用于淀粉样-β-蛋白相关病理的噻唑-胍衍生物的制作方法

专利名称：用于淀粉样-β-蛋白相关病理的噻唑-胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。
应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变异构形式。
本发明的多种化合物可按特定的几何异构或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被期望在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替或取代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(也写作D，表示氘)、3H(也写作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明的化合物可按各种方法来衍生。本申请所使用的化合物的“衍生物”包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或与例如Mn2+和Zn2+等金属离子形成的配合物)、酯(例如体内可水解的酯)、游离酸或游离碱、化合物的多晶型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质、偶联伴侣(coupling partner)和保护基。例如，“前药”指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。
如果化合物是阴离子性的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可为-COO-)，则盐可以是化合物与合适的阳离子形成的盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵根离子(即NH4+)和取代的铵根离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+或NR4+)。一些合适取代的铵根离子的实例为从以下物质衍生的那些铵根离子乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常见的季铵离子的实例为N(CH3)4+。
在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来形成季铵盐按照技术人员众所周知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。这些季铵化合物在本发明的范围内。
包含胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的包含胺官能团的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过以下方法来制备相应的胺用氧化剂(例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理，参见例如Advanced OrganicChemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
可利用本领域众所周知的技术，在化合物的羟基或羧基和合适的羧酸或醇反应伴侣(reaction partner)之间来制备酯。酯的实例为包含基团-C(O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3和-C(O)OPh。酰氧基(反酯)的实例通过-OC(O)R来表示，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(O)CH3(乙酰氧基)、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)C(CH3)3、-OC(O)Ph和-OC(O)CH2Ph。
作为化合物前药的衍生物可在体内或体外转化成母体化合物之一。通常，化合物的至少一种生物活性在化合物的前药形式中降低，并且可通过转化前药从而释放化合物或其代谢物来活化。一些前药为活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(O)OR)被裂解，从而得到活性药物。这些酯可通过例如对母体化合物的任意羧基(-C(O)OH)进行酯化来制备，如果需要，预先对母体化合物的任意其它反应性基团进行保护，接下来根据需要进行脱保护。
这些代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(O)OR所表示的那些酯，其中R为C1-7烷基(例如-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(异丁基)、-tBu(叔丁基))、C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰氧基甲基、1-异丙氧基-羰氧基乙基、环己基-羰氧基甲基、1-环己基-羰氧基乙基、环己基氧基-羰氧基甲基、1-环己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。
另外，一些前药通过酶来活化，从而得到活性化合物或在进一步化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶联伴侣，其中化合物与偶联伴侣连接，例如通过与化合物发生化学偶联或与之发生物理缔合。偶联伴侣的实例包括标记分子或报道分子、承载物质、载体或运输分子、效应子、药物、抗体或抑制剂。偶联伴侣可通过化合物的合适官能团(例如羟基、羧基或氨基)来与本发明的化合物发生共价连接。其它衍生物包括将化合物与脂质体配制在一起。
本发明的化合物已经显示出体外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已经显示的是，β分泌酶的抑制剂可用于阻断Aβ肽的形成或积聚，因此在治疗阿尔茨海默病和与Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉积相关的其它神经变性疾病中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相关疾病(例如阿尔茨海默病及其它Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能作为单一的药物来使用，但是也可以与很多种认知缺陷增强药物联用。
定义 本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。
本申请所使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定原子或基团上的任意数目的氢用选自指定组的基团代替，条件为不能超过所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。例如，当取代基为甲基(即CH3)时，碳原子上的3个氢可被代替。这些取代基的实例包括但不限于卤素、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NC(O)(C1-6烷基)2、芳基、O芳基、C(O)芳基、C(O)O芳基、C(O)NH芳基、C(O)N(芳基)2、SO2芳基、SO2NH芳基、SO2N(芳基)2、NH芳基、N(芳基)2、NC(O)芳基、NC(O)(芳基)2、C5-6杂环基、OC5-6杂环基、C(O)C5-6杂环基、C(O)OC5-6杂环基、C(O)NHC5-6杂环基、C(O)N(C5-6杂环基)2、SO2C5-6杂环基、SO2NHC5-6杂环基、SO2N(C5-6杂环基)2、NH(C5-6杂环基)、N(C5-6杂环基)2、NC(O)C5-6杂环基、NC(O)(C5-6杂环基)2。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下标为整数0(零)的情况下，下标所涉及的基团表示基团可不存在，即在基团之间为直接键。本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至6个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有支链和直链烯的脂肪族烃基。例如，“C2-6烯基”指具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至6个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有支链和直链炔的脂肪族烃基。例如，“C2-6炔基”指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。另外，“杂芳族”指具有一个或多个包含碳原子和一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫)的带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环的基团。
本申请所使用的术语“芳基”指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。例如，9-芴酮(9-fluorenone)。
本申请所使用的术语“环烷基”意在包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这些环基可包括稠合或桥接的多环系统。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。
本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“环炔基”指环中具有至少一个碳-碳叁键并且具有7至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本申请所使用的术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”指饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环(除非另有说明)，其包含3至个20原子，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，所述杂环可以是碳或氮连接的，其中-CH2-任选被-C(O)-代替，并且其中除非另有相反的说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或环氮原子任选是季铵化的，其中环-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。包含3-10个原子的环结构可以式单环、二环或三环的杂环。如果所述杂环基为二环或三环，那么至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件为至少一个环是非杂芳族的。如果所述杂环基为单环，那么其一定不是芳族的。杂环基的示例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申请所使用的“杂芳基”或“杂芳族”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族具有1个杂原子。
本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧酸的酯、醇的硅基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.；WileyNew York，1999)。
本申请所使用的“可药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。
本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性的盐或季铵盐，其例如从无毒性的无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒性的盐包括从无机酸(例如盐酸等)衍生的那些盐和从有机酸制备的盐。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常(但不是必需的)，这些盐可通过以下方法来制备使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；通常使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本申请所使用的“体内可水解的前体”指包含羧基或羟基的式I化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺环酯。
本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下标为整数0(零)的情况下，下标所涉及的基团表示基团可不存在，即在基团之间为直接键。本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至6个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有支链和直链烯的脂肪族烃基。例如，“C2-6烯基”指具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至6个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有支链和直链炔的脂肪族烃基。例如，“C2-6炔基”指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。另外，“杂芳族”指具有一个或多个包含碳原子和一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫)的带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环的基团。
本申请所使用的术语“芳基”指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。例如，9-芴酮(9-fluorenone)。
本申请所使用的术语“环烷基”意在包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这些环基可包括稠合或桥接的多环系统。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。
本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“环炔基”指环中具有至少一个碳-碳叁键并且具有7至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本申请所使用的术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”指饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环(除非另有说明)，其包含3至个20原子，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，所述杂环可以是碳或氮连接的，其中-CH2-任选被-C(O)-代替，并且其中除非另有相反的说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或环氮原子任选是季铵化的，其中环-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。包含3-10个原子的环结构可以式单环、二环或三环的杂环。如果所述杂环基为二环或三环，那么至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件为至少一个环是非杂芳族的。如果所述杂环基为单环，那么其一定不是芳族的。杂环基的示例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申请所使用的“杂芳基”或“杂芳族”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族具有1个杂原子。
本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧酸的酯、醇的硅基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.；WileyNew York，1999)。
本申请所使用的“可药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。
本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性的盐或季铵盐，其例如从无毒性的无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒性的盐包括从无机酸(例如盐酸等)衍生的那些盐和从有机酸制备的盐。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常(但不是必需的)，这些盐可通过以下方法来制备使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；通常使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本申请所使用的“体内可水解的前体”指包含羧基或羟基的式I化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺环酯。
本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。
Aβ相关病理包括但不限于唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发。
神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知缺损、痴呆、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、与神经原纤维缠结相关的障碍、由阿尔茨海默病引起的痴呆、由精神分裂症引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、由克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeld-Jacob Disease)引起的痴呆、由亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆、中风、头部创伤、脊柱损伤、多发性硬化、偏头痛、疼痛、全身痛、局部痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、尿失禁、性功能障碍、早泄、运动障碍、内分泌紊乱、胃肠道紊乱和血管痉挛。
多种以上病症和障碍例如记载在American Psychiatric AssociationDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，TextRevision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中。
药物组合物 本发明的化合物可按以下方式来给予口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。
当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的其它因素。
本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别是人类)痴呆症状、减缓痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通过例如搅拌而分散在其中。然后，将熔化的均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。
除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或依次给予)。
术语“组合物”意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域所已知的方法来配制成以下形式例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的微细粉碎的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输液)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。
液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服给药用的水性溶液剂可通过以下方法来制备将活性成分溶解在水中，并且根据需要来添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可通过以下方法来制备将微细粉碎的活性成分与粘性物质(例如天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域所已知的其它助悬剂)一起分散在水中。药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。
可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。
就固体组合物而言，可使用常规无毒性的固体载体，包括例如药物级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法来制备将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料溶解、分散等在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒性的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员所已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10ng/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因而，技术人员能够确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。
制备方法 本发明也涉及用于制备游离碱形式的式I化合物或其可药用盐的方法。在以下对这些方法的描述中，应该理解的是，如果需要，可按有机合成领域技术人员容易理解的方式将合适的保护基加至各种反应物和中间体，随后从其除去。使用这些保护基的常规方法及合适保护基的实例例如记载在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M Wutz，3rd Edition，Wiley-Interscience，NewYork，1999中。应该理解的是，可使用微波来加热反应混合物。
中间体的制备 该方法包括(其中P、Q、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所定义，另有说明的除外) (i)使式II的α-卤素羰基化合物(其中halo表示卤素，例如碘、溴或氯，R8为基团，例如酮基或任选取代的芳基，以及R9为氢或烷基)与式III化合物反应，获得式IV化合物(其中R2如上所定义)。

