专利名称：：卡波姆凝胶在预防过敏性鼻炎上的用途的制作方法卡2狡在预防过敏性鼻炎上的用途所属领域本发明涉及一种水溶性高分子药用辅料卡波姆在预防过敏性鼻炎的应用，并且涉及其凝胶的配置方法及用于预防过敏性鼻炎的使用方法。吸入性过敏原是引起过敏性鼻炎的主要因素，包括l.花粉2.室内外尘埃3.尘螨4.真菌5.动物皮毛6.羽毛7.棉花絮等。当机体接触了这些过敏原以后，机体会产生IgE抗体，它会吸附在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏状态。当人体再次接触同一过敏原时，这些过敏原就会和IgE抗体相结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯、5-羟色胺、激肽等过敏介质，这些介质作用在相应的组织上会引起过敏反应。具体到鼻腔局部就是出现打喷嚏、流鼻涕、鼻痒、鼻粘膜水肿(鼻塞)这些症状q过敏性鼻炎危害很大l.严重影响正常的工作和生活；2.会引发慢性中耳炎、哮喘等；3.影响记忆力；4.还影响嗅觉，吃东西食之无味；5.影响儿童智力发育。目前医学上对过敏性鼻炎的治疗1、抗组胺治疗，组胺是过敏介质中最主要的一种，清除组胺，可起到快速消除过敏症状的效果。医院常用的治疗过敏的方法就是使用抗组胺药物，如扑尔敏、氯雷他定等等。副作用疲倦、嗜睡、反应迟钝等；长期使用产生抗药性。2、激素治疗，口服激素也是医院常用的药物，对过敏疾病的治疗效果非常明显，但副作用太大，.不能常用，只能在病情严重时暂时控制一下病情，常用激素会严重损伤肝脏、肾脏等内部器官。鼻腔局部类固醇如丙酸倍氯米松鼻喷雾剂(伯克钠)、布地奈德鼻喷剂(雷诺考特)等，其机理是减轻对过敏原的反应并抑制炎症性反应，这类药是过敏性鼻炎的一线用药，但其副作用是可引起鼻干、打喷嚏、轻微的血性分泌物或鼻出血、皮肤反应(荨麻疹、皮疹、皮炎、血管性水肿)极少数患者在鼻腔内给予糖皮质激素后有溃疡和鼻中隔穿孔。3、脱敏治疗，将引起过敏性鼻炎的过敏原制成提取液，由小剂量逐渐增加至大剂量反复注射，通过这种方法增强患者对过敏原的适应能力，缺点是疗程长，费用高，有效率也仅为30%左右。卡波姆是一种近二十年来广泛使用的药用辅料，其化学名卡波姆，英文名Carbomer结构式卡波姆是聚垸基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物。根据聚合时使用的材料不同和聚合度的不同，形成了多种药用规格的产品，常用的有卡波姆934P、971P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆980、卡波姆1342、卡波姆974,其中P代表口服级，其他为药用级，所以卡波姆940可用于外用制剂，而卡波姆934P和卡波姆971P则可用于口服制剂。卡波姆为白色疏松的粉末，具有较强的吸湿性。由于其分子结构中含5268%的酸基团，因此具有一定的酸性，1%水分散体的pH为2.53.0。可用碱性物质中和，形成凝胶。卡波姆被中和使羧基离子化后，由于负电荷的相互排斥作用，使分子链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具粘性。0.5%卡波姆934P和卡波姆940的中性水分散体粘度分别为3040Pa.S和4060Pa.S。水凝胶体系的有效增稠范围在ffl510内。
背景技术：
：左为卡波姆的丙烯酸单体卡波姆具有优良的增稠性、凝胶性、粘合性、乳化性、悬浮性和成膜性。作为增稠剂、乳化剂，在医药工业中，有以下几个方面的用途(1)作为缓释材料制成的控释药物，如抗坏血酸、阿司匹林、碳酸锂、硫酸阿托品、盐酸普鲁卡因、扑尔敏、硫酸奎宁、茶碱等等。(2)外用药物配方中的应用，作为载体基质，制成软膏剂、栓剂、膏霜、凝胶、乳液等。(3)利用本产品的凝胶性、粘合性和成膜性，在生物粘贴中的应用，作为载体基质和药物制成的生物贴附，在组织粘膜中滞留时间长，提高了药物的生物利用度，如以粘膜为给要目标，包括眼部、鼻腔、肠道、阴道和直肠粘膜等。(4)利用本品的悬浮能力，能有效地悬浮不溶组份，形成一个均匀分散体系，应用于口服混悬液，具有安全有效、避味、保持稳定、提高生物利用度。
