用于治疗增生性疾病的药物组合物的制作方法

专利名称：：用于治疗增生性疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及增生性疾病、尤其是肿瘤的治疗方法及其药物组合物，特别是涉及一种含有式I化合物或其可药用盐与抗增生剂联合使用的药物组合物。
背景技术：
：国际癌症协会(NationalCancerInstitute)估计，仅在美国，每三个人中就有一人在其一生中会遭遇癌症。患有癌症的人中约50%至60%的人会死于该疾病。这种疾病的广泛发生对改善肿瘤尤其是恶性肿瘤的治疗方案提出了迫切需求。目前已发现了多种癌症，并已对应研制了许多抗癌剂来消灭体内的癌症。根据它们的作用机理进行分类，列举如下-一种类型的化疗剂被称为金属配位络合物。认为这种类型的化疗形式主要是使DNA发生链内和链间交联，从而阻止了细胞的复制。其结果是开始抑制并然后逆转了肿瘤的生长。另一种类型的化疗剂被称为垸化剂。这些化合物通过向分裂的癌细胞的DNA中插入外来的组合物或分子，破坏癌细胞的正常功能并阻止其增生。另一种类型的化疗剂是抗肿瘤物质。这种类型的物质可预防、杀死或阻断癌细胞的生长和扩散。还有非甾体芳香酶抑制剂、双官能烷化剂等等抗癌剂。紫杉醇则代表了一类促进微管蛋白聚合作用的抗微管剂，抑制细胞有丝分裂。已经表明Taxo17(紫杉醇)在体内具有极好的抗肿瘤活性并己将其用于各种癌症的治疗，包括乳癌、卵巢癌和肺癌。但目前，已有一些肿瘤对紫杉醇形成了抗药性。血管生成在生命的各种过程中发挥了重要作用，例如胚胎发育、伤口愈合以及雌性生殖功能。但异常的血管生成都和疾病有联系，例如糖尿病导致的视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化。新血管的形成及其渗透性主要是通过血管内皮生长因素(VEGF)调节的，而肿瘤血管的生成有两个不同的受体:VEGF-R1(fms-like酪氨酸激酶，Flt-l)和VEGF-R2(激酶辖区，KDR/胎儿肝脏激酶-1，Flk-l)。VEGFKDR受体是血管内皮细胞特有的(参见:Farraraeta1.Endocr.Rev.1992,13,18;Neufieldetal.FASEBJ.1999,13,9)。VEGF和更多特殊的VEGF-A在人类中以三种异构体(通过改变并接)的形式存在，它们的命名是根据氨基酸基团的数字来决定的:VEGF121,VEGF165和VEGF189。这三种异构体根据与肝素的结合和扩散性有不同的官能性。胎盘生长因素(PIGF)仅与VEGF-R1/Flt-l结合。VEGF的表达是由缺氧(Shweiki等，Nature1992,359,843)和细胞素、生长因素多样性引起的，例如白细胞介素-1，白细胞介素-6，表皮生长因素和变态生长因素a、变态生长因素(3。VEGF受体膜边界存在于活跃的内皮细胞表面，并控制了细胞内酪氨酸激酶辖区，这对于细胞内信号的传导是很必要的。有理论说VEGF二聚体是由两个受体分子聚合而成，它引起了受体细胞内部分自身磷酸化随之SH2抑制性蛋白质的连接。磷脂酶C,磷脂酰肌醇-3激酶和鸟苷三磷酸酶活性蛋白质(GAP)的后续磷酸化已被证明。很多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌显示出较高程度的VEGF及其受体。由此引出的假说是VEGF是由肿瘤细胞释放出来的，它刺激了毛细血管的成长、以旁分泌的形式增生肿瘤内皮细胞并通过增加血液的供给加快了肿瘤的生长。增加了的VEGF现象可以解释神经胶质瘤病人为什么会发生大脑水肿。对VEGF现象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接证明VEGF所起的作用就是体内肿瘤血管生成因素。它的成功在于抗VEGF抗体、抑制信号转导显性一阴性VEGF-2突变体、反义VEGFRNA技术。所有的方法均可以减少神经胶质瘤细胞系或其他体内肿瘤细胞系的生长，进而抑制肿瘤血管生成。有三个主要机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂活性方面起着重要作用:l、抑制脉管的生长，特别是毛细血管，这样由于细胞死亡和增生之间存在平衡，最终没有纯净的肿瘤生长。2、由于流进、流出肿瘤的血液缺乏从而阻止了肿瘤细胞的迁移。3、抑制内皮细胞的增生，从而避免周围组织中的内皮细胞的旁分泌效应。目前己陆续研发出了一些酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGF活性，抑制肿瘤血管生长，从而治疗肿瘤等增生性疾病。近年来最令人瞩目的药物包括诺华(Novartis)/先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂Vatalanib(PTK787)，以及阿斯利康公司治疗复发/难治性非小细胞肺癌的VEGFR和表皮生长因子受体(EGFR)双靶点抑制剂Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，耙向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。