反应可如下进行使式III化合物(例如1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲)与合适的式II的α-卤代羰基化合物(例如溴丙酮酸乙酯或溴(2-硝基苯基)乙醛)在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中，在-78℃至回流温度之间的温度进行反应。
(ii)使式V的α-卤代羰基化合物(其中halo表示卤素，例如碘、溴或氯，以及R10表示基团，例如任选取代的芳基或酯基)与式VI的化合物反应，得到式VII化合物，
反应可如下进行使VI化合物(例如1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲与合适的式V的α-卤代羰基化合物(例如3-溴戊-2，4-二酮或2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮)在合适的溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)在-78℃至回流温度之间的温度进行反应。
(iii)对式VIII的化合物(其中R2如上所定义，以及R11为烷基)进行溴化，形成式IX化合物。

反应可如下进行使式VIII的化合物与合适的溴化剂(例如溴)在合适的溶剂(例如乙酸、四氯化碳或水)中在0℃至回流温度之间的温度进行反应。
(iv)使式VIII化合物(其中R2如上所定义，以及R11为烷氧基)发生水解，形成式X的化合物。

反应可如下进行使式VIII化合物与碱或酸在合适的溶剂(例如水、四氢呋喃、乙醇或甲醇)中在-20℃至回流温度之间的温度反应。合适的碱可为碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。合适的酸可为三氟乙酸。
(v)将式XI的化合物(其中Q为任选取代的芳基)转化为式XII的化合物(其中R2如上所定义)。

反应可如下进行用合适的硝基烷烃(例如硝基乙烷或硝基丙烷)和乙酸铵在合适的溶剂(例如乙酸)中在0℃至回流温度之间的温度处理式XI化合物。
(vi)将式XII化合物(其中Q为任选取代的芳基，以及R2如上所定义)转化为式XIII化合物。

反应可如下进行用合适的环氧化试剂(epoxidation agent)，例如过氧化氢的碱性溶液或叔丁基氢过氧化物或过氧羧酸，例如间氯过苯甲酸处理式XII化合物。反应在合适的溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中在-78℃至回流温度之间的温度进行。
(vii)使式III化合物与式XIII化合物(其中Q为任选取代的芳基，以及R2如上所定义)反应，形成式XIV化合物。

反应可如下进行使合适的硝基环氧化物(XIII)与式III的化合物(例如1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲)在合适的溶剂(乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈)中在-20℃至回流温度之间的温度进行。
(viii)使式XV的化合物(其中R2如上所定义)还原，得到式XVI的化合物。

还原反应可如下进行使用合适的还原剂，例如钯/碳和甲酸铵进行还原反应；或者在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行催化还原。该反应可在0℃至回流温度之间的温度或者在微波炉中于室温至200℃之间的温度进行。
(ix)使式XVII的化合物(其中R2如上所定义)发生水解，得到式XVIII化合物。

其中alkyl表示烷基。
反应可如下进行利用酸或碱在合适的溶剂(例如水、四氢呋喃、乙醇或甲醇)中在-20℃至回流温度进行水解。合适的碱可为碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。合适的酸可为三氟乙酸。
(x)用合适的式XIX的卤化物(其中B为任选取代的芳基，以及halo为氯、溴或碘)对式XX的胺(其中C为任选取代的芳基，以及R12为烷基或氢)进行烷基化，得到式XXI的化合物。

(xi)使式XXII化合物(其中B为任选取代的芳基，以及R13为烷基)发生水解，形成式XXIII的化合物。

反应可如下进行使式XXII化合物与碱或酸在合适的溶剂(例如水、四氢呋喃、乙醇或甲醇)在-20℃与回流温度之间的温度发生反应。合适的碱可为碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。合适的酸可为三氟乙酸。
制备终产物的方法 本发明的另一目的是制备式I化合物或其盐的方法a、b、c、d、e或f，其中P、Q、R2、R3、R4、R5、R6和R7除非另有说明，它们的定义如上。当需要获得酸式盐时，则可使游离碱与酸(例如氢卤酸，如盐酸)在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中反应，并且反应可在-30℃至+50℃之间进行反应。
这些方法包括 (a)将式X的化合物(其中R2如上所定义，以及R5为任选取代的芳基或杂芳基)转化为式I化合物(其中Q为如上所定义的CONR4R5，R4为氢，R5为任选取代的芳基或杂芳基，以及m为0)。

方法(a)的酰胺化可通过用合适的胺(例如式XXIV的化合物，其中R5为任选取代的芳基或杂芳基)处理式X的化合物来进行。反应可以不使用溶剂或在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的温度进行。反应可以使用碱，例如碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或酸，例如三甲基铝或对甲苯磺酸来辅助进行； 或者 式X化合物的酰胺化如下进行通过用偶联剂，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐和N，N-二异丙基乙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物、1，3-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐或使用酰卤试剂，例如草酰氯、亚硫酰氯或亚硫酰溴、三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(trispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)处理式X化合物，然后用合适的胺，例如式XXIV的化合物处理。反应可以不使用溶剂或在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的温度进行。
(b)将式XVI(其中R2如上所定义)转化为式I化合物(其中R3为如上所定义的NR4COR5，以及Q为任选取代的芳基)。

方法(b)的酰胺化可通过用合适的酰卤对式XVI化合物进行处理来进行，所述酰卤为例如式XXV的化合物，其中halo表示卤素，例如氯、氟或溴，其中aryl表示芳基。
反应可以不使用溶剂或在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的温度进行。反应可以使用碱，例如三乙胺、碳酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或酸，例如三甲基铝或对甲苯磺酸来辅助进行； (c)将式XVI化合物(其中R2如上所定义)转化为式I化合物(其中R3为如上所定义的NR4COR5，以及Q为任选取代的芳基)。

其中aryl表示芳基。
方法(c)的酰胺化可通过用合适的羧酸例如式XXVI的化合物处理式XVI化合物来进行。反应可以不使用溶剂或在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的温度进行。反应可以使用碱，例如碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或酸，例如三甲基铝或对甲苯磺酸来辅助进行； 或者 式XVI化合物的酰胺化如下进行通过用偶联剂，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐和N，N-二异丙基乙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物、1，3-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐或使用酰卤试剂，例如草酰氯、亚硫酰氯或亚硫酰溴、三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐处理式XXVI化合物来活化，然后用合适的胺，例如式XVI的化合物处理。反应可以不使用溶剂或在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、二氯甲烷或乙酸乙酯中在-25至150℃的温度进行。
(d)将式XVI的化合物(其中R2如上所定义)转化为式I化合物(其中R3为如上所定义的NR4(SO2)R5，以及Q为任选取代的芳基)。

方法(d)的反应可通过用合适的磺酰卤对式XVI化合物进行处理来进行，所述磺酰卤为例如式XXVII的化合物，其中halo表示卤素，例如氯、氟、溴或碘，其中aryl表示芳基。
反应可以不使用溶剂或在合适的溶剂，例如四氢呋喃、甲醇或水在0至80℃的温度进行，以及反应使用或不使用合适的碱，例如吡啶、三乙胺、氢氧化钠或碳酸钾。
(e)对式XVI化合物(其中R2如上所定义)进行还原胺化，形成式I化合物(其中R3为如上所定义的NR4R5，以及Q为任选取代的芳基)。

方法(e)的还原胺化可如下进行使用合适的还原剂，例如氰基硼氢化钠(sodium cyano borohydride)、苯乙烯承载的氨基硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化钠，或者在氢或氢化催化剂的存在下，用合适的醛或酮处理式XVI化合物反应可在合适的溶剂，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸在-78℃至回流温度之间的温度进行。
(f)使式IX化合物(其中R2如上所定义)与合适的硫脲例如式XXVIII化合物(其中R14为NH芳基或杂芳基)形成式I化合物(其中Q为任选取代的杂芳基或芳基，以及R3为如上所定义的NR4R5，以及Q为任选取代的芳基)。