发明内容如果能在过敏原进入鼻腔和粘膜下的受体结合前进行有效干预，如l.阻挡过敏原进入鼻腔，2.使过敏原改性，减弱或失去抗原作用，都不啻是防治过敏性鼻炎的安全有效方法。在本发明公布之前，从未有人意识到卡波姆做成凝胶可以用来吸附过敏原，预防过敏性鼻炎症状发作。本发明人惊奇地发现卡波姆凝胶可以吸附过敏原，改变过敏原的免疫原性，减少过敏性鼻炎发作的次数，减轻过敏性鼻炎发作时的典型症状给患者带来的不适。这一发现，完全是一个意外发现。原来，发明者本人是一个过敏性鼻炎患者，且有干燥性鼻炎的表现，做为一个药剂工作者，春天干燥时，发明者习惯自我配置卡波姆凝胶抹在鼻腔口，用来鼻腔保湿，防治鼻腔干燥。2007年春天，发明者的过敏性鼻炎又发作了，每天早晨醒来，都喷嚏不断，鼻涕不止，擦干鼻涕后，还感觉鼻痒、鼻堵，鼻子发干，因为发明者本人深知抗组胺药和局部类固醇制剂的副作用，所以一直忍着未用药。只是偶尔用生理盐水清理一下鼻腔。发明者本人将鼻腔清理干净后，将卡波姆凝胶抹在鼻腔口，鼻子不再发干，鼻子也不堵了，喷嚏少了，鼻涕也少了。发明者临睡前，将卡波姆凝胶抹在鼻腔口，一晚上都很舒服，鼻腔畅通，早晨偶尔流鼻涕、打喷嚏，但比用卡波姆凝胶前明显减轻。卡波姆凝胶能预防过敏性鼻炎的发作？发明者本人有了这样的猜测。发明者留意到国家食品药品监督管理局于2007年2月批准了进口医疗器械国食药监械进字'2007第3640251号；产品名称(中文)花粉阻隔剂(商品名泰斯)；产品名称(英文):Dr.TheissAlergolPollenBlocker;规格型号5g/支；生产国(中文)德国；产品性能结构及组成通过在鼻前庭形成一层物理性阻碍层减少过敏源的吸入量，减轻过敏症状。成份长链碳氢化合物；产品适用范围本产品适用于通过吸入花粉、树木或草本植物的粉尘、室尘、螨或动物毛发等过敏源物质引起的过敏反应。该长链碳氢化合物与本发明的卡波姆凝胶是完全不同的物质，所以不影响本发明的新颖性。'发明者还注意到美国上市的NasalGuardAllgernScreenTopicalgel,译为阻鼻敏，可以通过物理吸附过敏原(花粉，灰尘，霉菌，皮屑，尘螨等)，原因是这些过敏原带负电荷，而NasalGuard带正电荷。NasalGuard透明凝胶由下列成分组成水；聚季胺盐10;乳化蜡；氯化二甲基二烯丙基铵；硬脂酸聚乙二醇100;硬酯酸三梨坦(司盘60);丙二醇；重氮咪唑垸基脲；依地酸四钠；白凡士林；苄索氯铵；甘油等。4NasalGuard与本发明的主要成分卡波姆凝胶完全不同，所以也不影响本发明的新颖性。本发明卡波姆凝胶的特征为以下部分l.含主要成分卡波姆0.1%—10%;2.中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠中的任一种或几种；3.保湿剂为木糖醇、甘油、丙二醇中的任一种或几种，当然这类保湿剂非必须；4.可有防腐剂，如尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲醇、苯扎氯胺，优选尼泊金乙酯；5.可有矫味剂，优选薄荷油。具体实施方案实施例一处方:卡波姆3g(药用口服级934P);木糖醇80g(注射级)；碳酸氢钠适量(药用级)；薄荷油O.lml(药用级)；余量为纯净水加至1000ml制备工艺精密称取卡波姆3g分散于约600ml纯净水中溶涨24小时，再加入碳酸氢钠适量调PH值至6.07.0。.另以适量纯净水溶解木糖醇和薄荷油，并缓缓加入上液中，添加纯净水至1000ml，搅匀即得透明卡波姆凝胶。实施例二处方:卡波姆3g(药用口服级934P);甘油40g(注射级)；三乙醇胺适量(药用级)；薄荷油0.lml(药用级);余量为纯净水加至1000ml制备工艺精密称取卡波姆3g分散于约600ml纯净水中溶涨24小时，再加入三乙醇胺适量调ra值至6.07.0。另以适量纯净水溶解甘油和薄荷油，并缓缓加入上液中，添加纯净水至1000ml，搅匀即得透明卡波姆凝胶II。