发明内容本发明的一个目的是提供式I化合物或其可药用盐在制备治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述的药物与至少一种抗增生剂协同使用o^本发明的另一个目的是提供式I化合物或其可药用盐在制备治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述药物含有至少一种抗增生剂o,其中所述的抗增生剂是在式I化合物给药之前、同时或者之后给药；所述的增生性疾病是肿瘤，优选为实体瘤，更优选为膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系统肿瘤和乳腺癌，其中消化系统肿瘤优选为结肠癌、结肠直肠癌、晚期结肠癌，肺癌优选为非小细胞肺癌。其中所述的增生性疾病是对其他治疗手段产生抗性的难治疗的肿瘤。其中抗增生剂选自微管稳定剂，微管破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、细胞周期抑制剂和铂配位化合物，优选选自蒽环素类药物、替尼泊苷、米托蒽醌、长春花属药物、长春新碱、长春瑞宾、喜树碱类、抗生素类抗肿瘤药、细胞霉素的核苷、紫杉烷类化合物、discodermolide、7蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂、三苯氧胺、来曲唑、鬼臼毒素、多柔比星、氨柔比星、甲氨喋呤、阿糖孢苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、吉西他滨、CPT-ll、拓扑替康、足叶乙甙、奥沙利铂、顺铂、卡铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、甲苄肼、干扰素、白介素、GCSF、胸腺素、阿巴斯汀、赫赛汀(Herceptin)、阿瓦斯汀(Avastin)、利妥昔单抗(Rituximab中文名美罗华)、C225以及他们可药用盐、溶剂化物和水合物。其中紫杉垸类化合物优选选自紫杉垸、紫杉醇、多西他赛，抗生素类抗肿瘤药优选选自阿霉素、丝裂霉素、表阿霉素、博莱霉素、埃博霉素。其中所述式I化合物可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、三氟醋酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐。本发明的再一个目的是提供一种用于治疗增生性疾病的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐、至少一种前述的抗增生剂、以及可药用载体。本发明提供了一种用于治疗抗增生性疾病的协同方法，其中所述的增生性疾病包括肿瘤，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物包括人使用协同治疗有效量的:(1)至少一种抗增生剂和(2)式I(N-[4-(l-氰基环戊萄苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺)的化合物或其可药用盐。本发明进一歩提供了一种用于癌症的协同治疗的药物组合物，其包含至少一种抗增生剂、和式I的化合物或其可药用盐、以及可药用载体。在本发明的一个优选实施方案中，该抗增生剂是与式I化合物一起给药或是在其给药之前或之后进行给药。式I化合物是酪氨酸激酶抑制剂，其制备方法参见CN1502608A中的记载，该化合物主要是通过抑制肿瘤新生血管生成而发挥其抗肿瘤作用，因此，其抗肿瘤疗效主要表现为肿瘤不长或肿瘤生长延缓(growtharrestorreducedgrowth),而不易完全消除肿瘤。要完全消除肿瘤，一般需要合用传统的细胞毒性药物。适用于本发明方法和组合物的式I化合物的可药用盐非限制性地包括，与各种有机酸和无机酸形成的盐，其中所述的有机酸和无机酸如盐酸、羟基甲磺酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、扑酸、对氨基苯磺酸、2—乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸，并包括各种其它可药用的盐，如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等等。对于阴离子部分而言可以考虑用阳离子如季铵离子作为可药用的抗衡离子。优选的式I化合物的盐包括甲磺酸盐。此外，式I化合物的可药用盐可以是与碱金属如钠、钾和锂形成的盐;与碱土金属如钙和镁形成的盐;与有机碱如二环己基胺、三丁基胺、以及吡啶形成的盐;与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等等。本发明的可药用盐可以用常用的化学方法来合成。一般而言，该盐可以通过在适宜的溶剂或溶剂组合物中将游离碱或酸与化学计算量的或与过量的所需的成盐无机或有机酸或碱进行反应来进行制备。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的化疗方法包括将式I与其它的抗癌剂联合给药。当与至少一种其它的抗癌剂联合使用时，这里所公开的式I化合物表现出优良的抗肿瘤活性。这里所用的术语"抗肿瘤剂"、"抗癌齐U"与"化疗靴邻/或"抗增生靴'是同义的，指的是可以预防癌症或过度增生细胞增殖的化合物。抗增生剂可以通过如下途径来防止癌细胞增殖:(l)干扰细胞复制DNA的能力和(2)诱导癌细胞的细胞死亡和/或细胞凋亡。可以用作抗增生剂的化合物包括如下类别的化合物垸化剂(非限制性地包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯):尿嘧啶氮芥、Chlormethine、环磷酰胺(Cytoxan⑧)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、Triethylenethi叩hosphoramine、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。