方法(f)的反应可在合适的溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)在-78℃至回流温度之间的温度用式XXVIII化合物处理甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺反应。
实施例 以下说明本发明的化合物的非限制性实施例。
一般方法 所使用的起始原料是商购的，或按照文献方法来制备。
1H NMR光谱在制定的氘化溶剂中记录，使用Varian INOVA 500 NMR光谱仪或Bruker Advance 500MHz光谱仪记录500MHz的光谱，或者使用Bruker DPX400记录400MHz的光谱，或者使用Bruker DPX300记录300MHz的光谱。化学位移表示为ppm。将共振多样性表示成s、d、t、q、m和br，其分别针对单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰。
使用配备有Synergi MAX RP，C12-柱，(4μm，50 x 3.0mm)的Agilent1100 Series系统进行进行HPLC分析。流动相体系A组成如下含水缓冲液pH4，含有5mM甲酸和5mM甲酸铵，B组成乙腈。施加线性梯度，在3分钟内由5％B运行至50％B，接着在1.5分钟由50B运行至95％B。或者使用配备有Phemonenex Gemini C 18(5μm，50 x 2mm)的Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)体系进行HPLC分析。所使用的流动相具有可变的梯度水、乙腈和1％甲酸在水/乙腈(50:50)中的溶液。
质谱(MS)在Micromass ZQ单级四极杆质谱仪(single quadrupole massspectrometer)或Micromass Quattro micro上记录，Micromass ZQ单级四极杆质谱仪或Micromass Quattro micro均配备有气动辅助的电喷雾界面，或者质谱(MS)记录在ZQ ESCi或Water s ZDM ESCi上。或者，质谱(MS)由LCMS体系生成，其中HPLC部件由Water s Alliance HT(2790或2795)设备组成，并且在Phemonenex Gemini C18 5μm，50 x 2mm柱(或类似的)上运行，采用碱性洗脱液洗脱(使用4.5min梯度，在0-95％水/乙腈之间，含有5％0.1％880氨水的水/乙腈50:50混合物的溶液)；并且MS部件通常由Water s ZQ质谱仪组成，在合适的质谱范围扫描。产生了电喷雾(ESI)(正模式或负模式)，Base Peak Intensity，and 220-300 nm的UV Total Absorption，并且给出m/z值；通常，仅报道指示了母体质量的离子，除非另有说明，所引用的值为正离子模式，即[M+H]+。
制备性HPLC使用Water s Fraction Lynx Purification System进行，Waters Fraction Lynx Purification System利用AKromasil C8(20x100mm，5μm)，或BWaters Sunfire C18 5mm 19 x 100mm柱。所使用的流动相具有可变的梯度0.1M乙酸铵缓冲液和乙腈。流速为30mL/min。使用MS引发的级分收集。质谱在配备有气动辅助电喷雾界面的Micromass Quattro micro上记录。
柱色谱使用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)进行。
利用ACD/Name(8.0或9.0版)(Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004)来命名化合物。
实施例1 {[(氨基硫羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基甲酸叔丁酯
历时1小时，将一缩二碳酸二叔丁酯(di-tertbutyl dicarbonate)(100g，458mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加至1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(50g，424mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.450g，3.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中。在添加完成之后，将混合物在35℃搅拌20小时。对混合物进行真空浓缩，然后将所得的残余物用水(70mL)手动振摇。1分钟之内残余物固化。继续振摇6分钟，将混合物在4℃保持1小时。过滤收集沉淀，用冷水(30mL)洗涤，然后真空干燥，得到73.39g(产率80％)标题化合物13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ 162.98，157.70，156.36，79.93，28.50；MS(ESI)m/z 219.2[M+1]+ 实施例2 2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐
历时1小时，将90％溴丙酮酸乙酯(24.6g，15.8mL，113.5mmol)的丙酮(30mL)溶液滴加至{[(氨基硫羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基甲酸叔丁酯在丙酮(80mL)中的冰冷却的搅拌悬浮液中。在添加完成之后，将反应混合物在室温再搅拌16小时，然后在4℃冷却2小时。过滤收集沉淀，用少量冷丙酮洗涤，真空干燥，得到22.32g产物。将等体积的己烷添加至合并的滤液中，并且冷却至4℃保持温度4小时，又得到了1.44g产物，总共得到23.76g(产率71％)标题化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.5-8.4(m，3H)，8.05(s，1H)，4.26(q，2H)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H)，(major conformer)；13CNMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ 176.39，167.07，160.73，152.94，141.51，123.80，83.67，61.53，28.36，14.84；MS(ESI)m/z315.1[M+1]+ 实施例3 2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸
将氢氧化锂一水合物(5.61g，133mmol)的水(90mL)溶液添加至2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐(22g，55.7mmol)在四氢呋喃(180mL)中的搅拌悬浮液中。将生成的乳液在室温剧烈搅拌16小时。再添加氢氧化锂一水合物(4.2g，100mmol)，并且继续在35-40℃搅拌6小时。蒸发出四氢呋喃，并且添加27％柠檬酸(70mL)对混合物进行酸化。在搅拌30分钟后，在室温过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到15.9g(产率99％)标题化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 10.38(br s，1H)，9.27(br s，1H)，8.42(br s，1H)，7.22(br s，1H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z 287.1[M+1]+ 实施例4 N-[4-乙基-5-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
向1-硝基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(3.50g，15.75mmol；描述于Demicheli G.et al.Tetrahedron Lett.2001，42(12)，2401-2403中)在甲醇(30mL)中的冷(0℃)搅拌悬浮液中，加入过氧化氢水溶液(5.84mL，66.15mmol，35wt％)，然后加入氢氧化钠水溶液(2.75mL，5.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌约1小时，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒至冰/水(100mL)上，用盐酸(2M)酸化至pH值为1，水层用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)、硫代硫酸钠(2M，100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，真空浓缩后，得到2-乙基-2-硝基-3-(4-硝基苯基)环氧乙烷，为黄色固体。将粗制的2-乙基-2-硝基-3-(4-硝基苯基)环氧乙烷悬浮在乙醇(30mL)中，加入1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(2.8g，23.63mmol)，将反应混合物在90℃保持2小时。使反应混合物冷却至室温，然后真空除去乙醇。将残余物吸收在乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)洗涤。水相进一步用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，将有机相和形成的固体合并，真空浓缩，得到4.47g(产率97％)标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，7.57(d，2H)，7.04(s，4H)，2.68(q，2H)，1.24(t，3H)；MS(ESI)m/z292.45[M+H]+。
实施例5 N-[5-(4-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍
向N-[4-乙基-5-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍(2.00g，7.65mmol)和钯/碳(10mol％，0.600g)在无水甲醇(20mL)中的搅拌悬浮液中，一次性加入无水甲酸铵(2.00g，35.19mmol)。将反应混合物于密封的20ml微波容器中在140℃加热5分钟。过滤除去钯，用甲醇(100mL)洗涤，对滤液进行真空浓缩。将残余物干装载在硅石上，经柱色谱纯化(使用梯度液0-10％氨水(7M)在甲醇/二氯甲烷中的溶液作为洗脱液)，得到1.184g(产率66％)标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.98(d，2H)，6.78(s，1H)，6.57(d，2H)，5.15(s，2H)，1.16(t，3H)；MS(ESI)m/z 262.50[M+H]+。
实施例6 N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
将氢氧化钠(2M，19mL，38.4mmol)和过氧化氢水溶液(27mL，307mmol，35wt％)加至1-硝基-3-[(1Z)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(16g，76.9mmol；描述于Karmarkar S.N.et al.Synthesis 1985，5，510-512中)在甲醇(190mL)中的冷(0℃)悬浮液中。使生成的混合物温热至室温，并且搅拌4小时。将反应混合物倾倒至1000mL冰/水中。使用盐酸(2M)，将混合物酸化至约pH1，用乙醚萃取。合并的有机相用水、碳酸氢钠水溶液、焦亚硫酸钠(2M)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂后，得到粗制的2-甲基-2-硝基-3-(3-硝基苯基)环氧乙烷。将1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(9.09g，76.9mmol)溶于甲醇(600mL)中，将该溶液加至粗制的2-甲基-2-硝基-3-(3-硝基苯基)环氧乙烷中。将反应混合物搅拌过夜，形成沉淀。。对反应混合物浓缩至一半的体积，过滤得到13.06g(产率61％)标题化合物MS(ESI)m/z278.52[M+H]+。
实施例7 N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍
在氩气气氛下，将钯/碳(10mol％，0.36g)加至N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍(1.20g，4.33mmol)在甲醇(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌过夜。对反应混合物过滤，真空浓缩，得到0.851g(产率79％)标题化合物1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.01(t，1H)，6.85(br s，4H)，6.58(m，1H)，6.50(br d，1H)，6.45(br d，1H)，5.15(br s，2H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z 248.48[M+H]+。
实施例8 4-[(1E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.64g，10mmol)、硝基乙烷(2.3mL，32mmol)和乙酸铵(924mg，12mmol)溶于乙酸(9mL)中，将生成的溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后倾倒至冰/水(50mL)上。加入乙酸乙酯(50mL)，有机相用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。从沸腾的酸乙酯/异己烷(10:1，10mL)中重结晶，得到1.13g(产率51％)标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(m，3H)，7.45(d，2H)，4.05(s，3H)，2.55(s，3H)。
实施例9 4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯
将4-[(1E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯(186mg，0.84mmol)悬浮在甲醇(2mL)中，并且在冰浴中冷却。加入过氧化氢水溶液(310μL，35wt％)和氢氧化钠(2M，150μL)，然后将反应混合物在环境温度搅拌3.5小时。将反应混合物倾倒至冰/水(20mL)中，用盐酸(2M)酸化至pH为1，用乙醚萃取(2x20mL)。合并的有机相用水(30mL)、碳酸氢钠水溶液(30mL)、焦亚硫酸钠(2M，30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到4-(3-甲基-3-硝基环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(137mg，0.58mmol，产率69％)。将4-(3-甲基-3-硝基环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(132mg，0.56mmol)和1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(100mg，0.84mmol)悬浮在乙醇(4mL)中，回流加热14小时。过滤出形成的沉淀，用乙醇(2 x 5mL)洗涤，在过滤器上干燥，得到0.110g(产率68％)标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.07(d，2H)，7.51(d，2H)，7.05(br s，4H)，3.72(s，3H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z 291.58[M+H]+。
实施例10 4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸
将氢氧化锂水溶液(1M，5mL)加至4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯(499mg，1.72mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空除去四氢呋喃。水相通过一边剧烈地搅拌一边缓慢地添加盐酸(2M)，酸化至pH为1。过滤出形成的沉淀，用水(3 x 20mL)洗涤，在真空炉中干燥8小时(65℃)，得到0.370g(产率78％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.86(br s，1H)，8.21(s，4H)，8.01(d，2H)，7.65(d，2H)，2.42(s，3H)；MS(ESI)m/z 277.6[M+H]+。
实施例11 N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍
将溴(4.87mL，95mmol)加至溴化钠(39.96g，388mmol)的水(150mL)溶液中。充分搅拌该混合物，历时40分钟滴加2，4-戊二酮(10.26mL，100mmol)在氢氧化钠水溶液(0.25M，500mL)中的冷(0℃)悬浮液中。添加完成之后，加入溴化氢水溶液(1M，35mL)。水相用乙醚萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(20mL)中，将加入1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(8.85g，75mmol)在乙醇(200mL)中的回流溶液。反应混合物回流1小时，然后冷却过滤，得到5.20g标题化合物，为氢溴酸盐。对滤液进行蒸发操作，所得的粗产物经柱色谱纯化(使用梯度液3-7％甲醇/二氯甲烷，含有1％氨水)，得到0.371g标题化合物MS(ESI)m/z199[M+H]+ 实施例12 N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍
历时45分钟，在80℃将溴(1.356mL，26.23mmol)在冰醋酸(12mL)中的溶液滴加至N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍(5.194g，26.23mmol)在冰醋酸(65mL)和水(10mL)中的悬浮液中。将橙色的悬浮液在80℃搅拌1小时，冷却过滤，得到3.914g(产率54％)标题化合物MS(ESI)m/z 277和279[M+H]+ 实施例13 2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)和1-氨基蒽(64mg，0.33mmol)的混合物加至2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(94mg，0.33mmol)在二氯甲烷(4mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌21小时。加入二氯甲烷(10mL)，混合物用10％柠檬酸洗涤三次，用碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，真空蒸发溶剂，将残余物经柱色谱纯化(使用二氯甲烷/甲醇(30:1)作为洗脱液)。将18mg中间体溶于1.5mL三氟乙酸中。在45min之后，对反应混合物进行真空浓缩，得到18mg(产率15％)标题化合物1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.62(br s，1H)，10.80(s，1H)，8.67-8.55(m，4H)，8.12-8.07(m，3H)，7.60-7.50(m，3H)，5.0(br s，4H)；13CNMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ 160.75，159.99，159.78，154.22，146.22，133.75，132.51，131.91，131.74，129.15，128.58，127.79，127.34，126.64，125.71，124.26，122.51，120.55；MS(ESI)m/z 362.1[M+1]+ 实施例14 2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在氩气气氛下，将预先称重的3-氨基-9-乙基咔唑(0.1mmol)转移至4mL园底小瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后将胺混合物振摇15分钟。加入1mL储备溶液(由2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(6.871g)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐(9.244g)和N，N-二异丙基乙胺(8.34mL)在无水N，N-二甲基甲酰胺(231.6mL)中制成，得到240mL的总体积)。对小瓶盖上盖子，振摇16小时。使用真空离心仪(Genevac HT-12)，对反应混合物进行蒸发。将三氟乙酸(400μL)加至玻璃小瓶中，将小瓶振摇2小时。使用真空离心仪(Genevac HT-12)，减少试剂。粗制的混合物经制备性HPLC纯化，得到22.6mg标题化合物(产率60％，获自2-({氨基[(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸)MS(ESI)m/z 379.3[M+1]+ 实施例15 N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺
制备N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(24.7mg，0.1mmol)在无水四氢呋喃(2mL)和三乙胺(30.4mg，0.3mmol)中的溶液。将该溶液加至4mL玻璃小瓶中，小瓶中含有4-(苯甲氧基)苯甲酰氯(27.1mg，0.11mmol)。对小瓶盖上盖子，振摇过夜。对溶液真空蒸发，将残余物溶于二甲基亚砜，将粗产物经制备性HPLC纯化，并且真空浓缩，得到18.4mg(产率40％)标题化合物MS(ESI)m/z 458.3[M+H]+ 实施例16 N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基联苯-4-磺酰胺
制备N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(24.7mg，0.1mol)在无水四氢呋喃(2mL)和吡啶(47.5mg，0.6mmol)的溶液。将该溶液加至4mL玻璃小瓶中，该小瓶含有4′-甲氧基联苯-4-磺酰氯(31.1mg，0.11mmol)。对小瓶盖上盖子，振摇过夜。对溶液进行真空浓缩，将残余物溶于二甲基亚砜中，粗产物经制备性HPLC纯化，得到51.0mg(产率，定量)标题化合物MS(ESI)m/z 494.3[M+H]+ 实施例17 N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺
如对N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺所述，由4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰氯开始，合成标题化合物，产率21％MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+。
实施例18 N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
如对N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺所述，由3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-碳酰氯开始，合成标题化合物，产率为26％MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+。
实施例19 N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺
如对N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺所述，由2-萘酰氯开始合成标题化合物，产率92％MS(ESI)m/z 402.5[M+H]+。
实施例20 4-({[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
向N-[5-(4-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍(150mg，0.57mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸苯甲酯(170mg，0.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(243mg，1.15mmol)，并且将生成的溶液在室温和氮气气氛下搅拌2小时。真空除去二氯甲烷，并且将残余物吸收在乙酸乙酯(50mL)中。有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(使用梯度液0-10％甲醇(碱性)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到0.221g(产率79％)标题化合物1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.42-7.28(m，5H)，7.02(d，2H)，6.81(s，4H)，6.58(d，2H)，5.81(t，1H)，5.07(s，2H)，4.03(d，2H)，2.92(t，2H)，2.87-2.68(m，2H)，1.76(d，2H)，1.16(t，3H)，1.13-1.01(m，3H)；MS(ESI)m/z 493.66[M+H]+。
实施例21 N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍
将N-[5-(4-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍(105mg，0.40mmol)、苯甲醛(0.049mL，0.48mmol)和乙酸(0.4mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入聚苯乙烯承载的氰基硼氢化物(244mg，1.00mmol)。在约1小时后，反应完全。过滤出该聚苯乙烯承载的氰基硼氢化物，用二氯甲烷(20mL)洗涤。对滤液进行真空浓缩，再溶于甲醇(5mL)中，装载在5g SCX筒(cartridge)上，用甲醇、水和乙腈洗涤，除去过量的苯甲醛和乙酸。产物用甲醇/氢氧化铵(9:1)洗脱，真空浓缩，得到固体(约130mg)。将该产物溶于二甲基亚砜中，经制备性HPLC纯化，得到12.5mg(产率7％)标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.37-7.21(m，10H)，7.05(d，2H)，6.79(s，4H)，6.69(d，2H)，4.71(s，4H)，2.50(q，2H)，1.14(t，3H)；MS(ESI)m/z442.61[M+H]+。
实施例22 N-(5-{3-[(2-溴-6-羟基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍
在室温，将聚苯乙烯承载的氰基硼氢化物(0.122g，0.5mmol)加至N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(0.049g，0.2mmol)和2-溴-6-羟基苯甲醛(0.24mmol)在二氯甲烷/乙酸(10:1，4mL)中的溶液。将生成的混合物在室温振摇3小时，过滤除去树脂。将反应混合物真空浓缩，经制备性HPLC纯化，得到11.1mg(产率13％)标题化合物MS(ESI)m/z 434.81[M+H]+。
实施例23 N-[5-(4-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(0.084g，0.22mmol)在N，N-二甲基苯胺(1mL)中的溶液加至4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸、N，N-二异丙基乙胺(0.104mL)和1-(2-羟基苯基)哌嗪(0.045g，0.25mmol)在N，N-二甲基苯胺(1mL)中的溶液中。将生成的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将该混合物再溶于2％甲醇的二氯甲烷溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，真空浓缩，经制备性HPLC纯化，得到35.1mg(产率47％)标题化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.47-7.43(m，4H)，6.92-6.74(m，5H)，3.80-3.50(m，4H)，3.00-2.90(m，4H)，2.32-2.31(s，3H)。
实施例24-30 将N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(55.4mg；0.20mmol)的乙醇(2mL)溶液加至位于46-孔Bhodan试管中的合适硫脲(0.21mmol)中。对反应混合物搅拌，回流加热1小时。冷却反应混合物，过滤，得到所述化合物，列于表1中。
表1