实施例三处方:卡波姆4g(药用口服级934P);氢氧化钠溶液适量(药用级)；薄荷油O.lml(药用级)；尼泊金乙酯0.3g;余量为纯净水加至1000ml制备工艺精密称取卡波姆4g分散于约600ml纯净水中溶涨24小时，再加入氢氧化钠溶液适量调PH值至6.07.0。另以适量温热纯净水溶解尼泊金乙酯和薄荷油，并缓缓加入上液中，添加纯净水至iooomi，搅匀即得透明卡波姆凝胶m。实施例四处方:卡波姆4g(药用口服级934);氢氧化钠溶液适量(药用级)；薄荷油0.lml(药用级)；苯扎氯铵0.5g;余量为纯净水加至1000ml制备工艺精密称取卡波姆4g分散于约600ml纯净水中溶涨24小时，再加入氢氧化钠溶液适量调PH值至6.07.0。另以适量温热纯净水溶解苯扎氯铵和薄荷油，并缓缓加入上液中，添加纯净水至1000ml，搅匀即得透明卡波姆凝胶IV。对照例一处方羧甲基纤维素钠30g(药用级)；木糖醇80g(注射级)；尼泊金乙酯适量(药用级)；薄荷油0.lml(药用级);余量为纯净水加至1000ml制备工艺精密称取羧甲基纤维素钠30g和木糖醇80g混合，加适量纯净水搅拌放置，让羧甲基纤维素钠充分溶胀，搅匀成凝胶状。另以适量温热纯净水溶解尼泊金乙酯和薄荷油，并缓缓加入上液中，添加纯净水至1000ml，搅匀即得透明羧甲基纤维素钠凝胶。为了验证本发明卡波姆凝胶确切的预防过敏性鼻炎的效果，发明者还特别进行了同一引起过敏性鼻炎发作的场所涂抹卡波姆凝胶前后对比实验在涂抹卡波姆凝胶前，发明者将鼻腔清理干净，然后走入距家300米的露天早市(早晨6:00到8:OO卖菜的地方)，在早市行走5分钟，因为早市人多、物多，有包括柳絮、粉尘在内的多种过敏原，发明者立刻喷嚏连连，流涕不止；发明者立刻返家，再次将鼻腔清理干净，涂抹卡波姆凝胶在鼻腔口及上嘴唇外侧，再次走入早市，外在过敏原等条件与二十多分钟以前一样，但这回发明者没有打喷嚏,只是左鼻腔流点轻涕，比涂抹卡波姆凝胶前症状明显减轻。个人使用感觉效果很好，这是不是有普遍的意义呢？2007年5月一2008年4月寻找30名过敏性鼻炎患者志愿者，应用卡波姆凝胶和羧甲基纤维素钠凝胶预防过敏性鼻炎发作现报告如下1材料与方法1.1观察对象寻找30例过敏性鼻炎患者，。年龄1850岁之间。1.2药物选择A组卡波姆凝胶，B组羧甲基纤维素钠凝胶。1.3用药方法每次使用凝胶之前，应清洁鼻腔，去除鼻腔内的附着物。推荐使用生理盐水鼻腔喷雾来清洁鼻腔。凝胶剂应平均涂布于鼻孔口周围及上嘴唇外侧。在涂布好凝胶剂之后即可用鼻正常呼吸；l天四到五次，每间隔3—4小时一次，在去有过敏原出现的地方之前，重复涂抹1次，就寝前涂抹l次。除此之外，不再服用或外用治疗过敏性鼻炎的其他药物，疗程两周。对于季节性过敏性鼻炎在发作的季节使用。1.4观察指标每位病例均在治疗前后结合患者感受写病情记录，主要是喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒、鼻粘膜情况。治疗过程记录各种不良情况。表l症状记分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注*1次连续喷嚏个数；A每日擤鼻次数体征计分标准下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成，记录为3分；下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间尚有小缝隙，记录为2分；鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记录为1分。1.5疗效观察根据2004年中华医学会耳鼻喉科学分会制定的变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准，按症状、体征改善情况评分，疗效评分=(治疗前总分一治疗后后总分)/治疗前总分X100M。》66%为显效，26%—65%为有效，《25%为无效。显效与有效合计为有效，并据此计算有效率。1.6统计学处理采用x2检验。