固定，气管插管，在胸骨左侧做2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、4根软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)，剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线，以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出大鼠喉咙分泌物，使大鼠恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学的处理，结果见表四。_表l组合物对大鼠实验性心肌梗死范围的影响(x土s)Hl配比给药剂量(mg/kg)梗死区/心室(％)梗死区/心(％)生理盐水组一3032.14±4.8627.25±4.88模型组一3035.67±6.2528.32±7.11葛根素一3024.98±8.2220.56±5.35红花黄色素一3028.24±7.6126.23±7.42药物组合物100+103017.48±5.6715.84±6.75100+253016.36±4.6914.28±5.40100+503014.24±7.3212.15±7.35100+1003011.21±2.679.64±4.4150+1003012.85±3.5510.48±5.7525+1003014.15±7.4811.28±4.3710+1003015.84±5.3212.48±6.72实验结果及结论模型组与生理盐水组相比有显著差异，说明造模成功(p<0.05)。各组给药都明显的抗心肌缺血作用(p<0.05和p<0.01)。其中葛根素与红花黄色素A的各个配比组合用药作用优于单独用药葛根素与红花黄色素A，提示两药配伍有协同增效的作用。实验实例2本发明组合物合对对脑梗塞面积的影响试验动物Wistar大鼠，雄性，体重180220g，110只，随机分为11组。供试品葛根素组葛根素注射液，自制；红花黄色素组红花黄色素注射液，自制；组合物注射液葛根素与红花黄色素A，分为高、中、低三个剂量组，自制。1.试验方法将实验动物随机分为假手术组，模型组，阳性药尼莫地平组，本发明药物组合物高剂量8mg/kg(即红花黄色素、葛根素B各占一份)组、中剂量4mg/kg(同上)组，低剂量2mg/kg(同上)组，各组动物于缺血即刻于舌下静脉给药，6小时后再腹腔给药一次。假手术组与模型组给予等量的生理盐水。2、模型建立大鼠麻醉后，仰卧固定，分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于距ECA与ICA分叉处约0.5cm的颈总动脉处作一切口，插入一端涂有石蜡的尼龙线(直径为0.28mm),插入深度为18.5±0.5mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约lcm，缝合皮肤。3小时后轻轻向外提拉所留线头至略有阻力以实现大脑中动脉再灌注。在缺血3小时和再灌注0.5小时内用电热毯维持大鼠肛温在36.537.5°C。假手术与其他模型鼠一样分离颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，但只结扎CCA。3、脑梗塞范围测定动物于缺血3小时再灌注21小时末次行为评分后断头，迅速置于冰盘上取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，将大脑均匀切成6片置于TTC染液中(每5ml染液中含4yQTTC1.5ml，lmol/L0.lml)，37。C孵箱孵育30min，孵育后将其转入10%甲醛溶液固定。脑缺血经TTC染色后的结果为非缺血区呈玫瑰红色，缺血部分呈白色。脑组织固定后仔细将白色组织挖出并称重，按以下公式确定脑梗塞范围脑梗塞百分比=缺血部分重量/全脑重量，缺血部分重量占全脑重量的百分比作为脑梗塞范围。5、结果大鼠缺血3小时再灌注21小时后，模型组大鼠出现明显梗塞灶，其梗塞范围占全脑的14.88%，与假手术组比较差异显著，说明造模成功。高剂量组、中剂量组、尼莫地平能明显减少模型大鼠脑梗塞范围，与模型组比较有显著差异，分别为P〈0.05，P〈0.05'P<0.01。结果见表l。表2脑梗塞范围测定组别剂量样本3小时21小时梗塞范围(mg/kg)n%假手术组—120±0承承0±0承氺0±0*模型组—132.92±0.642.77±0.8314.88±3.87尼莫地平组0.02122.50±0.801.83±1.03*11.47±4.22*高剂量组8132.54±0.781.69±0.85c**10.48±3.00**中剂量组4122.67±0.792.08±0.79*11.40±3.46*低剂量组2122.58±0.792.42±0.6713.26±4.023.讨论本实验采用栓线法造成大脑缺血再灌注脑损伤模型观察本发明的药物组合物的保护作用。实验结果显示，大鼠缺血3小时后出现明显的神经症状，再灌注21小时后，模型组大鼠行为学评分及脑梗塞体积与假手术组比较有显著差异，这表明大鼠右侧大脑中动脉被阻断后，局部脑组织缺血后出现梗死，再灌注后脑梗塞体积也有明显减轻。这些结果提示本发明药物组合物对实验性大脑缺血再灌注脑损伤大鼠具有保护作用。实验实例2本发明组合物合抗血小板聚集作用试验动物Wistar大鼠，雄性，体重180220g，60只，随机分为10组。供试品葛根素组葛根素注射液，自制；红花黄色素组红花黄色素A注射液，自制；组合物注射液葛根素与红花黄色素A，分为高、中、低三个剂量组，自制。