专利名称：：含有巯基噻唑的碳青霉烯衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有巯基噻唑的碳青霉烯衍生物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物，及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药
技术领域：
。2、
背景技术：
1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。可是由于抗生素的广泛应用，使细菌的耐药性不断增加，另外由于消化道吸收的局限性，在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度并不高，已经不能满足临床需要。3、
发明内容本发明人经过大量的研究和实践，合成了一系列含有巯基噻唑的碳青霉烯衍生物，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌尤其是耐药菌具有很好的抗菌活性，对(3-内酰胺酶具有良好的稳定性，并且半衰期较长，具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新渠道。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物，及其酯或盐的水合物R3、W分别独立表示氢原子，卣素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲其中W表示氢原子或者羧基保护基;W表示氢原子或者低级烷基;A表示下式所示基团，酰基，氨基磺酰基，被氨基、羟基、羧基取代或者未被取代的低级烷基、低级垸氧基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级垸基酰氨基、低级垸基磺酰氨基；X表示NH或者CH2;w表示0-6的整数；m表示0-6的整数；n表示O、l或者2。优选的化合物为其中W表示氢原子或者羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；W表示氢原子或者低级烷基；A表示下式所示基团，R3、W分别独立表示氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级垸基，低级垸氧基，甲基氨基甲酰基，乙酰氨基或者甲磺酰氨基；X表示NH或者CH2;w表示0-3的整数；m表示0-3的整数；n表示O或者l。进一步优选的化合物为其中W表示氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；W表示氢原子或者甲基；A表示下式所示基团，'CH3、Nx'、r3或者R3、W分别独立表示氢原子或者低级烷基;X表示NH或者CH2;w表示O或者l;m表示O或者l;n表示O或者l。6表l本发明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>序号AR212氢原子CH3甲基13氢原子CH3甲基上文所述的低级烷基为CL6直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子。上文所述的低级烷氧基为Cw直链或支链的垸氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。上文所述的低级垸基氨基磺酰基为d—6烷基氨基磺酰基，包括甲氨磺酰基、乙氨磺酰基、丙氨磺酰基、丁氨磺酰基、戊氨磺酰基、己氨磺酰基等。上文所述的低级烷基氨基甲酰基为CL6垸基氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基等。上文所述的低级垸基磺酰氨基为Ct-6烷基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、戊磺酰胺基、己磺酰胺基等。上文所述的低级垸基酰氨基为Ci-6烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基、庚酰氨基等。本发明所述的"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、节氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基锡垸、三正丁基锡烷；N,N'-二异丙基酰肼等。特别优选的化合物的化学名称和结构式如下化学名称(4R,5S,6S)-3-[4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0廣-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物1:结构式COOH化学名称(4R,5S，6S)-3-[7-羧基-4，7-二氢苯并[d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物2:COOHCOOH化学名称(411,58,63)-3-[7-羧基-4//-噻唑并[4，5-1)]吡啶-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]斗甲基-7-氧-1_氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物3:结构式—COOHCOOH化学名称(4R,5S，6S)-3-[6-氧代-4，5-二氢吡咯烷并[3，4-d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-卜羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物4:结构式COOH化学名称(4R,5S,6S)-3-[6-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]斗甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物5:结构式COOH本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链垸酰氧烷基酯，乙酰氧基乙酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低级垸氧羰基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下(2,2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；I-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在4位的羧基处。