2结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>卡波姆凝胶A组是对照组B组总有效率的3倍多(75%》I"21%)，卡波姆凝胶有显著效果。不良反应A组B组所有患者均表示涂抹凝胶剂后感觉很舒适，无不良反应。典型病例.一例'62岁女性患者，患常年慢性过敏性鼻炎5年，主要症状表现为晨起^S遇冷空气打喷嚏、流鼻涕，整日张口呼吸，以往用过扑尔敏、氯雷他定等抗过敏药治疗，但长时期使用后患者对抗过敏药不耐受。这次因病患折磨得实在无可忍受，自愿使用卡波姆凝胶，每天临睡前用卡波姆凝胶涂抹鼻腔外口，早晨不再打喷嚏；白天受冷空气或粉尘刺激打喷嚏时，就清除鼻腔分泌物后，涂抹卡波姆凝胶，则不再有过敏症状表现。另-例35岁女性患者，患常年性过敏性鼻炎20年，并伴有哮喘，常年使用皮质类固醇激素制剂预防和控制，单独使用卡波姆凝胶后，不但过敏性鼻炎症状明显减轻，而且哮喘症状亦明显改善。还有一例季节性过敏性鼻炎患者，每年进入9月就喷嚏连连、流清涕、鼻痒鼻堵，只有靠伯克钠(丙酸倍氯米松鼻喷雾剂)才能熬过这痛苦的一个多月。2007年9月，在开始出现过敏性鼻炎症状时使用卡波姆凝胶，一天5次，每次出现症状时，就清除鼻腔分泌物，重新涂抹一次卡波姆凝胶，直到季节过去以后才停用卡波姆凝胶。该患者给卡波姆凝胶很高的评价，认为它是这些年来用过的最方便、最安全的抗过敏性鼻炎产品。以上实验数据证实了卡波姆凝胶在预防过敏性鼻炎上有确切的作用。发明者分析了卡波姆凝胶和羧甲基纤维素钠预防过敏性鼻炎的可能机理。首先从物理角度来说，过敏原尘螨和花粉其主要成分都是蛋白质，蛋白质是表面带有正负两种不同电荷的生物大分子，而卡波姆及其盐聚丙烯酸钠是阴离子的高分子，它会吸附过敏原蛋白中的阳离子。从而使过敏原没有机会进入鼻腔和粘膜下的受体结合。因此可以预防过敏性鼻炎的发作，减轻过敏性鼻炎的症状。从化学角度来说，蛋白质是有氨基酸合成，分子中富含氨基和羧基，它们会被卡波姆凝胶(聚丙烯酸及盐)以氢健结合，如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>卡波姆凝胶(聚丙烯酸及盐)能够与过敏原蛋白相互作用，发生物理性缠结，通过形成氢键，从而形成较强的粘液凝胶网状结构，同样的道理卡波姆凝胶涂抹在鼻腔周围时，也是通过通过和皮肽的蛋白通过氢健黏附，使表皮粘附系统可保持较长的粘附时间，通过这种作用，使过敏原受到抑制，从而减轻过敏性鼻炎的发作。另一方面羧甲基纤维素钠也电离为含聚阴离子的高分子，理论上它也会吸附过敏原蛋白中的阳离子。羧甲基纤维素钠也含有羧基，它也会与过敏原蛋白质分子中富含氨基和羧基形成氢键。但实验显示卡波姆凝胶相比羧甲基纤维素钠凝胶吸附过敏原的作用有非常显著的差别，这点可能还是与卡波姆的独特结构有关。权利要求1.卡波姆在制备用于吸附过敏原预防过敏性鼻炎凝胶的用途。2.根据权利要求1所述卡波姆含量为0.1%_10%。3.根据权利要求1所述还需加入中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠中的任一种或几种。4.根据权利要求1所述可有保湿剂为木糖醇、甘油、丙二醇中的任一种或几种，也可以不加该类保湿剂。5.丰艮据t又利要求1戶万述可有防腐剂，如尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲醇、苯扎氯胺，优选尼泊金乙酯。6.根据权利要求1所述可有矫味剂，优选薄荷油。7.根据权利要求1所述卡波姆凝胶的使用方法是甩洁净手指涂抹在鼻腔口或用一次性医用棉签将卡波姆凝胶涂抹在鼻腔内侧入口处。全文摘要本发明公开了一种卡波姆凝胶的配置方法，公开了其在过敏性鼻炎上的用途。提供含卡波姆、矫味剂薄荷油、中和剂如碳酸氢钠配置凝胶的具体方法，发现和验证了该卡波姆凝胶涂抹在鼻腔口可以吸附花粉、尘螨等过敏物，预防和减轻常年性、季节性过敏性鼻炎的发生。文档编号A61P11/00GK101590074SQ20081012716公开日2009年12月2日申请日期2008年6月23日优先权日2008年5月27日发明者郭进军申请人:郭进军