实施例31 4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液加至4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸(55mg，0.20mmol)、N，N-二异丙基乙胺(104μL，0.6mmol)和4-吡咯烷-1-基丁-1-胺(36mg，0.25mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物中。将生成的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于2％甲醇的二氯甲烷溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，真空浓缩。经制备性反相HPLC纯化后，得到24.4mg(产率31％)标题化合物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.43(t，1H)，7.84(d，2H)，7.43(d，2H)，6.91(s，3H)，2.45-2.41(m，8H)，2.31(s，3H)，1.70-1.65(m，4H)，1.59-1.54(m，2H)，1.52-1.46(m，2H；MS(ESI)m/z 401[M+H]+ 实施例32 4-{[(4-{2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯
向2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(495mg，2.00mmol，描述于Alig L；Edenhofer A.；Hilpert K.；Weller T.Preparation ofthiazolecarboxamides as vitronectin receptor antagonists.EP 928790A1，19990714中)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸苯甲酯(594mg，2.40mmol)在二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4.00mmol)，并且将生成的溶液在室温和氮气气氛下搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物吸收在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(使用0-5％7M甲醇氨的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到0.901g(产率94％)标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.40(m，5H)，7.05(d，2H)，6.78(br s，4H)，6.57(d，2H)，5.80(t，1H)，5.07(s，2H)，4.03(d，2H)，2.92(t，2H)，2.80(br s，2H)，2.18(s，3H)，1.76(d，3H)，1.02-1.14(m，2H)；MS(ESI)m/z479.58[M+H]+。
实施例33 2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍
向4-{[(4-{2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯(0.900g，1.88mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液加至三甲基甲硅烷基碘化物(0.8mL，5.64mmol)中，将生成的溶液在室温和氮气气氛中搅拌18小时。然后将反应混合物装载在20g SCX2筒上，用乙腈(60mL)和甲醇(60mL)洗涤，然后将所述产物用7N甲醇氨洗脱。经柱色谱纯化(使用0-10％甲醇氨的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到0.172g(产率20％)标题化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.26-7.35(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.09(d，2H)，6.70-6.90(m，4H)，6.66(d，2H)，4.61(s，2H)，3.33(s，2H)，2.96(d，2H)，2.42(d，2H)，2.18(s，3H)，1.77-1.94(m，1H)，1.57-1.71(m，2H)，1.05-1.22(m，2H)；MS(ESI)m/z 435.68[M+H]+。
实施例34 2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍
向含(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙-2-烯醛(42mg，0.24mmol)的16mL螺口试管中加入2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(49mg，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，2.00mmol)，接着加入二氯甲烷(1mL)。将生成的溶液在室温于台式摇床(550rpm)上振摇。1小时后，再加入二氯甲烷(3mL)。22小时后，在室温减压除去溶剂，将残余物溶于二甲基亚砜中，过滤并且经制备性HPLC纯化，得到9.5mg(产率11％)标题化合物MS(ESI)m/z 407.48[M+H]+。
实施例35 (2-硝基苯基)乙醛
一次性地将戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(3.053g，7.2mmol)加入2-硝基苯酚(1.002g，6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温和氮气气氛中搅拌1小时，然后倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的混合物(1:1)，将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经柱色谱纯化(使用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到0.99g(产率100％)标题化合物。
实施例36 溴(2-硝基苯基)乙醛
历时10分钟，将溴(0.339mL，6.6mmol)滴加至(2-硝基苯基)乙醛(0.990g，6mmol)的二氧杂己烷(50mL)的搅拌溶液中。将该红色溶液搅拌30分钟，然后真空浓缩。使用该粗产物而没有进一步纯化。
实施例37 1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
将1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(0.726g，6.15mmol)一次性地加入溴(2-硝基苯基)乙醛(1.427，6.15mmol)在甲醇(70mL)中的搅拌溶液中，将混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且浓缩至5mL的体积。加入乙醚，对混合物进行真空浓缩，7M氨甲醇溶液，将溶液搅拌15分钟。对溶液进行浓缩，经柱色谱纯化(使用0-10％7M氨/甲醇和二氯甲烷作为洗脱液)，得到0.43g(产率27％)标题化合物MS(ESI)m/z 264[M+H]+。
实施例38 1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍
如对1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍所述，由2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮开始并且使用乙醇作为溶剂，合成标题化合物，产率47％MS(ESI)m/z288[M+H]+ 实施例39 1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍
将乙醇(2mL)加至(4-氨基-苯基)-硫脲(35mg，0.21mmol)和1-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(55.4mg，0.2mmol)中。将反应混合物搅拌，并且回流加热1小时，然后冷却。过滤回收生成的固体，经制备性HPLC纯化，得到48.6mg(产率70％)标题化合物MS(ESI)m/z 346[M+H]+ 实施例40 1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1-(4-苯氧基苯基)-2-硫脲开始，合成标题化合物，产率27％MS(ESI)m/z423[M+H]+ 实施例41 1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1-(4-甲氧基苯基)-2-硫脲开始，合成标题化合物，产率55％MS(ESI)m/z361[M+H]+ 实施例42 1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1-(4-硝基苯基)-2-硫脲开始，合成标题化合物，产率87％MS(ESI)m/z376[M+H]+ 实施例43 1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由N-(4-吡啶基)硫脲开始，合成标题化合物，产率91％MS(ESI)m/z 332[M+H]+ 实施例44 1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由1，1-二甲基-2-硫脲开始，合成标题化合物，产率76％MS(ESI)m/z 283[M+H]+ 实施例45 1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由烯丙基硫脲开始，合成标题化合物，产率39％MS(ESI)m/z 295[M+H]+ 实施例46 1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由2，6-二氯吡啶-4-硫羰酰胺开始，合成标题化合物，产率73％MS(ESI)m/z385[M+H]+。
实施例47 4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
一次性地将N-甲基苯胺(1.18g，11.0mmol)加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.29g，10.0mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(50mL)的搅拌溶液中。一次性地加入碳酸钙(2.00g，20.0mmol)，并且将反应混合物在60℃加热16小时。然后将混合物倾倒至水(100mL)中，生成的悬浮液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩干燥。经柱色谱纯化(使用异己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱)之后，得到2.10g(产率82％)标题化合物MS(ESI)m/z 256.02[M+H]+。
实施例48 4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸
将1M氢氧化钠水溶液(16.0mL，16.0mmol)加至4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(2.0g，8.0mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后蒸发干燥。将生成的残余物溶于水(25mL)中，该溶液用2M盐酸水溶液酸化。该溶液用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)，合并的有机相经硫酸镁干燥，并且浓缩干燥，得到1.52g(产率79％)标题化合物MS(ESI)m/z 240.02[M-H]+。
实施例49 N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(105mg，0.28mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的搅拌溶液加至含有5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(45mg，0.25mmol)的反应试管中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后一次性地加入2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(62mg，0.25mmol，描述于Alig L；Edenhofer A.；Hilpert K.；Weller T.Preparation of thiazolecarboxamides as vitronectin receptorantagonists.E P928790 A1，19990714中)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液，将反应混合物在室温搅拌16小时。然后反应混合物直接经反相HPLC纯化，得到40.1mg，(产率39％)标题化合物MS(ESI)m/z 409.88[M+H]+。
实施例50 N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(105mg，0.28mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液加至含有4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酸(60mg，0.25mmol)的反应试管中。然后一次性地加入N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后一次性地加入2-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍(62mg，0.25mmol，描述于Alig L.；Edenhofer A.；Hilpert K.；Weller T.Preparation ofthiazolecarboxamides as vitronectin receptor antagonists.EP 928790 A1，19990714中)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液，将反应混合物在室温搅拌16小时。然后反应混合物直接经反相HPLC纯化，得到59.0mg，(产率50％)标题化合物MS(ESI)m/z 469.95[M-H]+。
实施例51 2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-9H-芴-9-酮(19.5mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中，加入2-({[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(28.6mg，0.1mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐(38.5mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(69.8μL，0.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中。对小瓶盖上盖子，然后在室温振摇16小时。使用真空离心仪，对反应混合物进行蒸发。向干燥的粗产物中加入三氟乙酸(400μL)，将反应混合物振摇2小时。使用真空离心仪，将混合物蒸发至干。经制备性HPLC纯化，得到19.2mg(产率52.8％)标题化合物MS(ESI)m/z364[M+H]+。
实施例52 2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
如对2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺所述，由1H-吲哚-5-胺开始，合成标题化合物，产率32％MS(ESI)m/z301[M+H]+。
实施例53 1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基)胍二氢溴酸盐
将1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氢溴酸盐(1.8g，5.7mmol，描述于Quattropani A.；Dorbais J.；Covini D.；Desforges G.；Rueckle T.Preparation of 4，5′-bithiazole and4-(oxazol-5-yl)thiazole derivatives asphosphoinositide-3 kinase inhibitors with therapeutic uses.WO 2006125805 A120061130中)溶于沸腾的乙醇(70mL)中，用1-[氨基(亚氨基)甲基]硫脲(710mg，6.0mmol)的热乙醇溶液处理，然后将生成的混合物回流加热1小时。取出少量试样，蒸发并且用甲醇/丙酮处理，引发固化。将残余的反应混合物浓缩至约15mL，用前述获得的固体进行引晶，储存过夜，过滤并且干燥，得到1g(产率69％)标题化合物元素分析；实测值C，23.5；H，3.1；N，19.9；C8H10N6S2 x 2 HBr的理论值C，23.1；H，2.91；N，20.2％ 实施例54 3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-硫羰酰胺
将二乙胺(126.34g，1.727mol)加至3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲腈(116.5g，0.687mol，描述于Cragoe E.；Jones J.2，4-二氨基-6-haloptheridines andprocesses for their preparation.US 3487082，19691230中)中的无水N，N-二甲基甲酰胺(3000mL)中，将生成的混合物加热至50℃。将硫化氢(气体)鼓泡通过反应混合物，持续4小时，并且将温度保持在50-57℃。停止加入硫化氢，将混合物再搅拌30分钟。反应混合物用氮气冲洗7小时，冷却至20℃，静置1小时。过滤除去形成的固体，用水洗涤，在真空炉中于60℃干燥8小时，得到101.7g(产率72.7％)标题化合物。
实施例55 1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍
如对1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍所述，由3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-硫羰酰胺开始，合成标题化合物，产率89％MS(ESI)m/z 382[M+H]+ 测定 在至少一种以下测定中对化合物进行测试 β分泌酶 在IGEN裂解测定、荧光测定、TR-FRET测定和BiaCore测定中所使用的酶如以下所描述 将人β-分泌酶(AA1-AA460)的可溶解部分克隆到ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳动物表达载体中。使所述基因与IgG1的Fc区段(亲和标签)融合，然后稳定地克隆到HEK293细胞中。将纯的sBACE-Fc保存在Tris缓冲液(pH9.2)中，所述sBACE-Fc具有95％的纯度。
IGEN裂解测定 将酶以1:30稀释在40mM MES pH5.0中。将储备底物在40mM MES pH5.0中稀释至12μM。将化合物在二甲基亚砜中稀释至所期望的浓度(测定中二甲基亚砜的终浓度为5％)。测定在96孔PCR板(Greiner)(#650201)中进行。将化合物的二甲基亚砜(3μL)溶液加至板，然后添加酶(27μL)，与化合物一起预孵育10分钟。反应用底物(30μL)来启动。酶的最终稀释度为1:60，而底物的最终浓度为6μM。在室温反应20分钟后，反应通过以下方法来停止取出10μL的反应混合物，然后将其以1:25稀释在0.2M Trizma-HCl，pH8.0中。对化合物进行稀释，通过Biomek FX或手动地加至板，然后所有剩余的液体操作都在Biomek 2000仪器上进行。
将所有抗体和链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀释在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐温20)中。产物通过以下方法来定量将50μL稀释度为1:5000的新生表位抗体(neoepitope antibody)加至50μL稀释度为1:25的反应混合物。然后，添加100μL的PBS(0.5％BSA，0.5％吐温20)，其含有0.2mg/mLIGEN珠子(Dynabead M-280)和稀释度为1:5000的钌标记的山羊抗兔(Ru-Gar)抗体。新生表位抗体的最终稀释度为1:20000，Ru-Gar的最终稀释度为1:10000，而珠子的最终浓度为0.1mg/mL。在室温振荡孵育2小时后，混合物在IGEN仪器(BioVeris)上用Abbiochemial测定程序来读取。
