用于植入性医疗设备的短期持续药物递送系统和其制备方法

专利名称：：用于植入性医疗设备的短期持续药物递送系统和其制备方法用于teA性医疗设备的短期持续药物皿系统和其制备方法发明背景1.发明领域本申请涉及用于从植入性医疗设备控制和均匀短期药物释放的持续药物递送系统。药物递送系统包含生物相容性基质，混合至少--种药理学和/或生物学活性化合物，设计鹏植入后0到6周内，更优选在植入后2到6周期间释放基本上所有混合的药理学和/或生物学活性化合物。对于例如心肌梗塞后再灌注的特殊应用，持续药物释放时间可以是l到2周。生物相容性基质可以是生物可吸收的，在所含药物释放后可以被完全吸收。本文还公开了制备这种涂层的方法和治疗例如血管成形术后再狭窄的局部血管疾病的方法。2.相关技术讨论控制药物m对近来批准的例如Luprolide贮库制剂和重组生长激素缓释剂等控制递送产品的成功是重要的。--类非常得益于成功设计的控制药物递送系统的药物设备组合产品是药物洗脱支架。目前销售的产品，包括可从Cordis公司、Johnson禾BJohnson公司获得的西罗莫司洗脱冠状动脉支架Cypher,和可从BostonScientificCorporation获得的紫杉酉娥脱支架TAXUS，都使用了生物稳定聚合物涂层来调节药物从支架表面的洗脱。新一代DES,例如可从ConorMedsystemsInc.获得的CoStar，1顿fflM支架支柱上的穿透的洞或孔作为药物释放贮库。支架是一类血管内植入物，通常是管状并具有格子状、连贯的管状单元结构，它可张开永久插入血管来提供对脉管的机械支撑和在血管成形术过程中或之后保持或重建流M道。支架的支持结构通常由金属或合金制成，设计用于应对血管成形术后的血管负性重构过程。新的支架设计，例如来自ConorMedsystems的CoStar支架，在支架屮也具有孔或洞来提高支架在体内携带和释放药物的能力。在球囊血臂成形3邻/或支架植入后血管壁愈合过程中，血管成形术和支架植入损伤':;l起的炎症通常引起平滑肌细胞在支架内增殖和再生，因此可能部分关闭流舰道，并因而可能降低或消除血管成形^/支架术过程的有益效果。该过程称为再狭窄。受损血管的愈合和起因于平滑TO9胞迁移和增殖的新内膜生长的预防可以持续2到4周。这些病理过程需要例如雷帕霉素或紫杉醇等强效药理学药物的干预，这些药物经常通过支持结构例如药tr冼脱支架释放。由于支架表面或支架表面应用的任何涂层的微小的血栓形成性质，血凝块也可能在新植入的支架中形成。因此希望具有在支架上固定并被缓慢洗脱的例如肝素和西洛他唑等抗血栓药物。在植入设备完全内皮化前的支架植入初期，最好是有低水平的药物洗脱。这^H1程通常在少于大约2到6周发生，并受植入物表面的组成、植入物内或之上装载的药物的性质和其他因素的高度影响。可能需要单独的药理学和生物学活性化合物来应对可能的急性和亚急性支架血栓形成。包含用于降低或消除血栓形成或再狭窄的生物活性药物的支，层是公知的。这种生物活性药物可以分散或溶解于植入前附着于支架组件表面的生物耐受或生物可蚀性聚合物基质中。在植入后，生物活性药物从聚合物基质中扩散出并伏选在不同长度的时间内进入周围的组织。如果聚合物是生物可蚀性的，除了fflil扩散过程释放药物外，生物活性药物也可以随着聚合物降解或溶解释放，使周围组织环境更容易获得药物。提供长时间药物洗脱的生物可蚀性支架和生物耐受支架是本领域公知的。可以用作表面涂层的肝素，以及其他抗血小板或Ma栓溶解药物是公知的，可以化学连接于支架表面来降低血栓形成。已知肝素化表面能干预人Mifii级联、防止血小板(凝血酶的前体)附着于支架表面。包含肝素涂层表面和贮存于涂层内的活性药物的支架已被描,。参见,例如，美国专利6，231,600和5^288，711。最近，雷帕霉素，报道用于抑制平滑肌细胞和内皮细胞生长的免疫抑制剂，当其从支架上的聚合物涂层释放时，显示出具有对抗再狭窄更高的效力。参见，例如，美国专利5,288,711和6,153,252。传统观点认为当从涂层释放时，包含选择用于抑制再狭窄和相似疾病的化合物的支架涂层应当在最少长于4到8周的时间内提供基本上持续的治疗剂量。认为在这段长时期内化合物在低剂量下应当有效抑制平滑肌细胞的增殖。位于血管腔内表面的内皮细胞通常会被血管成形斜n/或支架术过程损伤一定程度。相同或不同化合物应使管腔内皮细胞得以重建，提供血管稳态的恢复并促进管壁和ilil管的血流之间的正常的和关键性的相互作用。这种思路己经被转化用于目前这一代药物洗脱支架的设计。例如，在Cypher中混合药物释方，过90天的时间。在TAXUS的情形，在紫杉醇初期突释后，药物继续以低剂量释放几个月。大多数其他目前和下一代药物洗脱支架都旨在提供远远皿一个月的药物释放期。最近有人提出晚期和非常晚期支架血栓形成可能与强效药物长期在血管壁中有关。在这一系列的另一端，所有混合的药物可以在第一周内释放。Medtronic的Endeavor唑罗莫司释放支架在植入后第一天内释放大约60%到70%装载的药物，并在第一周内基本上释放其所有有效负荷。这种快速无控制药物释放动力学归因于临床i式验中观察到的高晚期丢失数据。因此，存在发展椅1L、设计的药物递送系统的需要，该药物递送系统在约0到6周的时期内以控制和持续方式递送载药，足以解决所有与血管成形术过程和/或支架植入相关的病理学过程，同时避免由于药物成分的滞留造成负性影响血管内皮化的可能的下降趋势。除了治疗化合物从医疗设备的释放期外，医疗设备的单位释药量，例如整个药物释放期的一天药物释放量是同样重要的。这不是简单的在短期内释放所有的药物含量，而是在例如一天的每单位时间内均匀地控制药物释放。