抗代谢物(非限制性地包括，叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨基酶抑制剂):甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、和吉西他滨。天然产物及其衍生物(例如，长春花属生物碱、抗肿瘤的抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素):长春花碱、长春新碱、Vindesine、博莱霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表多柔比星、去甲柔红霉素、Ara-C,紫杉醇(紫杉醇可以以TAXOL的形式通过商业途径获得)、多西他赛、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷、和替尼泊苷。单克隆抗体(非限制性的包括CD抗原的单抗，HER2/ERBB2的单抗、抗EGFR的单抗、抗VEGFR的单抗)伊马替尼、利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥单抗(Transtuzumab)、阿伦单抗(Alemtuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab，C225)、阿瓦斯汀、郝赛汀等。其它抗增生的细胞毒性物质有navelbene、CPT-ll、anas加zole、letrazole、capecitabine、reloxafine、环憐酉先胺、异环憐酷月安(ifosamide)、禾口droloxafme。术语"放疗"非限制性地包括可以由所用的外源如光线或植入的小型放射源来释放x-射线或Y射线。微管影响剂干扰了细胞的有丝分裂并且在现有技术中众所周知地具有抗增生的细胞毒素活性。本发明用的微管影响剂非限制性地包括，异秋水仙碱(allocolchicine)(NSC406042)、HalichondrinB(NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例知，NSC33410)、dolastatinIO(NSC376128)、美坦素(NSC153858)、rhizoxin(NSC332598)、紫杉醇(TAXOL⑧，NSC125973)、TAXOL⑧衍生物(例如，衍生物(例如，NSC608832)、硫代秋水仙碱NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸长春花碱(NSC49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、天然和合成的埃博霉素，非限制性地包括埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B。另外的抗肿瘤物质包括，discodermolide(见Service,(1996)Science,274:2009)雌莫司汀、噻氨酯哒唑、MAP4等等。该类物质的实例还在科学和专利文献中进行了描述，可参见，例如，Bulinski(1997)J.Cel1.Sci.110:3055-3064;Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:10560-10564;Muhlradt(1997)CancerRes.57:3344-3346;Nicolaou(1997)Nature387:268-272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973-985;Panda(1996)J.Biol.Chem271:29807-29812。在希望使异常增生的细胞静止的情况中，还可以与本发明的化疗方法联合使用或在本发明的化疗方法之前将激素和甾体类物质(包括合成类似物)给药于患10者:17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基一睾酮、泼尼松龙、氟羟泼尼松龙、hlorotrianisene、羟基孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、醋酸性瑞林。还适用于本发明联合化疗方法的物质有抗血管剂如基质金属蛋白酶抑制剂、和其它VEGF抑制剂，如抗-VEGF抗体并且还包括一些小分子如ZD6474、SU1248和SU6668。还可以使用得自Genetech的抗-Her2抗体。一种适宜的EGFR抑制剂是EKB569(—种不可逆的抑制剂)。还包括对EGFR具有免疫特定性的Imclone抗体C225和src抑制剂。还适用于作为抗增生的细胞抑制剂的有CasodexTM，其可以治疗非增生性的雄激素依赖性的癌。细胞抑制剂的另一类实例还有可以抑制雌激素依赖性乳癌的增生和生长的抗雌激素的他莫昔芬。细胞增生性信号转导的抑制剂是细胞抑制剂。其实例有表皮生长因子抑制剂、Her-2抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂、以及PDGF抑制剂。所述的某些抗增生剂是抗生血管和抗血管物质，其可以阻断实体瘤的血流，通过剥夺癌细胞的营养而使癌细胞静止。还可以使用阉割，其也可以治疗非增生的雄激素依赖性癌症。用除手术破坏血流外的其它方法来进行饥饿疗法是细胞抑制剂的另一种实例。