上文所述的化合物(I)的药学上可接受的无毒盐包括无机酸盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸、硫酸，磷酸等的盐；有机酸的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等或甲磺酸或甲苯磺酸等的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季氨盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+);和由碱土金属衍生的盐，例如钙(Ca2,、镁(Mg2,而其它金属阳离子盐如铁(F^+或Fe")、铝(A产;i和锌(Z^+)离子的盐也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季氨盐的实例包括普甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N,N'-二苄基-l，2-亚乙基二胺、垸基胺或二烷基胺形成的盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸。本发明所述异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，S卩在4-位上；在5-位上；在6-位上。通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。10本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得反应方程式:物质l中间体l中间体2中间体3物质2OPhCOOCH2C6H4N02二异丙基乙胺步骤3COOCH.COOCH3|OHCOOCH2C6H4N02BocR2、COOCH3COOCH2C6H4N02COOCH2C6H4N02<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>H2u步骤4"、COOH本发明化合物实验步骤步骤1、于干燥的反应瓶中，加入物质1和甲醇混匀，慢慢滴入氯化亚砜，滴毕升至室温搅拌，再升温搅拌，冷却，结晶，过滤，滤饼干燥，即得中间体l。步骤2、于干燥反应瓶中，加入物质2的二氯甲垸溶液冰浴冷，加入三乙胺，搅拌后滴加(Boc)20的二氯甲垸溶液，搅拌。冰水冷却下加入水，分出水层，水层再加入二氯甲烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓縮，即得中间体2。步骤3、于干燥反应瓶中，加入步骤1和2所得产物的乙腈溶液冷至-l(TC以下，加入二异丙基乙胺和物质2的乙腈溶液，0'C搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层千燥、浓縮，即得中间体3。步骤4、将步骤3所得产物溶于THF和水的混合液中，加入钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入5y。氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇，-l(TC搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，即得本发明化合物。反应方程式中R2、R3、R4、w、m和n代表的基团如上文所述。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物、或其酯或盐的水合物0.05g5g(按式I所示化合物计)作为必须的活性组分，可以为0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药或外用等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂或外用制剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明进一步要求保护本发明的任一化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物、或其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的含有巯基噻哇的碳青霉烯衍生物对临床分离的革兰阳性、阴性等需氧或厌氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于败血症、脑膜炎等。通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。本发明的含有巯基噻唑的碳青霉烯衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明化合物(I)具有优良的抗菌活性及广谱的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病菌所引起的各种疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本发明化合物(I)用作抗菌剂时，靶细菌没有特别的限制，只要化合物(I)对其显示抗菌活性即可。(3)本发明化合物(I)对葡萄球菌属、链球菌属、铜绿假单胞菌属有特别优良的抗菌活性。(4)本发明化合物(I)稳定性优良，尤其是本发明化合物1-5及其衍生物。(5)本发明化合物(I)具有较长的半衰期和抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便。(6)本发明化合物(I)的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定易于进行大规模工业生产。(7)本发明化合物(I)在消化道内具有优良的活性，可以经消化道系统给药。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的含有巯基噻唑的碳青霉烯衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的培南类抗菌素仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活性供试菌种以下临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)13株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)17株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)14株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)15株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)17株、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)16株、化脓链球菌17株、粪肠球菌13株；革兰阴性菌流感嗜血杆菌17株、大肠埃希菌16株、肺炎克雷伯杆菌16株、奇异变形14杆菌13株、阴沟肠杆菌15株、铜绿假单胞菌15株；革兰阴性厌氧菌脆弱拟杆菌13株。