荧光测定 将酶以1:25稀释在40mM MES pH5.0中。将储备底物(Dabcyl)在40mMMES pH5.0中稀释至30μM。将酶和底物储备溶液保持在冰上，直至将其置于储备板中。利用Biomek FX仪器来进行所有液体操作。将酶(9μL)与1μL化合物的二甲基亚砜溶液一起加至板，然后预孵育10分钟。当测试化合物的剂量响应曲线时，在洁净的二甲基亚砜中进行稀释。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行25分钟。测定在Corning384孔板(圆底、低容量、非结合性表面)(Corning #3676))中进行。酶的最终稀释度为1:50，而底物的最终浓度为15μM(Km为25μM)。在Victor II板读取器上利用针对标记的Edans肽的方案来测量产物的荧光，激发波长为360nm而发射波长为485nm。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，而0％活性通过排除酶(利用40mM MES pH5.0缓冲液来代替)来定义。
TR-FRET测定 在反应缓冲液(乙酸钠，Chaps，Triton X-100，EDTA pH4.5)中，将酶(截短形式)稀释至6μg/mL(储备液为1.3mg/mL)，并且将底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀释至200nM(储备液为60μM)。将BiomekFX用于所有液体操作，并且将酶溶液和底物溶液保持在冰上，直至将其置于Biomek FX中。将酶(9μL)加至板，然后添加1μL化合物的二甲基亚砜溶液，混合，预孵育10分钟。然后，添加底物(10μL)，混合，使反应在室温避光进行15分钟。通过添加停止溶液(7μL，乙酸钠pH9)来使反应停止。在Victor II板读取器上测量产物的荧光，激发波长为340nm而发射波长为615nm。测定在Corning384孔板(圆底、低容量、非结合性表面)(Corning#3676))中进行。酶的最终浓度为0.3nM；底物的最终浓度为100nM(Km为约250nM)。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，而0％活性通过只添加肽底物来定义。对照抑制剂也用于剂量响应测定，并且具有575nM的IC50。
β-分泌酶全细胞测定 HEK-APP695的产生 按照手册方案(Invitrogen)，利用Lipofectamine转染试剂将编码人完整长度APP695的cDNA的pcDNA3.1质粒稳定地转染到HEK-293细胞中。细胞群落用0.1-0.5mg/mL的Zeocin来选择。进行有限的稀释克隆，从而得到均质的细胞系。利用自行开发的ELISA测定，通过APP表达的水平和条件培养基中所分泌的Aβ的水平来表征克隆。
细胞培养 使稳定表达人野生型APP的HEK293细胞(HEK293-APP695)在37℃在DMEM中生长，所述DMEM包含4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸钠，补充有10％FBS、1％非必需氨基酸和0.1mg/mL的选择性抗生素Zeocin(selection antibiotic Zeocin)。
Aβ40释放测定 当融合率为80-90％时，收集细胞，然后以0.2×106个细胞/mL的浓度按100mL细胞悬浮液/孔接种到黑色透明底96孔聚D-赖氨酸涂覆的板上。在37℃在5％CO2下孵育过夜后，细胞培养基用带有青霉素和链霉素(分别为100U/mL和100μg/mL)并且含有测试化合物(二甲基亚砜的终浓度为1％)的细胞培养基代替。使细胞与测试化合物在37℃在5％CO2下接触24h。为了定量所释放的Aβ的量，将100μL细胞培养基转移至圆底聚丙烯96孔板(测定板)。保存细胞培养板，用于在以下的ATP测定中进行ATP测定。向测定板的每个孔都添加50μL的第一检测溶液，其包含0.5μg/mL的兔抗Aβ40抗体和0.5μg/mL生物素化的单克隆小鼠6E10抗体(在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的DPBS中)，然后在4℃孵育过夜。然后，每个孔都添加50μL的第二检测溶液，其包含0.5μg/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.2mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的Dynabead。将板在室温剧烈震荡1-2h。然后，板在IGENM8分析仪中测量电-化学发光(electro-chemiluminescence)计数。利用细胞培养基(含有青霉素和链霉素(分别为100U/mL和100μg/mL))中浓度为20、10、2和0.2ng Aβ/mL的标准液得到了Aβ标准曲线用。
ATP测定 如以上所指出，在从细胞培养板转移100μL培养基用于Aβ40检测后，利用测量总细胞ATP的ViaLightTM Plus细胞增殖/细胞毒性试剂盒(CambrexBioScience)来将所述板用于分析细胞毒性。测定按照手册方案来进行。简要地，每个孔都添加50μL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10分钟。添加100μL复溶的(reconstituted)ViaLightTM Plus ATP试剂，2分钟后在Wallac Victor21420多标记计数器(multilabel counter)中对发光进行测量。
BACE Biacore方案 传感芯片的制备 将肽过渡态等构物(transition state isostere，TSI)或者乱序版本的肽TSI连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore3000仪器上测定BACE。CM5传感芯片的表面具有可用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)与通道1偶联，而TSI抑制剂KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)与同一芯片的通道2偶联。将这两种肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸钠(pH为4.5)中，然后溶液以14000rpm离心，从而除去所有颗粒。葡聚糖层上的羧基通过以下方法来活化以5μL/分钟的速率注射0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和0.5M N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的1:1混合物，持续7分钟。然后，将对照肽的储备溶液以5μL/分钟的速率注射到通道1中，持续7分钟，然后剩余的活化羧基通过以下方法来阻断以5μL/分钟的速率注射1M乙醇胺，持续7分钟。
测定方案 将BACE在乙酸钠缓冲液pH4.5(电泳缓冲液减去DMSO)中稀释至0.5μM，进行BACE Biacore测定。将稀释的BACE与二甲基亚砜或化合物的二甲基亚砜稀释液混合，二甲基亚砜的最终浓度为5％。将BACE/抑制剂混合物在4℃孵育1小时，然后以20μL/分钟的速率注射到CM5Biacore芯片的通道1和2中。当BACE与芯片结合时，信号以响应单位(RU)来测量。与通道2上的TSI抑制剂结合的BACE产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE结合由此抑制BACE与芯片上的肽TSI相互作用而使所述信号减小。与通道1的任何结合都是非特异性的，并且从通道2的响应值减去。将二甲基亚砜对照定义为100％，并且将化合物的作用报道为相对于二甲基亚砜对照的抑制百分比。
结果 本发明化合物的典型Ki值为约1至约10,000nM。实施例的生物数据显示在以下的表2中。
表2.
权利要求
1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
其中
P为噻唑基；
Q独立地选自苯基、噻唑基、-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5和-C0-3烷基(SO2)NR4R5；
R2独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、CN、-C0-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3独立地选自卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR4、OC1-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC1-6烷基NR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6烷基COR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6烷基NR4(SO2)R5、OC0-6烷基(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6烷基(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6烷基NR4(SO)R5、OC0-6烷基SO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个A取代；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基C3-6环烷基、-C0-6烷基C3-6杂环基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基杂芳基和-C1-6烷基NR6R7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、-C0-6烷基C3-6杂环基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；或
R4和R5任选一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个A取代；
A独立地选自氧代、卤素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、杂芳基、-C0-6烷基C3-6环烷基、-C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、杂芳基、-C0-6烷基杂环基或-C0-6烷基C3-6环烷基任选地被独立选自下述的一个或多个取代基取代卤素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或者
R6和R7可一起形成任选取代的5、6或7元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；
m为0、1、2或3；
条件是当Q为-C0-3烷基CONR4R5，以及R4或R5为-C0-6烷基C3-6杂环基时，所述-C0-6烷基C3-6杂环基不是苯并三唑基；以及
条件是当Q为-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5或-C0-3烷基(SO2)NR4R5时，m为0；以及
条件是不包括下述化合物
1-[2′-(氨基甲基)-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)甲基]乙酰胺；
N-[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基)甲基]乙酰胺；
1-[2′-(氨基甲基)-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基]胍；
2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，4’-联-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
1-{2′-[(二甲基氨基)甲基]-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(2′-氰基-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[2′-(氰基甲基)-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，4’-联-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯；
1-[2′-(2-氨基乙基)-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[2-(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)乙基]乙酰胺；
1-[4′-甲基-2′-(甲基氨基)-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2′-[甲酰基(甲基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(2′-氨基-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[2′-(甲基氨基)-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙酰胺；
1-{4-[3-(2-氧代丙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙酰胺；
1-[4-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3，4-二羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3，4-二羟基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-异丙基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲基]乙酰胺；
N-(3-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)-N-苯甲基苯甲酰胺；
1-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(二甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4-联苯-4-基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
6-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸；
6-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸；
4-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；
3-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸；
3-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-吡啶-3-基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-丙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-丁基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-戊基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-羟基-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-甲基-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(3-溴苯基)-5-氧代戊酸
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-3-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-氯苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-2-[(丁基磺酰基)氨基]丁酸；
3-({[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-苯基丙酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基](甲基)氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
4-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-4-氧代丁酸；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
5-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
1-[4-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸；
3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酸；
6-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸甲酯；
6-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-6-氧代己酸甲酯；
4-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸乙酯；
4-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸乙酯；
3-{[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸乙酯；
3-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸乙酯；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸；
1-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酸；
1-[4-乙基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-丙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-硝基苯基)-4-丙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-丁基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-丁基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-氨基苯基)-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(3-硝基苯基)-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-({[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-苯基丙酸乙酯；
5-{[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}-5-氧代-3-苯基戊酸乙酯；
1-[5-(3-{[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基]氨基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-甲基-5-[3-(甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3-{4-[甲基(苯基)氨基]丁氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3-{4-[(4-溴苯基)(甲基)氨基]丁氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[2-(4-环己基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-联苯-3-基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-苯甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-环己基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氯-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-萘基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-联苯-2-基-1，3-噻唑-2-基)胍；
特戊酸4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
1-[4-(4-羟基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2，3，4-三羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2，5-二羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