这是方案运行的释放期需要的短期释放型式。例如，在药物从药物设备组合产品初期的突释后，均匀持续药物释放是非常期望的并且与给定的适应症的药物预期的治疗效果是正相关的。对例如在心肌梗塞后的介入心肌复苏等选定的新兴应用，从药物设备组合产品相对快速和均匀地释放药物是非常渴望的。因此，需要设计药物设备组合产品，该产品可以在初期的突释后整个期间内每天以均匀单位剂量在0到6周内实现完全的药物释放。本发明克服了与上文简述的目前设备有关的局限。按照一方面，本发明针对配置用于调节药物释^l的医疗设备。该医疗设备包含配置用于以每争位时间持续控制速率在少于或等于6周的时间内释放一种或多种生物活性药物的植入性装置。在各种示例性具体实施方式中，药理学活性化合物的组合包括雷帕霉素及其类似物和衍生物，和例如肝素和西洛他唑等抗血栓形成药物。示例性抗血栓形成药物可以包括维生素K拮抗剂，例如，醋硝香豆素、氯茚二酮、双香豆素、二苯茚酮、双香豆乙酯、苯丙香豆素、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林；肝素族抗血小板聚集抑制剂，例如抗MifiL酶in、贝米肝素、达肝素、湖卩肝素、依诺肝素、肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞维肝素、舒洛地希、亭扎肝素；其他抗血小板聚集抑制剂，例如，阿昔单抗、乙酰基7jC杨酸(阿司匹林)、阿洛普令、贝拉普罗、双苯唑醇、卡巴匹林转、氯克罗孟、氯吡格雷、双嘧达莫、依替巴肽、吲哚布芬、伊洛前列素、吡考樾安、普拉格雷、依列前醇、噻氯匹啶、替罗非班、曲前列尼、三氟柳(TrifUsal):,凝剂，例如，阿體酶、安克洛酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、屈曲克凝a、纤维蛋白溶酶、蛋白质C、瑞普替酶、次鲁普酶、链激酶、骸普酶、尿激酶；直擦疑血,制剂，例如，阿加曲班、比伐卢定、达比加群、地西卢定、7jC蛭素、来匹卢定、美拉加群、希美加群；和其他抗血栓药物，例如达比加群(Dabigantran)、去纤苷、硫酸皮肤素、磺达肝素、利伐沙班。在其他不同的示例性具体实施方式中，心肌有益剂包括红细胞生成素(EPO，Procnt)、胰岛素和吗啡或吗啡衍生物及其类似物、阿糖腺苷或阿糖腺苷类似物或其衍生物。在其他不同的示例性具体实施方式中，例如来自公认安全(GRAS)表的药学上可接受的添加剂，可以添加到涂层基质中加速药物释放速率，以及任选地加速药物一旦耗尽后药物载体基质的再吸收。附图简述本发明上述和其他特点和优点将由下面更详细的本发明优选具体实施方式的描述明显体现，如附图所示。图1是根据本发明在末端具有有益药物的可张开的医疗设备的等视图。图2是根据本发明在中央部分具有有益药物而在末端没有有益药物的可张开的医疗设备的等视图。图3是根据本发明在不同孔内具有不同的有益药物的可张开的医疗设备的等视图。图4是根据本发明在交替的孔内具有不同的有益药物的可张开的医疗设备的等视图。图5是根据本发明在桥接组件具有有益药物孔的可张开的医疗设备的部分放大侧视图。图6是根据本发明具有分叉孔的可张开的医疗设备的部分放大侧视图。优选具体实施方式详述用来从本发明植入性医疗设备以控制和均匀方式短期药物释放的持续药物递送系统被设计成用于在大约0到6周的时间内以控制和持续方式mit载药。除了药物释放期，周期性释方，率或给定时间内的释，率也应当被控制。从本发明植入性医疗设备控制和均匀短期药物释放的持续药物递送系统可以用于有效预防和治疗血管疾病。血管疾病治疗中使用的各种医疗治疗设备可能最终诱导进一步的并发症。例如，球囊血管成形术是用于增加通过动脉血流的手术并且是对冠状血管狭窄的主要治疗方法。但是，如上所述，这种手术通常会引起血管壁一定程度的损伤，因而可能会在稍后的时间加重这一问题。虽然其他手术和疾病可能弓l起相似损伤，但本发明示例性具体实施方式将参照经皮冠状动脉腔内成形术和包括动脉、静脉和其他流体输送导管连接术的其他相似动嫩静脉手术后再狭窄和相关并发症的治疗来说明。虽然本发明示例性具体实施方式将参照经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄和相关并发症的治疗来说明，但指出这一点很重要，即，可以利用药物成物组合物的局部递送，使用任意数量医疗设备治疗各种各样的疾病，或者提高设备功能和/或寿命。例如，白内障手术后植入用于恢复视觉的人工晶状体通常会因继发白内障的形成而受损。后者通常是晶状体表面细胞过度生长导致的并可能通过将一种或多种药物和设备组合来最小化。由于设备内、设备上或设备周围组织向内生长或蛋白质物质聚集而常常失败的其他医疗设备，例如脑积水分流术、透析移植物、结肠造瘘袋附着设备、耳朵引流管、起搏器电极导线和植入性除颤器也可从设备-药物组合方法受益。用于提高组织或器官结构和功能的设备在与适合的药物或药物组合时也显示出是有益的。例如，提高植入设备稳定性的矫形外科设备的改善的骨整合可能通过将其与例如成骨蛋白等药物组合来实现。类似地，其他外科设备、缝线、钉、吻合器、椎盘、骨针、缝合锚、止血屏障、钳、螺钉、板、剪、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、不同类型的辅料、骨代用品、腔内装置、血管支持物也可以使用这种药物-设备组合方法使病人更加受益。单独或与其他医疗设备组合的血管周围包裹物可能特别有利。血管周围包裹物可以向治疗位点提供额外的药物。