专利名称：一种伏立康唑眼内释药系统的制作方法
一种^J^幽艮内释药系统
狱领域
本发明涉及一种眼内IIA药辦挤!J，特别涉及至ij一种以生物,型高肝材料作为 药物载体的长效teJg唑眼内释药系统。
背景狱
近年来随着抗生素、糖^J^麟、免娜制剂、角膜^M镜的鹏以及植物龄M矢 等因素的逐步增多，眼部真菌感染发生率^i:升趋势，已成为治^^手ra盲斜及高的感 染性眼病。
真菌幽艮内炎是临床治疗棘手的致盲性眼病，发病率逐年升高，对眼球结构和视功 倉繊坏极大。丽见有的治疗方案有全身aM或口月敝真^^物、局部眼表滴眼、ii ^^接目Q前房ai寸、,膨il^。全身给药存在疗J燈、并发症多、^^毒副作 用將问题，不能满足临床需求。局部滴眼给药因存在角膜吸收障碍，对于深部真菌感 染如真菌性眼内炎往往没有好的治^ 蝶，真菌性目艮内炎需要直接的感，位,，且 由于真菌生长易錢的特点，眼内麟需长期用药，逸就需要反^S行鹏体腔穿刺注 药，由此可能魏成目艮内出血、增生机化、视网鹏离等并離。
近年来由于真菌感染发病率显著增高，耐药性日,重，临床上两性霉素B、那他霉
素、酮康唑、伊曲康唑等抗真麟物均出现不同禾號的耐药性。
^Ji唑(viroconazole)，化学名(2R， 3S)-2-(2， 4-二氟$^)-3-(5-氟嘧啶-4-敏-1-(1H-1， 2， 4_三唑 -1-基)-2-丁醇。^Jg唑是一种新型的第二^HP^T谱抗真 麟。
^ji啦见临床鹏的有ait剂和口月g^囊剂，临床中最为常见的不良謝牛为视觉
障碍(30%)、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹浑、头痛、IWl症、周围'I^7K肿、腹痛以及 呼吸功能紊乱，与治TO关的，导致停药的最常见不良割牛包括肝功魁微值增高、皮 疹和视觉障碍。在眼部真菌感染应用中，为御艮内至IJ达有效药物浓度，全身给药时需要 大剂量的给药，不良反应更加严重，往往导致治疗中断。
眼局部给药因存在角膜吸收障碍，^Jt唑眼表滴眼药物吸M少且吸收不规则， 对于眼深部真菌麟无效，需进行鹏腔鄉。鄉空糊时，^t唑在劍空中的代谢 半衰期为2.5匕 一般皿8h后鄉空中药物,m不到有效浓度，瑰控中药物代谢快，需 反复给药c
发明内容
本发明的目的是劍共一种^Ji唑眼内释药系统，以延长药物作用、M^、给药 7娥、 >鄉空反复湖弓胞的不良反应，弥补现有技术的不足。
本发明魏普通i^i唑^f剂和口月,剂的鹏，具体说是>1^^唑蹄加 可生物,的药用高肝辅料制备鹏有缓释作用的眼内释药系统。
本发明的技术方案包括^Jt唑，辦征在于还包括可生物,的药用高肝辅
料，且^i唑和可生物,的药用高好辅f拱同构成为均质的混^/，生物,型
高^i料和粒康唑二者的龍比是0.1:0. 9-0. 9:0.1 ，可生物,药物高^^ 料的好量为5000 1000000歡顿。
其中戶服的可生物,的药用高針辅料細聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳隆 乙,、聚乳l聚乙二醇、聚P逮乙隆聚乙二麟中的一种。
本发明是长效^z:康唑缓释系统，释药周期为一周到"^;具有用药量极少，给药
7娥少，而大大M^鄉空反复鄉弓胞的不良反应，提高患者飾l账性，^顿时，微
行中央^^体切除手术过程中同期IIA^体基底部，不但可避免^:康唑^^， 后御艮内的半衰期短、需要反^S行鹏体腔穿刺注IM能^t成目艮内出血、增生机化、 视网膜脱离等并发症，而且具有药物利用度高，局繊度高，药效持久，^!^身用药量 及其并发症的优点。
本发明包括^t唑，期寺征在于还包括可生物,的药用高^mi料，且^jt
唑和可生物,的药用高^miftt同构成为均质的混^1，生物,型高^mi料和
^:康唑二者的Sfi比是0.1:0. 9-0. 9:0.1 ，可生物,药物高好辅料的好量为 5000 1000000 ,屯页。
其中所述的可生物,的药用高^T辅料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳,乙 ,、聚乳1聚乙二醇，P5S乙,聚乙二醇中的任一种。
实施例1
取^ 量5000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯250mg，用二氯甲烷5ml溶解后加入， 康唑粉末250mg，,溶解均匀后^A聚四氟乙稀模具，控希忾^M，使二氯甲離 发。待完^P燥后，将此含有^Jt唑的聚丙交酯-乙交酯药物释方條^J^四t^丰鎮 上取下，在室 ，箱内保持48小时以完全除，剂，得到厚度为1. 5-2毫米、呈 10纳米孔《5结构的片状药剂，再用孑L径为1. 5-2就的淋誠厚为1. 5—2戟、直径为 1. 5-2就的^^嚇挤廿。
实施例2
按 例1的方法与步骤，{1^^量1000000 ，顿的聚丙交酯-乙交酯500mg、 二氯甲垸10ml SH^Ji唑药物250mg、制孔剂15mg制得直径为2就的药棒，在清除 制孔剂后得到直径为2 、孑L结构为10 的药棒，^^温真空烘箱内《親48小时
以完全除^MU后Si^2就长的^Ji,放制剂。将此^ii嚇哜佣环氧乙烷
熏蒸24小时灭菌消毒、再腿1周后即可i柳。
实施例3