试验方法将实验动物随机分为10组生理盐水对照组；红花黄色素A注射液；葛根素注射液；组合物组分为高、中、低三个剂量组。分别给药，每曰一次，连续给药7天，末次给药后l小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝血采用3.28%的枸橼酸钠，与血液1:9的比例混合。将抗凝全血在2(TC离心10分钟，获得自身对照贫血血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37°C的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度3umol/L)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表3.表3抗血小板聚集作用(x±sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注P〈0.05与生理盐水对照组相比，PP<0.01与葛根素或红花素相比试验结论由上表结果可知，各给药组能明显抑制血小板聚集,其中组合物的作用最强(P〈0.01)，明显优与各单独给药(P〈0.05)，且与组合物的给药剂量有关，提示两者组合有协同增效的作用.具体实施例方式实施例1注射液的制备1、处方葛根素5g红花黄色素A5g氯化钠9g1，2-丙二醇100ml注射用水约900ml制成1000ml2、制备取葛根素、红花黄色素A、氯化钠、1,2-丙二醇；氯化钠溶解至20%丙二醇水溶液500ml，加入葛根素、红花黄色素A，于607(TC水浴上搅拌至全溶，冷却至室温，加入余量的注射用水至1000ml，混匀后用0.22um滤膜过滤。滤液分瓶灌装，封口，灭菌，即得。实施例2滴丸的制备1、处方葛根素10g红花黄色素A20g_聚乙二醇6000__制成1000粒2、制备取聚乙二醇6000，置于容器中，加热至70—80。C，待全部熔融，温度降到5(TC左右时，加入葛根素、红花黄色素A、使熔融，温度控制在40—5(TC，倒入滴丸机中滴制，滴入二甲基硅油中，制成滴丸，即得。实施例3舌下含片的制备1、处方葛根素20g红花黄色素A10g羟丙基甲基纤维素(E-50)80g羟丙基甲基纤维素(E-4M)50g羟丙基纤维素20g微粉硅胶3g硬脂酸镁7g制成1000片11红花黄色素A明胶甘油大豆油卵磷脂2、取葛根素、红花黄色素A、羟丙基甲基纤维素(E-50)、羟丙基甲基纤维素(E-4M)、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁以等量递加法混合均匀，直接压制成舌下含片，即得。实施例4软胶囊剂的制备1、处方4g6g100g40g60g6g_^_^_制成1000粒2、制备取明胶加入反应罐中，在搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入保温桶中，保温静置过夜，待用。取大豆油、卵磷脂、蜂蜡混合均匀，称取葛根素、红花黄色素A加入，搅拌均匀，胶体磨研磨至胶体状，室温静置。将药液倒入软胶囊机中，压制软胶囊，干燥，即得。实施例5冻干制剂的制备1、处方6g4g30g_1^1_红花黄色素A甘露醇乳糖制成1000瓶122、制备取葛根素、红花黄色素A加适量乙醇溶解，补充注射用水至3000ml，用碳酸钠溶液调节PH值至6.08.0，加入甘露醇、乳糖使完全溶解，按注射剂的要求进行高压消毒灭菌，采用微孔滤膜过滤，滤液按每瓶3ml进行分装，冷冻干燥，封口，即得。权利要求1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述重量份的药物组合制成红花提取物1~100份，葛根提取物1~100份。2、根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述重量份的药物组合制成红花提取物4060份，葛根提取物6040份。3、根据权利要求1至2所述的药物组合物，其特征所述的红花提取物是从红花原料中获得的红花黄色素A含量不低于50%的提取物。4、根据权利要求1至2所述的药物组合物，其特征所述的葛根提取物是从葛根原料中获得的葛根素或葛根素盐的总含量不低于80%的提取物。5、根据权利要求1至2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可加入适易的药用辅料，按常规制剂工艺制成药物学意义上的各种剂型口服固体制剂、注射制剂或外用制剂。6、根据权利要求l所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其应用，它是由红花提取物和葛根提取物为主要成分制成，其中红花提取物中红花黄色素以及葛根提取物中的葛根素为其主要有效成分。该药物组合物可制成临床上或药学上可接受的剂型，具有扩张脑血管的作用，能降低脑血管阻力，增加脑血流量，抑制血小板聚集，明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍等作用，可用于制备治疗脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心肌梗塞等心脑血管疾病的药物。文档编号A61K36/185GK101502556SQ20081006906公开日2009年8月12日申请日期2008年12月24日优先权日2008年12月24日发明者张观福,健杜申请人:贵州信邦远东药业有限公司