实质上，仟何类型的医疗设备都可以以某种方式涂敷药物或药物组合物，其能提高单独使用设备或药物时的治疗效果。除了各种医疗设备，这些设备上的涂层可以用于递送治疗和药学物质，包括抗增衝抗有丝分裂物质，包括天然产物，例如长春花生物碱(即长、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表二鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)，抗生素(更生霉素(放线菌素D)柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(系统代谢L-天冬翻安并剥夺没有能力合成自身天冬,安的细胞的L-门冬酰胺酶)；抗血小板药物，例如G(GP)1i!/nia抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂；抗增衝抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷翻安和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基密胺(六甲密胺和塞替派)、烷基磺酸盐白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星)、trazenes-达卡巴嗪(DTIC);抗增衝抗有丝分裂抗代谢药，例如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷他司丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});铂配位复合物(顺铀、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其他MifllWP制剂)；溶纤维蛋白药(例如组织纤溶酶原激活抓链鹏和尿激酶)、阿司匹林、双喷达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、抗迁移剂；抑制分泌剂(breveldm);抗炎剂例如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6a-甲S^化、舰松、曲安西龙、倍i錄松和i爐米松)、非甾体药物(水杨酸衍生物即阿司匹林；Xf氨基苯酚衍生物，即乙酰氨基酚；吲哚和茚醋酸(ll引哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基醋酸(托美汀、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氧芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果,内)免疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成剂血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻滞剂；--氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合物；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激WP制剂；retenoids;细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原,制剂(抑制素)；和蛋白,制剂。如前所述，冠状支架植入结合球囊血管成形术在治疗急性管闭合中非常有效并且可以降低再狭窄的风险。血管内超声研究(Mintz等，1996)表明冠状支架有效防止管收縮，大多数支架植入后晚期管腔丢失是由于斑块生长，可能与新内膜增殖有关。冠状支架术后晚期管腔丢失几乎比常规球囊血管成形术后观察到的高两倍。因此，由于支架防止至少一部分再狭窄过程，将预防平滑肌细胞增殖、减少炎症和减少凝血或通过多种机制预防平滑肌细胞增殖，减少炎症和减少凝血的药物、物质或化合物与支架组合，可以提供对血管成形术后再狭窄的最有效的治疗。药物、物质或化合物的全身性应用与相同或不同药物倒物组合物的局部递送相结合也可以提供有益的治疗选择。从支架局部递送药物厂药物组^l有以下优点即，ilii支架的支撑作用防止了血管回缩和重构，防止多部分内膜增殖或再狭窄以及炎症和血栓形成的减少。这种对支架冠状动脉进纟于药物、物质或化合物局部给药还具有额外的治疗效益。例如，利用局部递送而非全身给药可以实现药物、物质或化合物更高的组织浓度。另外，禾,局部递送而非全身给药在保持高组织浓度的同时可以降低全身毒性。并且利用从支架中局部mir而非全身给药，可以只作单一的手术，使患者顺应性更好。组合药物、物质和/或化合物治疗的额外益处是可以陶氏每种药物、物质或化合物的剂量，因而在仍能减少再狭窄、炎症和血栓形成的同时，限制了他们的毒性。因此基于支架的局部治疗是提高抗再狭窄、抗炎、抗血栓药物、物质或化合物治疗率(效菊毒性)的一种方式。经皮冠状动脉腔内成形术后可以利用很多种不同的支架。虽然根据本发明可以使用任何数目的支架，简单起见，在本发明的示例性具体实施方式中将描述少数几种支架。熟练技术人员会认识到与本发明有关可以〗吏用任何数目的支架。另外，如上所述，可以使用其他医疗设备。支架通常用作留在管腔内来^激闭塞的管状结构。通常，支架以非张开形式插入腔内并且之后在原位自动地或者在第二装置的帮助下张开。