供试品本发明化合物l-5，自制，化学名称和结构式如前文所述；亚胺培南市购；美罗培南市购。实验方法琼脂稀释法。实验结果和结论_表2本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性_<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表2实验结果可见，与亚胺培南和美罗培南相比，本发明化合物1-5对临床分离的供试革兰阳性菌均有很好的抗菌活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表3实验结果可见，与亚胺培南和美罗培南相比，本发明化合物1-5对临床分离的供试革兰阴性菌，包括革兰阴性厌氧菌具有很好的抗菌活性。上述实验结果表明，本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌及其耐药菌和厌氧菌均具有强效抗菌作用，同最接近的现有技术相比，抗菌活性相当或更好，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例12-巯基-6-氧代-6,7-二氢噻唑并4,5-cl吡啶的制备1、2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰氯的制备于干燥反应瓶中加入19g(O.lmoI)2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸，然后加入100ml乙酸酐，搅拌升温至回流，反应2h后减压蒸除过量的乙酸酐。剩余物中加入150ml二氯甲垸，分别用lNNaOH溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层干燥后加入反应瓶中，加入三乙胺20g，0.5mlDMF,搅拌加热至回流。然后缓慢滴加氯化亚砜8ml(O.llmol)，继续搅拌反应0.5h。反应毕，减压蒸除二氯甲烷，剩余物继续加入二氯甲垸50ml，搅拌均匀后减压蒸除。再加入100ml二氯甲垸，分别用lNNaOH溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗漆。有机层用无水硫酸钠干燥后密封备用。2、2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰胺的制备于干燥反应瓶中加入上步制备的2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰氯的二氯甲垸溶液，冰浴下向溶液中通入干燥的氨气，搅拌反应5h。反应毕，将溶液过滤，滤液用去离子水洗涤，有机层减压浓縮，得固体10.3g，前两歩总收率44.8%。3、2-乙酰硫基-4-溴甲基-5-噻唑乙酰胺的制备反应瓶中，加入2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰胺9.2g(40mmol)的二氯甲烷溶液100ml，加入N-溴代丁二酰亚胺10.7g(60mmo1)和偶氮二异丁腈0.1g，加热回流12h。反应完毕后，有机层依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、减压浓縮，得固体6.1g，收率49.6%。4、2-巯基-6-氧代-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶的制备于反应瓶中加入2-乙酰硫基-4-溴甲基-5-噻唑乙酰胺15.5g(0.05mol)，100ml二氯甲烷，加入三乙胺15g，搅拌加热至回流。搅拌反应10h。反应毕，反应液分别用去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓縮得固体5.3g，收率56.6%。实施例22-巯基-6-氧代-4g-吡咯垸并3,4-dl噻唑的制备制备方法参考实施例1,所投原料为2-巯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。实施例32-巯基-4，7-二氢苯并d赠唑-7-甲酸的制备于反应瓶中加入2-氯-3-硝基-苯甲酸12.1g(0.06mol)，用INNaOH溶液80ml溶解,搅拌升温至50。C,然后缓慢加入硫化钠8.3g(0.15mol)和硫粉13.lg(0.41mol)的70ml水的悬浮液，然后油浴加热至12(TC，保温搅拌反应2h，冷至室温放置2h，再加入7ml二硫化碳，缓慢升温至50。C，保温搅拌18h，停止搅拌，冷至室温后加入100ml的乙酸乙酯，过滤，滤饼用水洗涤，将滤饼溶于100ml含16.6g(0.20mol)的碳酸钠溶液中，于冰浴下用6N的HC1调pH3.3，析出固体，过滤，水洗，真空干燥后得到浅灰色固体9.4g，收率73.4%。实施例42-巯基-4,7-二氢噻唑并4,5-bl吡啶-7-甲酸的制备制备方法参考实施例3，投2-氯-3-硝基-吡啶甲酸12.2g(0.06mol)，得2-巯基-4,7-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸8.8g,收率68.8%。实施例52-巯基-4,7-二氢苯并[dl噻唑-7-甲酸甲酯的制备于反应瓶中加入2-巯基-4,7-二氢苯并[(1]噻唑-7-甲酸10.7g(5Ommo1)和甲醇50ml混匀，0°C慢慢滴入氯化亚砜4ml，滴毕升至室温搅拌20min，再升至4(TC搅拌14h，冷却，析出白色晶体，过滤，滤饼干燥得10.5g，收率92.5%。实施例62-巯基-4,7-二氢噻唑并〖4，5-bl吡啶-7-甲酸甲酯的制备参照实施例5操作，投2-巯基-4,7-二氢噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸10.7g(5Ommo1)。得产物9.9g，收率86.3%。实施例72-巯基-4-甲基-噻唑-5-乙酸甲酯的制备参照实施例5操作，投2-巯基-4-甲基-噻唑-5-乙酸9.5g(5Ommo1)。得产物9.2g，收率90.2%。实施例82-巯基-4-叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并4,5-bl吡啶的制备于反应瓶中加入2-巯基-4,7-二氢噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸甲酯9.1g(40mmo1)的二氯甲烷溶液50ml，冰浴冷至O'C，加入三乙胺7ml，搅拌5min后滴加10.9g(Boc)20(5Omrno1)的二氯甲垸溶液50ml，搅拌lh。冰水冷却下加入100ml水，分出水层，水层再加入100ml二氯甲烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓縮，得白色固体ll.lg，收率85.0%。