二乙酸4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-1，2-亚苯基酯；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲基]乙酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基苯甲基]乙酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氯苯甲基]乙酰胺；
N-[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲基]乙酰胺；
1-{4-[3-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[3-(甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{3-[(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(3-{[3-(甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{4-[1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4-{4-[1-(1-乙基哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-(4-{4-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[5-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{5-甲基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[3-氨基-4-(苯甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{5-甲基-4-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-乙基-4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺；
1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-羟基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
乙酸3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
1-{4-[4-(苯甲氧基)-3-硝基苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-羟基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
乙酸4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰胺；
1-{4-[4-(氰基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{4-[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯甲酸甲酯；
1-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氯-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基-4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基-4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-{4-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-(4-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-氨基-5-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基-5-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-溴-5-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
1-[4-(3-甲酰氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-氨基-5-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-丁基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氨基苯基)-5-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍；
乙酸4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基酯；
1-[4-(2，4，5-三甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(氰基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-乙酰基-6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[6-氯-3-氧代-4-(3-苯氧基丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[6-氯-4-(2-(吗啉-4-基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-乙酰基-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[5-甲基-4-(1-丙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(1-异丁酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(1-异丁酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-(4-{3-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[1-(环丙基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[1-(环丙基羰基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{4-[1-(环己基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[2-甲基-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{5-甲基-4-[1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[4-(1-丙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基-1-丙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}乙酰胺；
1-(4-{5-[(氰基氨基)甲基]-2-呋喃基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}丙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}丁酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}-2-甲基丙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基}戊酰胺；
1-{4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]甲基}乙酰胺；
N-[(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，4’-联-1，3-噻唑-2-基)甲基]乙酰胺；
N-[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基)甲基]乙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}乙酰胺；
N-{[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}乙酰胺；
1-{4-[5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-{4-[5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-糠酸甲酯；
[5-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-呋喃基]乙酸甲酯；
1-(4-{5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)胍；
1-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}胍；
3-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯。
2.权利要求1的化合物，其中R2选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、甲基和乙基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Q选自苯基、噻唑基和-C0-3烷基CONR4R5。
5.权利要求4的化合物，其中Q是噻唑基。
6.权利要求5的化合物，其中R2选自氢和甲基。
7.权利要求5或6的化合物，其中m为1或2。
8.权利要求5-7中任一项的化合物，其中R3独立地选自NR4R5、C1-6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个A取代。
9.权利要求8的化合物，其中R3为NR4R5，其中所述R4和R5表示氢。
10.权利要求8的化合物，其中R3为被一个或多个A取代的杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R3是被两个卤素取代的吡啶基。
12.权利要求10的化合物，其中A独立地选自NR6R7和氢。
13.权利要求12的化合物，其中R6和R7为氢。
14.权利要求8的化合物，其中R3为NR4R5，其中R4表示氢，以及R5表示芳基，所述芳基任选被一个或多个A取代。
15.权利要求14的化合物，其中R5为被一个或多个A取代的芳基，所述A选自卤素、硝基、CN、OR6、NR6R7、COR6和CO2R6。
16.权利要求15的化合物，其中R6和R7独立地选自氢和甲基。
17.权利要求15的化合物，其中R6为-C0-6烷基芳基。
18.权利要求8的化合物，其中R3为NR4R5，其中R4和R5表示甲基。
19.权利要求8的化合物，其中R3为NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢和C2-6烯基。
20.权利要求8的化合物，其中R3为NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基杂芳基。
21.权利要求20的化合物，其中所述-C0-6烷基杂芳基为吡啶基。
22.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Q为苯基。
23.权利要求22的化合物，其中m为1。
24.权利要求22或23的化合物，其中R3选自硝基、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5和NR4(SO2)R5。
25.权利要求24的化合物，其中R3为NR4R5，其中所述R4和R5独立地选自-C0-6烷基芳基和-C0-6烷基C3-6杂环基。
26.权利要求24的化合物，其中R3为NR4R5，其中所述R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任选地被一个或多个A取代。
27.权利要求26的化合物，其中所述A独立地选自OR6、CO2R6和卤素。
28.权利要求27的化合物，其中所述R6选自氢和-C0-6烷基芳基。
29.权利要求24的化合物，其中R3为NR4R5，其中所述R4和R5一起形成含有一个N杂原子的5元杂环。
30.权利要求24的化合物，其中R3为NR4R5，其中所述R4表示氢，以及所述R5表示C2-6烯基，所述C2-6烯基任选地被一个A取代。
31.权利要求30的化合物，其中所述A表示被NR6R7取代的-C0-6烷基芳基，所述R6和R7为C1-6烷基。
32.权利要求24的化合物，其中R3为NR4(SO2)R5。
33.权利要求32的化合物，其中R4表示氢，以及R5表示-C0-6烷基芳基，所述C0-6烷基芳基被一个或多个A取代。
34.权利要求33的化合物，其中A表示被一个OR6取代的-C0-6烷基芳基，其中R6表示甲基。
35.权利要求24的化合物，其中R3为NR4COR5。
36.权利要求35的化合物，其中R4表示氢，以及R5表示-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，所述-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基被一个或多个A取代。
37.权利要求36的化合物，其中A独立地选自卤素、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和杂芳基，所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和杂芳基任选地被NR6R7取代。
38.权利要求37的化合物，其中R6和R7独立地选自甲基和-C0-6烷基芳基。
39.权利要求24的化合物，其中R3为CONR4R5。
40.权利要求39的化合物，其中R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基C3-6杂环基。
41.权利要求39的化合物，其中R4和R5一起形成含有一个或多个N杂原子的6元杂环，所述杂环被一个或多个A取代。
42.权利要求41的化合物，其中所述A为-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任选地被OR6取代。
43.权利要求42的化合物，其中R6为氢。
44.权利要求4的化合物，其中Q为-C0-3烷基CONR4R5，以及m为0。
45.权利要求44的化合物，其中R4为氢，以及R5为-C0-6烷基芳基。
46.权利要求44的化合物，其中R4为氢，以及R5为-C0-6烷基杂芳基，所述-C0-6烷基杂芳基任选地被C1-6烷基取代。
47.游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基联苯-4-磺酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺；
4-({[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯；
N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-(5-{3-[(2-溴-6-羟基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-[5-(4-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{2′-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{4-甲基-2′-[(4-硝基苯基)氨基]-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-[(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4′-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸；
N-{2′-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯；
2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基)胍；和
1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍。
48.一种药物制剂，其包含治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-47中任一项的化合物，以及结合有可药用赋形剂、载体或稀释剂。
49.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
50.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理。
51.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
52.式I化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，所述式I化合物为
其中
P为噻唑基；
Q独立地选自苯基、噻唑基、-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5和-C0-3烷基(SO2)NR4R5；
R2独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、CN、-C0-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3独立地选自卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR4、OC1-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC1-6烷基NR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6烷基COR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6烷基NR4(SO2)R5、OC0-6烷基(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6烷基(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6烷基NR4(SO)R5、OC0-6烷基SO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个A取代；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基C3-6环烷基、-C0-6烷基C3-6杂环基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基杂芳基和-C1-6烷基NR6R7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、-C0-6烷基C3-6杂环基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；或者
R4和R5可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个A取代；
A独立地选自氧代、卤素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、杂芳基、-C0-6烷基C3-6环烷基、-C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、杂芳基、-C0-6烷基杂环基或-C0-6烷基C3-6环烷基任选地被独立选自下述的一个或多个取代基取代卤素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；或者
R6和R7可一起形成任选取代的5、6或7元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；
m为0、1、2或3；
条件是当Q为-C0-3烷基CONR4R5，以及R4或R5为-C0-6烷基C3-6杂环基时，所述C0-6烷基C3-6杂环基不是苯并三唑基；以及
条件是当Q为-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5或-C0-3烷基(SO2)NR4R5时，m为0。
53.权利要求52的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
54.权利要求52或53的用途，其中式I中的R2选自氢和C1-6烷基。
55.权利要求52或53的用途，其中式I中的R2选自氢、甲基和乙基。
56.权利要求52-55中任一项的用途，其中式I中的Q选自苯基、噻唑基和-C0-3烷基NR4COR5。
57.权利要求52-55中任一项的用途，其中式I中的Q是噻唑基。
58.权利要求57的用途，其中式I中的R2选自氢和甲基。
59.权利要求57或58的用途，其中式I中的m为1或2。
60.权利要求57-59中任一项的用途，其中式I中的R3独立地选自NR4R5、C1-6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个A取代。