一种典型的张开方法是使用装有导管的血管成形术球囊，为了剪切和瓦解与管壁组分相关的阻塞物并获得扩大的腔，可将其在狭窄的管或身体通道中充气。图1显示一种可张开的医疗设备，它有很多孔，孔中含有通过可张开的医疗设备递送至组织的有益药物。图1所示的可张幵的医疗设备100是从管状材料截下的，以便形成薛l柱形可张开设备。可张幵的医疗设备100包括通过很多桥接组件104互连的很多圆柱形部分102。当Mil脉管系统曲折路径到达张开位置时树妾组件104允许组织支持设备轴向弯曲，并且当需要与所支持的腔的曲率相配时允许设备轴向弯曲。每个圆柱形管102由S31可延展铰链110和周围的支柱112互连的伸长的支柱108网形成。在医疗设备100张开期间，可延展铰链110变形但支柱108不变形。可张开的医疗设备的一个例子的进一步细节描述于美国专利6,241,762中，其内容整体引入作为参考。如图1所述，伸长的支柱108和周围的支柱112包含孔114，其中一些孔包含m^至可张开的医疗设备植入的腔的药物。另外，设备100的其它部分，例如桥接组件104，可以包含孔，如下文关于图5的讨论。优选，孔114位于设备100的非变形的部分，例如支柱108，这样孔是非变形的，在设备张开期间有益药物被释放，而没有,、喷发或者受损的风险。有益药物可以装载于孔114的这种方式的一个例子的进一步说明描述于2001年9月7日提交的美国专利申请09/948,987中，其内容整体弓l入作为参考。图示的本发明的示例性具体实施方式可以通过使用有限元分析和其他技术进一步精练来优化孔114内有益药物的配置。基本上，就可延展铰链110而言，在保持支柱相对高的强度和冈l渡的同时，孔114的形状和位置可以调整以使孔的容积最大化。根据本发明一个优选的示例性具体实施方式，孔具有至少5x1(^平方英寸的面积，优选至少7xl0《平方英寸。通常，？L载有大约50%大约95%的全部有益药物。图1显示为了治疗和斷氏边缘效应再狭窄的具有"热端"或在设备末端的孔114装载有益药物的可张开的医疗设备100。设备中部保留的孔114可以是空白的(所示)或含有低浓度的有益药物。图2显示具有很多孔230的可张开的医疗设备200的一个供选择的示例性具体实施方式，其中设备中部的孔230b载WW益药物并且设备边缘的孔230a保持空白。图2屮的设备被称为具有"冷端"除了用于减少边缘效应再狭窄，当初期支架术需要额外的支架补充时，图2可张开的医疗设备200可以与图1可张开的医疗设备100或其他药物，系统结合使用。例如，在某些瞎况下，具有"热端"的图l的设备100或具有药物均匀分布的设备的植入可能不适当。如果医生确定该设备没有覆盖腔足够的部分，可以在已有设备的端添加补充设备并与已有设备轻微重叠。当补充设备植入时，使用图2的设备200，这样医疗设备200的"冷端"防止在设备100、200重叠部分有益药物的)M-剂量。图3显示将不同有益药物置于可张开医疗设备300的不同孔内的本发明另一个供选择的示例性具体实施方式。第一种有益药物置于设备末端的孔330a，第二种有益药物置于设备中部的孔330b。有益药物可以包含不同的药物、不同浓度的相同药物或相同药物的不同变型。图3示例性具体实施方式可以用于提供具有"热端"或'冷端"的可张开医疗设备300。优选地，包含含有第一种有益药物的孔330a的设备300的每个末端部分从边缘延伸至少一个孔至大约15个L。这个距离相当于离开未张开设备的边缘大约0.005-大约0.1英寸。从包含第一种有益药物的设备300的纖算起的距离优选大约为一节，其中一节被定义为1f^组件之间的距离。包含不同药物的不同的有益药物可以置于支架的不同孔内。这使得可以从单一支架以任何期望的递送方式,两种或更多种有益药物。或者是，包含不同浓度相同药物的不同有益药物可以置于不同的孔内。这使得药物可以通过非均匀的设备结构均匀分布到组织中。本文描述的设备提供的两种或多种不同的有益药物可以包括(1)不同的药物；(2)不同浓度的相同药物；(3)相同药物但具有不同的释放动力学，例如，不同的基质侵蚀速率；或(4)不同形式的相同药物。包含具有不同释放动力学的相同药物的不同有益药物的例子可以使用不同载体来获得不同形状的洗脱图像。不同形式的相同药物的一對列子包括具有不同亲水性或亲脂性的药物形式。在图3设备300的一个实施例中，设备末端的孔330a载有包含具有高亲脂性的药物的第一种有益药物，而设备中部的孔330b载有包含较低亲脂性的药物的第二种有益药物。在"热端"的第一种高亲脂性有益药物会更容易扩散进入周围组织来减少边缘效应再狭窄。设备300可以具有从第一种有益药物向第二种变化的突变界线。例如，设备末端0.05英寸以内的所有孔可以包含第一种药物，乘i除的孔则包含第二种药物。或者是，设备可以具有第一药物和第二药物间的逐渐转变。例如，孑L内的药物浓度可以向设备末端渐进增加(或减少)。在另一个实施例中，孔内第一种药物的量增加，而孔内第二种药物的量向设备末端减少。图4显示不同的有益药物以交替或散布的方式置于设备不同的孔430a、430b内的可张开的医疗设备400的另一种供选择的示例性具体实施方式。在这种方式中，多种有益药物可以递送至设备支承的整个或一部分区域的组织。在由于有益药物间相互作用或稳定性问题而不能将多种药物组合成单一组合物装载于设备中的情形，该示例性具体实施方式对递送多种有益药物是有用的。除了在不同孔内使用不同有益药物从而在组织的不同限定区域获得不同的药物浓度以外，在可张开的医疗设备在张开结构中具有非均匀分布的孔的情形，还可以利用在不同孔内装载不同的有益药物，以便实现递送的有益药物更均匀的空间分布。