取M量35000道尔顿的聚丙交酯-乙効旨0. 9g，用二氯甲烷5ml溶解后加入^ti 康f^^末0. lg， W^溶解均匀后^A聚四氟乙稀tW:，控制气^M，使二氯甲，发。 待完^f燥后，将此含有^Jt唑的聚丙交酯-乙交酯药物释皿m聚四M^M上取 下，^g温真，箱内保持48小时以完全除g剂，得到厚度为1. 5-2毫米、呈10纳 米孔径结构的片状药剂，再用孑L径为1. 5—2絲的冲^jf为1. 5-2就、直径为1. 5-2 就的^Jt嚇跻lJ。
实施例4
取^F量35000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯0. lg,用二氯甲垸5ml溶解后加入^i 康t^末0.9g， ^f溶解均匀后ftA聚四氟乙稀t親，控制气^M，使二氯甲，发。 待完^P燥后，将此含有it^唑的聚丙効旨-乙交酯药物释方M^A聚四TOW:上取 下，在室温真，箱内保持48小时以完全除^f[J,得到厚度为1. 5-2毫米、呈10纳 米孔^^构的片状药剂，再用孔径为1. 5-2 的^^誠厚为1. 5-2 、直径为1. 5-2 就的^^嚇跻IJ。
实施例5
与实施例1相同方法与步骤，《MOT聚乳酸(肝量8万)制备，得至吼结构大小 为10纳米的^Jt嚇跻iJ，,环氧乙皿蒸24小时灭菌消毒。 实施例6
与实施例1相同方法与步骤，^OT聚乳,乙,(好量4. 5万)制备，得至吼 结构大小为10纳米的^l康嚇挤i」，,环氧乙皿蒸24小时灭菌消毒。 实施例7
与实施例1相同方法与步骤，fi^用聚乳M"聚乙二醇(好量6万)审恪，得到孔 结构大小为10纳米的iit^嚇卿，棚环氧乙織蒸24小时灭菌消毒。 实施例8
与实施例1相同方法与步骤，fSOT聚f逮乙,聚乙二醇(好量6万)制备，得 歪吼结构大小为10纳米的^jt嚇劍，在用环氧乙廳蒸24小时灭菌消毒。 实施例9
同实施例i的方法与步骤，^^:康唑药片iWf为2 、宽为5 、长为30
絲的ii^啭爰織跻lj。将此^^嚇跻鹏环氧乙驢蒸24小时灭菌消毒。
本发明戶腿的^ji唑目艮内释药系统，其可制^S合目艮内鹏的微、Sfi和外观， 包括跳片状、粒状、块状、条状结构形式。
i顿本发明进行对照实验之U如下:治疗真菌性目艮内炎的实验研究的药效学i離。
1、实验她
实M40只，按以上方法构，曲霉菌衍艮内炎的动tltlM， 48小时后，将动物随 机分为7组。
H组做康唑—DDS释药规律研究，6只兔，右眼行鹏体切割联合lmg 唑DDS
2.微结果
A、 B组鄉发，重眼内炎，伴目匡内感染，组间比糖异琉计学意义(P〉 0. 05); C、 D、 E组炎性反i^A、 B组轻，差异有统i十学意义(P《0. 005); E组,術歐鹏 度较C组轻，7 14d前房反繊C组轻，差异均有统计錄义(P《0. 005); D组5只 眼、E组8只眼治愈，差^W统计学意义(x2=10. 494, 003)。不同时间点取鹏 体腔内^tr凃片，所有标本6周内均见菌丝，真菌:I^^仅A、 B组为阳性。病理^t査示 治劍艮结构正常，感染未控制眼均魏，球壁结构被破坏。H组术后第1天即铺药， 药物浓度 升高超出有 菌浓度，观察期内释药较平稳。^Jil^H)DS ^^体腔 内丰IA治疗烟曲霉菌性眼内炎^^有效，释药恒定，速率得当；以含药量为lmg的粒 康P^DDS治疗效驟佳。
A组 B组 C组 D组 E组
空白对照组，不进行樹可治疗 鹏体切割 ^空白DDS駄 ^t^唑100ug鹏体腔挑2周重复激-!^^体切割齢lmg ^5:康唑DDS 1 ^tA 鹏体切割齢O. 5mg粒康唑DDS 1榭IA
权利要求
1、一种伏立康唑眼内释药系统，包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和伏立康唑二者的重量比是0.1:0.9-0.9:0.1，可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。
2、 如权利要求1所述的伏立康唑眼内释药系统，其特征在于所述的可 生物降解的药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、 聚乳酸-聚乙二醇或聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种长效伏立康唑眼内释药系统。包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和伏立康唑二者的重量比0.1∶0.9-0.9∶0.1，可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。所述的可生物降解的药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸等。本发明释药周期为一周到一年，用药量极少，给药次数少，减少玻腔反复注射引起的不良反应，而大大提高患者的顺从性，若中央部玻璃体切除手术中同期植入玻璃体基底部，可避免反复进行玻璃体腔穿刺注药而可能造成眼内出血、视网膜脱离等并发症。
文档编号A61K47/34GK101390825SQ20081014034
公开日2009年3月25日 申请日期2008年10月1日 优先权日2008年10月1日
发明者吴祥根, 杨丽娜, 董晓光, 谢立信 申请人:山东省眼科研究所