61.权利要求60的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4和R5表示氢。
62.权利要求60的用途，其中式I中的R3为被一个或多个A取代的杂芳基。
63.权利要求62的用途，其中式I中的R3是被两个卤素取代的吡啶基。
64.权利要求62的用途，其中式I中的A独立地选自NR6R7和氢。
65.权利要求64的用途，其中式I中的R6和R7为氢。
66.权利要求60的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4表示氢，以及R5表示芳基，所述芳基任选被一个或多个A取代。
67.权利要求66的用途，其中式I中的R5为被一个或多个A取代的芳基，所述A选自卤素、硝基、CN、OR6、NR6R7、COR6和CO2R6。
68.权利要求67的用途，其中式I中的R6和R7独立地选自氢和甲基。
69.权利要求67的用途，其中式I中的R6为-C0-6烷基芳基。
70.权利要求60的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4和R5表示甲基。
71.权利要求60的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢和C2-6烯基。
72.权利要求60的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基杂芳基。
73.权利要求72的用途，其中所述-C0-6烷基杂芳基为吡啶基。
74.权利要求56的用途，其中式I中的Q为苯基。
75.权利要求74的用途，其中式I中的m为1。
76.权利要求74或75的用途，其中式I中的R3选自硝基、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5和NR4(SO2)R5。
77.权利要求76的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4和R5独立地选自-C0-6烷基芳基和-C0-6烷基C3-6杂环基。
78.权利要求76的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任选地被一个或多个A取代。
79.权利要求78的用途，其中式I中的所述A独立地选自OR6、CO2R6和卤素。
80.权利要求79的用途，其中式I中的所述R6选自氢和-C0-6烷基芳基。
81.权利要求76的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中式I中的所述R4和R5一起形成含有一个N杂原子的5元杂环。
82.权利要求76的用途，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4表示氢，以及所述R5表示C2-6烯基，所述C2-6烯基被一个A取代。
83.权利要求82的用途，其中式I中的所述A表示被NR6R7取代的-C0-6烷基芳基，所述R6和R7为C1-6烷基。
84.权利要求76的用途，其中式I中的R3为NR4(SO2)R5。
85.权利要求84的用途，其中式I中的R4表示氢，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基被一个或多个A取代。
86.权利要求85的用途，其中式I中的A表示被一个OR6取代的-C0-6烷基芳基，其中R6表示甲基。
87.权利要求76的用途，其中式I中的R3为NR4COR5。
88.权利要求87的用途，其中式I中的R4表示氢，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，所述-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基被一个或多个A取代。
89.权利要求88的用途，其中式I中的A独立地选自卤素、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和杂芳基，所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和杂芳基任选地被NR6R7取代。
90.权利要求89的用途，其中式I中的R6和R7独立地选自甲基和-C0-6烷基芳基。
91.权利要求76的用途，其中式I中的R3为CONR4R5。
92.权利要求91的用途，其中式I中的R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基C3-6杂环基。
93.权利要求91的用途，其中式I中的R4和R5一起形成含有一个或多个N杂原子的6元杂环，所述杂环被一个或多个A取代。
94.权利要求93的用途，其中式I中的所述A为-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任选地被OR6取代。
95.权利要求94的用途，其中式I中的R6为氢。
96.权利要求56的用途，其中式I中的Q为-C0-3烷基CONR4R5，以及式I中的m为0。
97.权利要求96的用途，其中式I中的R4为氢，以及式I中的R5为-C0-6烷基芳基。
98.权利要求96的用途，其中式I中的R4为氢，以及式I中的R5为-C0-6烷基杂芳基，所述-C0-6烷基杂芳基任选地被C1-6烷基取代。
99.权利要求52-98中任一项的用途，其中所述化合物为游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，选自
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基联苯-4-磺酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺；
4-({[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯；
N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-(5-{3-[(2-溴-6-羟基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-[5-(4-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{2′-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{4-甲基-2′-[(4-硝基苯基)氨基]-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-[(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4′-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸；
N-{2′-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯；
2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基)胍；和
1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍。
100.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE与权利要求1至47中任一项的化合物接触。
101.治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括对所述患者给药治疗有效量的式I化合物，
式I化合物为
其中
P为噻唑基；
Q独立地选自苯基、噻唑基、-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5和-C0-3烷基(SO2)NR4R5；
R2独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、CN、-C0-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3独立地选自卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR4、OC1-6烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC1-6烷基NR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6烷基COR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6烷基NR4(SO2)R5、OC0-6烷基(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6烷基(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6烷基NR4(SO)R5、OC0-6烷基SO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个A取代；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基C3-6环烷基、-C0-6烷基C3-6杂环基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基杂芳基和-C1-6烷基NR6R7，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、-C0-6烷基C3-6杂环基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；或者
R4和R5可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个A取代；
A独立地选自氧代、卤素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、杂芳基、-C0-6烷基C3-6环烷基、-C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、杂芳基、-C0-6烷基杂环基或-C0-6烷基C3-6环烷基任选地被独立选自下述的一个或多个取代基取代卤素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；或者
R6和R7可一起形成任选取代的5、6或7元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；
m为0、1、2或3；
条件是当Q为-C0-3烷基CONR4R5，以及R4或R5为-C0-6烷基C3-6杂环基时，所述-C0-6烷基C3-6杂环基不是苯并三唑基；以及
条件是当Q为-C0-3烷基CONR4R5、-C0-3烷基NR4COR5、-C0-3烷基NR4(SO2)R5或-C0-3烷基(SO2)NR4R5时，m为0。
102.权利要求101的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
103.权利要求101的方法，其中所述哺乳动物是人。
104.权利要求101-103中任一项的方法，其中式I中的R2选自氢和C1-6烷基。
105.权利要求101-103中任一项的方法，其中式I中的R2选自氢、甲基和乙基。
106.权利要求101-105中任一项的方法，其中式I中的Q选自苯基、噻唑基、杂芳基和-C0-3烷基NR4COR5。
107.权利要求106的方法，其中式I中的Q为噻唑基。
108.权利要求107的方法，其中式I中的R2选自氢和甲基。
109.权利要求107或108的方法，其中式I中的m为1或2。
110.权利要求107-109中任一项的方法，其中式I中的R3独立地选自NR4R5、C1-6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个A取代。
111.权利要求110的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4和R5表示氢。
112.权利要求110的方法，其中式I中的R3为被一个或多个A取代的杂芳基。
113.权利要求112的方法，其中式I中的R3是被两个卤素取代的吡啶基。
114.权利要求112的方法，其中式I中的A独立地选自NR6R7和氢。
115.权利要求114的方法，其中式I中的R6和R7独立地选自氢和卤素。
116.权利要求110的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4表示氢，以及R5表示芳基，所述芳基任选被一个或多个A取代。
117.权利要求116的方法，其中式I中的R5为被一个或多个A取代的芳基，所述A选自卤素、硝基、CN、OR6、NR6R7和CO2R6。
118.权利要求117的方法，其中式I中的R6和R7独立地选自氢和甲基。
119.权利要求117的方法，其中式I中的R6为-C0-6烷基杂芳基。
120.权利要求110的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4和R5表示甲基。
121.权利要求110的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢和C2-6烯基。
122.权利要求110的方法，其中式I中的R3是NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基杂芳基。
123.权利要求122的方法，其中所述-C0-6烷基杂芳基是吡啶基。
124.权利要求106的方法，其中式I中的Q是苯基。
125.权利要求124的方法，其中式I中的m是1。
126.权利要求124或125的方法，其中式I中的R3选自硝基、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5和NR4(SO2)R5。
127.权利要求126的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4和R5独立地选自-C0-6烷基芳基和-C0-6烷基C3-6杂环基。
128.权利要求126的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任选地被一个或多个A取代。
129.权利要求128的方法，其中式I中的所述A独立地选自OR6、CO2R6、卤素和-C0-6烷基C3-6杂环基。
130.权利要求129的方法，其中式I中的所述R6选自氢和-C0-6烷基芳基。
131.权利要求126的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中式I中的所述R4和R5一起形成含有一个N杂原子的5元杂环。
132.权利要求126的方法，其中式I中的R3为NR4R5，其中所述R4表示氢，以及所述R5表示C2-6烯基，所述C2-6烯基被一个A取代。
133.权利要求132的方法，其中式I中的所述A表示被NR6R7取代的-C0-6烷基芳基，所述R6和R7为C1-6烷基。
134.权利要求126的方法，其中式I中的R3为NR4(SO2)R5。
135.权利要求134的方法，其中式I中的R4表示氢，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基被一个或多个A取代。
136.权利要求135的方法，其中式I中的A表示被一个OR6取代的-C0-6烷基芳基，其中R6表示甲基。
137.权利要求126的方法，其中式I中的R3为NR4COR5。
138.权利要求137的方法，其中式I中的R4表示氢，以及式I中的R5表示-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，所述-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基被一个或多个A取代。
139.权利要求138的方法，其中式I中的A独立地选自卤素、OR6、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和杂芳基，所述C1-6烷基、-C0-6烷基芳基和杂芳基任选地被NR6R7取代。
140.权利要求139的方法，其中式I中的R6和R7独立地选自甲基和-C0-6烷基芳基。
141.权利要求126的方法，其中式I中的R3为CONR4R5。
142.权利要求141的方法，其中式I中的R4和R5独立地选自氢和-C0-6烷基C3-6杂环基。
143.权利要求141的方法，其中式I中的R4和R5一起形成含有一个N杂原子的6元杂环，所述杂环被一个或多个A取代。
144.权利要求143的方法，其中式I中的所述A为-C0-6烷基芳基，所述-C0-6烷基芳基任选地被OR6取代。
145.权利要求144的方法，其中式I中的R6为氢。
146.权利要求106的方法，其中式I中的Q为-C0-3烷基CONR4R5，以及式I中的m为0。
147.权利要求146的方法，其中式I中的R4为氢，以及式I中的R5为-C0-6烷基芳基。
148.权利要求146的方法，其中式I中的R4为氢，以及式I中的R5为-C0-6烷基杂芳基，所述-C0-6烷基杂芳基任选地被C1-6烷基取代。
149.权利要求101-148中任一项的的方法，其中所述化合物为游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，选自
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1-蒽基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(苯甲氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4′-甲氧基联苯-4-磺酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氯-6-乙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-2-萘甲酰胺；
4-({[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯；
N＂-{5-[4-(二苯甲基氨基)苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-(5-{3-[(2-溴-6-羟基苯甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
N-[5-(4-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍；
N-{2′-[(3，4-二氯苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{4-甲基-2′-[(4-硝基苯基)氨基]-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-[(2′-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4′-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸；
N-{2′-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
N-{2′-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-5，5’-联-1，3-噻唑-2-基}胍；
4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苯甲酯；
2-(5-{4-[苯甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)胍；
2-{5-[4-({(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍；
1-[5-(2-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胍；
1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-{4′-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基}胍；
1-[4′-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(二甲基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(烯丙基氨基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
1-[2-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-N-1H-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2′-氨基-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2-基)胍；和
1-[2-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4′-甲基-4，5’-联-1，3-噻唑-2’-基]胍。
全文摘要
本发明涉及具有右述结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。
文档编号C07D277/48GK101466692SQ200780022292
公开日2009年6月24日 申请日期2007年4月12日 优先权日2006年4月13日
发明者斯蒂芬·伯格, 卡林·科尔莫丁 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿斯特克斯医疗公司