禾,将不同的药物以交替或散布的方式置于不同孔内可以实现如果组合于相同的聚合物满物基质组合物中不能递送的两种不同药物的递送。例如，药物自身可能以不希望的方式相互作用。或者是，两种药物可能与用于形成基质的相同聚合物豆細于聚合物满物基质鹏至孔内的相同、線杯相容。进一步地，图4的在散布排列的不同孔内具有不同药物的示例性具体实施方式提供了从相同的医疗设备或支架递送具有非常不同的期望释放动力学的不同药物的能力，并优化了取决于作用机制和个体药物性质的释放动力学。例如，药物的水溶性极大地影响药物从聚合物或其他基质的释放。高水溶性化合物通常会很快地从聚合物基质中释放，然而，亲脂性药物会从相同的基质中释放更长的时间。因此，如果亲水性药物和亲脂性药物作为双重药物组合物从医疗设备中释放，很难实现这两种药物由相同的聚合物基质中以期望的释放型式释放。图4的系统可以使亲水性和亲脂性药物容易从相同的支架递送。进一步地，图4的系统可以递送两种不同释放动力学和/或给药期的两种药物。两种药物中的*第一个24小时的初期释放、第--个24小时后的释力魏率、总的给药期和任何其他释放特征可以被独立的控制。例如第一有益药物的释放速率可以安排在第一个24小时内皿至少40%"腿至少50%)的药物，第二有益药物可以安排在第一个24小时内递送少于20%(优选少于10%)的药物。第一有益药物的给药期可以是大约3周或更短(优选2周或更短)，第二有益药物的给药期可以是大约4周或更长。再狭窄或介入后闭塞复发，涉及一组或一系列的生理过程。这些过程包括血小板和巨噬细胞的活化。细胞因子和生长因子导致平滑肌细胞增殖和基因上调，金属蛋白酶导致细胞生长、细胞外基质重塑和平滑肌细胞迁移。通过药物组合治疗这些众多过程的药物治疗可能是最成功的抗再狭窄治疗。本发明提供一禾中实现这种成功的组合药物治疗的方式。从散布或交替分布的孔内递送两种药物的有益系统的一个实施例是抗炎药物或免疫抑制剂与抗增殖或抗迁移药物组合的递送。这些药物的其他组合物也可以用来以再狭窄所涉及的多种生理学过程为目标。抗炎药物减轻管对血管成形术和安装支架的初期炎症反应，并且初期以高速率递送，之后在大约2周的时间内较缓侵地递送来匹ra職炎症反应的巨噬细胞发展中的峰值。抗增殖药物在更长时间内以相对均匀的速率递送来减少平滑肌细胞的迁移和增殖。下列图表显示可以Jlii将药物置于医疗设备不同的孔内来实现的一些有用的两种药物组合疗法。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>无论药物的疏水性或疏油性如何，不同孔内药物的配置使得能够对具体药物定制释放动力学。一些用于以基本上恒定或线性的释放速率递送的亲脂性药物的配置的例子描述于2004年12月23日公开的WO04/110302中，其内体弓1入作为参考。一些用于亲水性药物递送的配置的例子描述于2004年5月27日公开的WO04/043510中，其内容整体引入作为参考。上面所列的亲水性药物包括CdA^Gleevec,VIP.胰岛素和Apo-lmilano。上面所列的亲脂性药物包括紫杉醇、埃坡霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC412和i爐米松。法格立他扎是部分亲脂和部分亲水的。除了治疗再狭窄涉及的不同生理学过程的多种药物的递送，本发明可以从同一支架递送治疗不同疾病的两种不同药物。例如，支架可以在m抗增殖药抓例如来自一套孔的用于治疗再狭窄的紫杉醇或莫司(limus)药物的同时，递送来自其他L的治疗急性心肌梗死的心肌保护药物，例如胰岛素。在许多已知的可张开设备中以及对于图5所示的设备，设备500在圆柱状管部分512处比在桥接组件514处的盖度大。盖度被定义为设备表面积与设备放置处的腔面积的比例。当具有不同盖度的设备被用于递送包含于设备孔内的有益药物时，递送至邻近圆柱状管部分512的组织的有益药物的浓度比与桥接组件514邻近的组织高。为了解决导致有益药物递送浓度不均匀的设备结构的纵向变化和设备盖度的其他变化，有益药物在设备各部分的孔内的浓度可以不同以获得整个组织中更均匀的有益药物分布。在图5所示的示例性具体实施方式的情况中，管部分512中的孔530a比桥接组l牛514的孔530b包含浓度更低的有益药物。药物递送的均匀性可以以不同的方式实现，包括变化药物浓度、孔直径或形状、孔内药物量(即孔充填的百分比)、基质材料或药物的形式。另一个在不同孔剛顿不同有益药物的例子是可张幵设备600，如图6所示，设计用于脉管内分叉处。分叉设备包括设置使血流从脉管侧枝通过的侧孔610。分叉设备的一个例子描述与美国专利6,293,967中，其内M体引入作为参考。分叉设备600包括中断形成设备剩余部分的梁的规则模式的侧孔610。由于分支周围区域对于再狭窄是最有问题的区域，在设备600侧孔610周围区域可以增加孔830a内抗增殖药物的浓度来向所需区域递送增加的浓度。在远离侧孔区域处的剩余的孔630b内包含较低浓度抗增殖的有益药物。递送至分叉孔周围区域的增加的抗增殖药物可以通过包含一种不同药物的不同有益药物或包含较高浓度的相同药物的不同有益药物来提供。除了将不同的有益药物递送至可张开的医疗设备的壁面或离腔面用于血管壁治疗以外，有益药物还可以递送至可张开的医疗设备的腔面来预防或减少血栓形成。递送至来自设备腔面的血流中或与该血流接角4的药物可以置于设备的近端或设备的远端。装载不同有益药物至可张开医疗设备不同孔内的方法可以包括公知的技术，例如浸渍和涂布以及已知的压电微喷技术。德姓射设备可由电脑控制以己知的方式来递送精确量的两种或多种液体有益药物至可张开医疗设备的精确位置。