实施例92-巯基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-4仏吡咯烷并3,4-d赠唑的制备参照实施例8操作，投2-巯基-6-氧代-4,5-二氢吡咯垸并[3，4-b]噻唑6.9g(40mmo1)。得产物9.7g，收率89.5%。实施例102-巯基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-6,7-二氢噻唑并f4,5-cl吡啶的制备参照实施例8操作，投2-巯基-6-氧代-4，5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶7.5g(40mmo1)。得产物9.4g,收率82.3%。实施例11f4R,5S,6S)-347-甲氧羰基-4,7-二氢苯并dl噻唑-2-基l硫基-6-(lR)-l-羟乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备于干燥反应瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮17杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)的乙腈溶液180ml，冷至-l(TC以下，加入二异丙基乙胺8ml和2-巯基-4,7-二氢苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯8.0g(35mmo1)的乙腈溶液120ml，(TC搅拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯400ml稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得黄色固体12.4g，收率72.1%。实施例12(4R,5S,6S)-3-4-叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并4,5-bl吡啶-2-基1硫基-6-(汉)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例ll。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基國7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)，2-巯基-4曙叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并[4，5-b]吡啶11.5g(35mmo1)。得产物13.9g，收率68.7%。实施例13"R,5S,6S)-3-4-甲基-5-甲氧羰甲基-噻唑-2-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例ll。投(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.98(3Ommo1),2-巯基-4-甲基-噻唑-5-乙酸甲酯7.1g(35mmo1)。得产物13.7g，收率71.6%。实施例14"R,5S,6S)-3-f5-叔丁氧羰基-6-氧代-4乐吡咯烷并〖3,4-dl噻唑-2-基l硫基-6-"110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-13,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例ll。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.98GOmmol)，2-巯基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-4iZ-吡咯烷并[3，4-b]噻唑9.5g(35mmo1)。得产物12.1g,收率65.4%。实施例15(4R,5S,6S)-3-5-叔丁氧羰基-6-氧代-6,7-二氢噻唑并4,5-cl吡啶-2-基l硫基-6-(110-1-轻乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例ll。投(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9§GOmmol)，2-巯基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶10.0g(35mmo1)。得产物12.6g，收率66.8%。实施例16"R,5S,6S)-3-f7-羧基-4,7-二氢苯并fdl噻唑-2-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基M-甲基-7-氧-1-氮杂双环-〖3,2.01庚-2-烯-2-羧酸的制备将(4R，5S,6S)-3-[7-甲氧羰基-4，7-二氢苯并[d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.4g(20mmo1)溶于800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10%钯-炭4g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF300ml，分层，收集水层。再向THF中加入5。/。氯化镁水溶液40ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC搅拌lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体4.1g，收率48.6%。分子式C18H18N206S2分子量422.48元素分析实测值C,51.02%;H,4.53%;N,6.48%;S，15.02%理论值C，51.17%;H，4.29°/。；N,6.63°/。;S，15.18%质谱m/e423.1(M+l)氧谱S/ppm，D20S(l.ll，d,3H)S(1.24'd，3H)3(2.96，m，1H)5(3.14,t,1H)5(3.21，s,lH)5(3.24，t，lH)S(3.40'd，lH)《3.61，q，1H)S(4.33's,1H)5(5.65，s，2H)实施例17(4仏58,68)-3-4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基1硫基-6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例16。投(4R,5S,6S)-3-[4-甲基-5-甲氧羰甲基-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯1化(20mmo1)。得目标产物3.5g，收率43.7%。