例如，双重药物喷射设备可以同时或连续递送两种药物至孔内。当有益药物装载于可张开的医疗设备的通孔内时，通孔的腔面在用允许有益药物以液体形式(例如与辭ij一起)递送的弹性轴装载期间，可以是封闭的。有益药物也可以M人工注射设备装载。虽然上述支架示例性的具体实施方式使用孔或洞，药物通常与聚合物基质或载1^混合后装载于孔或洞内。关于洗脱控制的下列原则适用于上述支架概念或下述表面涂层。换言之，无论药物/聚合物组合如何应用，本文描述的控制药物洗脱的技术适用于任何支架设计。形成与一种或多种药物混合的底物或基质的聚合物可以是任何生物相容性聚合物材料,包裹的化合物可由其Mil扩散释方文和/或聚合物基质的侵ttt释放。生物可蚀性聚合物，特别是聚((U-丙交酯-co乙交酯)(PLGA)共聚物，特别适用作为涂层基质材料。在本发明一个示例性具体实施方式中，涂层是LA和GA摩尔比在80:20和20:80之间的生物可蚀性PLGA。接近50:50摩尔的PLGA是更优选的聚合物，可以提供用于持续药物释放以及相对短的保留时间的疏水性基质。本领域公知，给定相同分子量，50:50的PLGA具有最短的卩絲牟时间。根据本发明，药物装载水平可以从0%到90%，取决于预期应用所需要的释放期。高药物装载水平通常导致快速释放速率，结果药物作用时间更短。调节药物从涂层的释放期的另一方式是改变其物理形式。例如，药物的无定型形式更容易与其载体基质形成物理溶液。一个优选的涂层是由20%~75%(wt)聚合物基质和80%-25%(wt)的雷帕霉素形成作为设备涂层的。涂层可以另外包括第二种生物活性药物以尽量减小可被原发血管损伤、支架存在刺激的与血相关的疾病，例如凝血，或者，损伤位点的血管愈合。示例性的第二种药物包括可溶性晶体形式的抗血小板剂、溶纤维蛋白剂或溶血栓药。示例性的抗血小板剂、溶纤维蛋白剂或溶血栓药是肝素、阿司匹林、水蛭素、噻氯匹定(sp)、依替巴肽、尿激酶、链激酶、组织纤溶酶激活剂(tPA)或其混合物。包含于支架涂层的第二种药物的量取决于药物提供治疗效果需要的时间。通常，药物在血管损伤和支架植入后的第一个2周是有用的，虽然对于某些药物，更长的药物释放时间会更有利。在其他示例性具体实施方式中，支架体和聚合物涂层都由生物可蚀性聚合物形成，使支架随时间推移而完全吸收。涂层聚，可以与构成支架的聚合物相同或不同。正常情况下涂层聚合物应具有较低的分子量和相对较少的晶态形式，以便在普通有机溶剂中有更好的溶解性和更快的干燥时间。由针织的生物可蚀性聚合物丝例如聚-L-丙交酯形成的球囊可张开支架的方法已经被报道(美国专利6,080,177)。该设备的一种型式也适用于释放药物(美国专利5,733,327)。形成支架的优选的聚合物材料是聚(L-丙交酯)(PLLA)。如上所示，支架体和涂层可以作为遍含抗再狭窄化合物的单一可张开的丝支架整体形成。或者是，生物可蚀性涂层可以涂敷在预制的生物可蚀体上，如下详述。在后一种情况下，支架体可以由生物可蚀性聚合物形成，例如PLLA,涂层由第二种聚合物形成，例如PLGA聚合物。如果是涂敷在预制支架上，涂层可以具有战基本上相同的组成和厚度。生物可蚀性支架具有用一个设备治疗整个脉管的独特优势，如果存在大的闭塞，结合球囊成形术预先膨胀脉管，或作为预防性植入物用于具有发展显著性未来闭塞的高风险病人。由于支架完全是可生物P絲早的，它不会影响病人以后不复杂的血管手术的机会，但"全金属外壳"，即，一连串的包含金属基质的药物洗脱支架会影响。第:.药物，如上所示，可以混合于涂层中在植入后需要的时间内从涂层释放。或者是，如果使用第二药物，而用于支架体的涂层没有覆盖支架体的内表面，则该药物可以混合于支架体组件屮。关于金属支架体的下述涂布方法也适用于涂布聚合物-丝支架体。通常，涂层直接涂敷于支架的外部支持面，可以覆盖或不覆盖整个支架内表面或其一部分，这取决于如何控制本发明上述涂层系统。或者是，涂层或涂层混合物也可以直接涂敷在支架的内表面。薄的递送端可以穿透支架结构壁上的一个或多个开孔区(即，窗)，因而直接将涂层混合物涂敷在期望区域的内表面。通过这种方法，有可能将具有不同药物组分的不同涂层材料涂敷在支架组件的外侧和内侧。例如，夕卜表面的涂层可以包含抗再狭窄化合物，内表面的涂层则可以包含上述第二药物的一种，例如抗血栓或抗凝血化合物。如果支架具有足够大的直径，为了将涂层涂敷至内表面，可以将薄盼'L型"递送端沿支架的纵轴插入支架开口端。用于本发明的聚合物包括溶解于第一种液体的聚合物或聚合物的组合物。聚合物材料是最适当地生物可溶性的，包括在使用量是无毒、不发炎、化学惰性和基本上非免疫原性的聚合物。聚合物通常是生物可吸收或生物稳定的。生物可吸收聚合物在体内降解并且在植入后存在的时间不足以引起局部副反应。生物可吸收聚合物通过水解、代谢过程、整体或表面侵蚀逐渐被身体吸收或消除。生物可吸收材料的例T^括聚己酸内酯(PCL)、聚-D,L-乳酸(DL-PLA)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚(丙交酯-痴乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共、戊酸酯)、聚二氧六环酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(羟乙酸)、聚(羟乙酸-^"三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚胺碳酸酯)、共聚(膝酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚亚胺碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯。生物分子例如肝素、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉和胶原通常也是适合的。生物稳定聚合物包括Paiylene⑧、Paiylast、聚氨酯(例如，多嵌段聚氨酯例如Biospan)、聚乙烯、对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅酮、聚氧化乙烯、和聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。本发明另-一个优选的具体实施方式可以包括设备多孔的表面，具有药物装载其中，并任选地有调节药物释放的薄的聚合物外涂层。例如单、双-、或寡-糖等药学i:接受的辅料可以包含于药物混合物中来调节药物释放。微粒化肝素也可以用作释放调节剂。作为-个例子，晶体形式的肝素可以混合于涂层中。肝素晶体被微粒化至大约1到5微米的粒径并以悬浮液形式添加至聚合物溶液中。根据本发明的方法使用时，肝素的适合的形式为在哺乳动物宿主中表现生物活性的晶态肝素，包括肝素盐(即肝素钠和肝素及其盐的低分子量形式)。当药物3I^支架放置于管壁中后，接近涂层表面的肝素晶体开始溶解、增加聚合物的孔隙率。随着聚合物缓漫溶解，更多柳干素和生物活性药物以控制方辦放。根据本发明的控制药物递送系统可以通过物理或化学方式与植入性医疗设备相连。例如，控制药物递送系统可以是裸露金属支架上的表面涂层。这种涂层在，IA后0到6周的时间内可以逐渐和均匀地释放药物负荷。在通常观察到的头几天内少于30%的初期药物突释后，剩余的药物在接下来的数周内释放。理想的每天药物释放量随药物的效能和毒性而异。通常使用的测定是药物的治疗指数。治疗指数，也称为治疗比或安全限度，是引起治疗效果的治疗药物量与弓胞毒性作用的量的比较。在数量上，它是通过产生毒性作用所需的剂量除以治疗剂量得到的比值。通常使用的治疗指数的量度是药物的半数致死量(LDso)半数有效量(EDso)。对于例如雷帕霉素等具有大的治疗比的药物，对于人体冠状药物洗脱支架，在初期药物突释放后允许的每日剂量等于或少与3fig/天。另一方面，例如紫杉醇等毒性更大的药物，治疗窗更窄。对于人体冠状药物冼脱支架少于0.5pg/天。可以用于调节药物从医疗设备上的或内部的载体基质中释方夂动力学的示例性过程列举如下。药物装载后,ij处理。该方法可以用于改变聚合物载体基质的物理性质，使得最外层变得更致密，对水或生理性介质向基质的渗itM性更弱。可能的机制包括基质的密堆积、由于聚合物基质更好的定向而增加的基质结晶性和溶剂处理后增加的玻璃化转变温度(Tg)。4吏用的溶剂需要肖,在、翻鹏除前短暂地软化和/或溶解聚合物/药物基质。调节药物从药物洗脱医疗设备中释放的另--个示例性的方法是通过用来载入药物的基质的电荷相互作用。例如，阳离子聚合物物种可以用作基质的一层，随后是一层阴离子聚合物基质。这种安排可以形成致密的载体层来有效调节药物释放。调节药物从药物洗脱医疗设备中释放的另一个示例性的方法是利用渗透活性物种在一旦药物/设备植入体内后加速水摄取。这些渗透活性物种可以吸取7K并冲出装载的药物，这样100%的药物负荷在体内可以在0到6周内释放。可以调整渗透物禾中的百分比来精确调节药物释方M率。调节药物从药物洗脱医疗设备释放的另一个示例性的方法是在不同层使用具有不同^T量(mw)的相同聚合物。例如，低分子量聚合物通常导致药物从基质更快速地释放，而高肝量聚合物导致相对缓慢的速率。调节药物从药物洗脱医疗设备释放的另一个示例性的方法是通过使用不同物理和/或化学性质的聚，共混物来帮助精确调节药物洗脱。例如，共混物中更多的晶体聚合物倾向于延长药物的释放期。调节药物从药物洗脱医疗设备释放的另一个示例性的方法是使用药物组合物。例如，当亲水性药物与更疏水的药物组合时可用于加速疏冰性药物的释放速率。例如，当克拉屈滨与西罗莫司在相同的层组合时，西罗莫司的释方爐率被充分地加速并在体内于0到6周内释放100%。药物组合物中克拉屈滨的摩尔数可以用于进一步精确调节西罗莫司的释放速率。调节药物从药物洗脱医疗设备释放的另一个示例性的方法是使用药学上可接受的赋形剂，例如，甘露醇、葡聚糖、海藻糖(trehdose)等。这些亲7K性赋形剂有助于吸收7KiSA药物基质来加速药物释放。类^U也例如维生素E等相对更疏冰性阪游齐何以用于调节药物释方徑相对更缓漫的速率。调节药物从药物洗脱医疗设备释放的另一个示例性的方法是使用两亲性聚合物。这些聚合物可以定制成具有指定范围的总体亲水性，这更有利于药物释力爐率。一个例子是聚(丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(丙交酯)三聚物。调节药物从药物洗脱医疗设备释放的另一个示例性的方法是使用药物微球或纳米球，然后将其置于医疗设备上或内部。包含微球或纳米球的这些制剂药物可以固定于医疗设备的表面或医疗设备的孔或凹洞内。可以使用额外的一层或多层聚合物以便进一步调节药物释放。这些方法并不意味着是穷举的。本领域普通技术人员会发现相似的方法从包含药物的医疗设备获得相似水平的药物释放，而不偏离本发明精神。虽然展示和描述的是被认为是最实用禾卩雌的具体实施方式，但是很显然，对所描述和展示的具体设计和方法的变更会被本领域技术人员想到，并且可以在不偏离本发明精神和范围下使用。本发明不限于描述和图示的特定结构，但应被解释成会聚了可以落入附加的权利要求范围的所有变型。