分子式C16H18N206S2分子量398.45元素分析实测值C,47.11%;H，4.65%;N，6.95%;S,16.04%理论值C,47.23%;H，4.55%;N，7.03%;S，16.09%质谱m/e399.8(M+1)氢谱S/ppm,D20S(l.OO，d,3H)3(1.19，d，3H)8(2.93，s,3H)5(3.24，q，1H)3(3.45，d,d，1H)S(3.69，s，2H)S(4.23，m，2H)实施例18(4R,5S，6S、-3-7-羧基-4jy-噻唑并4,5-bl吡啶-2-基l硫基-6-f(lRVl-羟乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,0凍-2-烯-2-羧酸的制备将(4R,5S,6S)-3-[4-叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯13.5g(20mmo1)的100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲垸30ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液200ml,-40"搅拌211，加入水300ml，析出固体，过滤，将滤饼溶于800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10%钯-炭4g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF300ml，分层，收集水层。再向THF中加入5。/。氯化镁水溶液40ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC搅拌lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体4.4g，收率52.1%。分子式C17H17N306S2分子量423.46元素分析实测值C，48.10%;H,4.31%;N，9.78%;S,15.02%理论值C，48.22%;H,4.05%;N,9.92%;S,15.140/0质谱m/e424.3(M+l)氢谱S/ppm，D20S(U6，d，3H)S(1.21，d，3H)S(2.91，m，lH)S(3.05，t,1H)S(3.40，d,1H)S(3.65，q，1H)S(4.39，s，1H)S(4.95，m，1H)5(6.36，d,1H)实施例19f4R,5S,6S)-3-6-氧代-4,5-二氢吡咯烷并3,4-dl噻唑-2-基l硫基-6-KlR)-l-羟乙基M-甲基-7-氧小氣杂双环-f3,2，01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制各方法参考实施例18。投(411，53,68)-3-[5-叔丁氧羰基-6-氧代-4//-吡咯垸并[3,4-(1]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3A0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯12.3g(20mmo1)。得目标产物3.6g，收率47.6%。分子式Cl5H15N305S2分子量381.43元素分析实测值C，47,11%;H，4.15%;N,11.15%;S,16.68%理论值C，47.23%;H,3.96%;N，11.02%;S,16.81%质谱m/e382.5(M+1)氢谱S/ppm，D203(1.19，d，3H)S(1.27'd，3H)S(3.01，m,1H)8(3.18，t，1H)S(3.51，t,1H)S(3.68,t,1H)S(4.32,s，2H)实施例20"R,5S,6S)-3-6-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-cl吡啶-2-基1硫基-6-ff1R、-1-羟乙基-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0嵌-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例18。投(4R，5S,6S)-3-[5-叔丁氧羰基-6-氧代-6，7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3J，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯12.6g(20mmo1)。得目标产物3.6g，收率45.5%。分子式C16H17N305S2分子量395.45元素分析实测值C,48.45%;H,4.61%;N,10.55%;S，16.10%理论值C,48.60%;H,4.33%;N，10.63%;S,16.22%质谱m/e396.3(M+1)氢谱S/ppm，D20S(1.19，d,3H)5(1.26，d，3H)5(3.05，m，1H)8(3.20，t，1H)3(3.42，t，1H)5(3.49，t,2H)5(3.61，m,1H)5(4.49，s,2H)实施例21本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方l:处方2:处方3:处方4:化合物1-5或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)共制备1000支化合物1-5或其衍生物中的任意-一种500g(以化合物计)共制备1000支化合物1-5或其衍生物中的任意-一种1000g(以化合物计)共制备1000支化合物1-5或其衍生物中的任意-一种2000g(以化合物计)共制备1000支2、制备工艺(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量;(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例22本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:处方2:化合物1-5或其衍生物中的任意-一种250g(以化合物计)预胶化淀粉50g低取代羟丙基纤维素40g微晶纤维素40g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g羧甲淀粉钠2.0g共制备1000片化合物1-5或其衍生物中的任意-一种125g(以化合物计)预胶化淀粉50g低取代羟丙基纤维素40g微晶纤维素40g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g羧甲淀粉钠2.0g共制备1000片2、制备工艺(1)将原料粉碎过IOO目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；(4)将本发明化合物1-5或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2。/。HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；(5)过20目筛制颗粒；(6)颗粒在6(TC的条件下烘干；(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；(8)取样，半成品化验；(9)按照化验确定的片重压片；(10)成品全检，包装入库。权利要求1、式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物，及其酯或盐的水合物其中R1表示氢原子或者羧基保护基；R2表示氢原子或者低级烷基；A表示下式所示基团，id="icf0002"file="A2008101249070002C2.tif"wi="65"he="17"top="93"left="29"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或者id="icf0003"file="A2008101249070002C3.tif"wi="28"he="14"top="96"left="104"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3、R4分别独立表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，被氨基、羟基、羧基取代或者未被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰氨基、低级烷基磺酰氨基；X表示NH或者CH2；w表示0-6的整数；m表示0-6的整数；n表示0、1或者2。2、如权利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物，及其酯或盐的水合物，其中W表示氢原子或者羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；W表示氢原子或者低级烷基；A表示下式所示基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R3、W分别独立表示氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级烷基，低级烷氧基，甲基氨基甲酰基，乙酰氨基或者甲磺酰X表示NH或者CH2;w表示0-3的整数；m表示0-3的整数；n表示0或者1。3、如权利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物，及其酯或盐的水合物，其中W表示氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基节基或二苯基甲基；112表示氢原子或者甲基；A表示下式所示基团，R3、R"分别独立表示氢原子或者低级烷基；X表示NH或者CH2;w表示O或者1;m表示0或者1;n表示O或者1。4、如权利要求3所述的化合物，选自(4R，5S，6S)-3-[4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；(4R，5S，6S)-3-[7-羧基-4,7-二氢苯并[d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸；(411，53，68)-3-[7-羧基-4//-噻唑并[4，5-15]吡啶-2-基]硫基-6-[(111>1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸；(4尺,58,68)-3-[6-氧代-4,5-二氢吡咯垸并[3,4-￡1]噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-卜羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；或者(4R,5S,6S)-3-[6-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸；及其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物或其酯或盐的水合物。5、权利要求14任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物，所述的酯包括包括低级链烷酰氧垸基酯，低级垸氧羰基氧烷基酯，内酯基酯，低级烷氧基甲基酯，低级链垸酰基氨基甲基酯，苄基酯，氰基甲基酯。6、权利要求14任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的无毒盐包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸;无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括普甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐；氨基酸酸盐包括精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸；无机碱包括锂、钠、钾、钙、镁、铁、铝、锌的碱性化合物。7、包括权利要求14任一权利要求所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。8、如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求14任一权利要求所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物、或其酯或盐的水合物0.05g5g作为必需的活性组分。9、如权利要求7所述的药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。10、包括权利要求14任一权利要求所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物、或其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明涉及通式(I)所示的含有巯基噻唑的碳青霉烯衍生物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其水合物，及其酯或盐的水合物，以及式(I)化合物的制备方法；含有这些化合物的药物组合物；这些化合物用作药物活性物质的用途，特别是用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途。其中各基团定义详见说明书。文档编号A61P31/04GK101323616SQ20081012490公开日2008年12月17日申请日期2008年6月11日优先权日2007年6月11日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司