权利要求1.一种配置用于调节药物释放的医疗设备，包含一种配置用于在少于或等于6周的时间内以每单位时间持续和控制速率释放一种或多种生物活性药物的植入性装置。2.根据权利要求1的配置用于调节药物释方文的医疗设备，其中HX性^fi包含支架。3.根据权利要求2的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中支架由金属材料制成。4.根据权利要求3的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中植入性装置进一步包含调节一种或多种生物活性药物释放的聚合物基质，所述的聚合物基质附着于支架的至少一部分上。5.根据权利要求3的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中支架表面包含调节一种或多种生物活性药物释放的结构。6.根据权禾腰求3的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中1tA性装置进一步包含载有一种或多种生物活性药物的聚合物基质，所述的一种或多种生物活性药物占聚合物基质和一种或多种生物活性药物组合物重量的50%以上。7.根据权利要求2的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中支架由聚合物材料制成。8.根据权利要求7的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中聚材料是可生物聯早的。9.根据权禾腰求7的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中聚，材料是非生物P絲军的。10.根据权利要求7的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中植入性装置进一步包含调节一种或多种生物活性药物释放的聚合物基质，所述的聚合物基质附着于支架的至少一部分上。11.根据权禾頓求7的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中支架表面包含调节一种或多种生物活性药物释放的结构。12.根据权利要求7的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中植入性装置进一步包含载有一种或多种生物活性药物的聚合物基质，所述的一种或多种生物活性药物占聚合物基质和一种或多种生物活性药物组合物重量的50%以上。13.根据权禾腰求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，其中聚，基质进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的不同亲水性聚合物的共混物。14.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的不同结晶度聚合物的混合物。15.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的不同离子电荷的聚合物。16.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步通过凝lj处理有效调节药物在体内少于6周释放。17.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的药学上可接受赋形剂。18.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的含有一种或多种药物的聚合物i^颗粒。19.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的含有一种或多种药物的聚合物纳米颗粒。20.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的两亲性聚合物。21.根据权利要求4的配置用于调节药物释放的医疗设备，进一步包含有效调节药物在体内少于6周释放的渗透活性赋形剂。全文摘要本文公开了一种用于植入性医疗设备的短期持续药物洗脱涂层。该涂层包含生物相容性基质和至少一种药理学或生物学活性药物，并基本上在植入后4到6周内释放其所有的有效负荷之一。当药理学药物组合与所公开的药物/设备组合的持续药物洗脱基质混合时，优选至少一种药物短期内基本释放。得益于这种预期的持续药物洗脱涂层的医疗设备包括药物洗脱心血管、外周和神经血管支架、腹部主动脉瘤(AAA)修复术、吻合分流术、动脉/静脉(AV)分流术等。本发明的一个具体实施方式是一种释放基本上所有有效负荷的支架上或支架内的持续释放涂层或贮库，用于在心肌梗死后的缺血性心肌损伤治疗。涂层可以由天然和合成来源的生物相容稳定的和可吸收的聚合物形成。抑制导致再狭窄的血管形成术后血管新内膜生长的有用的药理学药物包括例如雷帕霉素和其所有衍生物和类似物等大环内酯多烯；紫杉醇和所有衍生物和类似物。用于例如易损斑块等其它血管症状的有用药物包括抗炎、抗增殖药物和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂。文档编号A61F2/82GK101273926SQ20081010033公开日2008年10月1日申请日期2008年3月28日优先权日2007年3月28日发明者J·Z·赵申请人:科迪斯公司