一类特别优选的抗血管细胞抑制剂是combretastatins。其它细胞抑制剂的实例包括MET激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶抑制剂、整联蛋白信号抑制剂、和胰岛素类生长因子受体抑制剂。本发明提供了用于协同治疗各种癌症的方法，所述的癌症非限制性地包括如下的癌症:膀胱癌(包括快速和转移性膀胱癌)、乳癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、颈癌、甲状腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)。淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、和Burketts淋巴瘤。脊髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征、骨髓性白血病、和早幼粒细胞白血病。中枢和周边神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、和许旺氏细胞瘤。间质细胞瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、和骨肉瘤;和其它肿瘤，包括黑素瘤、xenodermapigmentosum、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、和畸胎癌°更优选地，本发明被用来治疗快速或转移性膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、肝癌、胃癌以及乳癌的癌症。在本发明一个优选的实施方案中，提供了对癌性肿瘤进行协同治疗的方法。本发明的协同方法可以有利地降低肿瘤的发育、减少肿瘤负荷、或使哺乳动物主体的肿瘤消退。用于将这些化疗剂中的大部分化疗剂安全有效地进行给药的方法对本领域技术人员而言是公知的。此外，在标准文献中也对其给药方法进行了描述，例如，在"Physicians，DeskReference"(PDR)中对许多化疗剂的给药进行了描述，例如，在1996版PDR中进行了描述(MedicalEconomicsCompany,Montvale,NJ07645-1742，USA);其公开的内容在这里被引入作为参考。本发明还包括可用于治疗癌症的药物组合物，包含将治疗有效量的本发明的组合进行给药，在给药时可以将本发明的组合与可药用的载体或稀释剂一起进行给药或不与可药用载体或稀释剂结合来进行给药。本发明的具有协同作用的药物组合物包含抗增生剂、式I的化合物、以及可药用的载体。本发明的组合物还可以进一歩包含一种或多种可药用的其他组分如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、辅剂等等。本发明的抗肿瘤剂、式I化合物和组合物可以口服给药或非肠道给药，其中所述的非肠道给药包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药。对于口服应用而言，本发明的抗肿瘤剂、式I化合物和组合物可以以例如片剂或胶囊剂、粉剂、可分散颗粒、或扁胶囊、或水性溶液或混悬液的形式来进行给药。在用于口服的片剂中，常用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石粉、和蔗糖，并且还常使用润滑剂如硬脂酸镁。对于用于口服给药的胶囊而言，可用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石粉、和蔗糖。当用水性混悬液来进行口服给药时，通常可以添加乳化剂和/或混悬剂。此外，还可以向口服组合物中加入甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内的应用而言，通常使用活性成分的无菌溶液，并且应当对溶液的PH进行适当的调节和缓冲。对于静脉内的应用而言，为了使制剂等渗应当控制溶质的总浓度。对于本发明栓剂的制备而言，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或椰子油混合物熔化，然后将活性成分均匀地分散在该蜡中，例如通过搅拌来将活性成分进行分散。然后将熔化了的均匀混合物方便地倾倒在一定型号的模具中，使之冷却固化。液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。该类制剂的实例是非肠道注射用的水或水/丙二醇溶液。液体制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。适于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与可药用载体如惰性可压縮气体联用。还包括希望在使用前不久即将其转换成用于口服或非肠道给药的液体制剂的固体制剂。该类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这里所述的式I化合物以及抗肿瘤剂还可以进行经皮给药。该经皮给药的组合物可以是膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式并且可以被包含在现有技术中经皮给药常用的骨架或储库型经皮贴剂中。本发明的组合还可以与其它众所周知的治疗联用，所选择的其它治疗可以特别有益地对抗所治疗的病症。如果以固定剂量进行配制，则可以在如下所述的剂量范围内使用本发明联合组合物的活性组分。作为另一种供替代的选择，抗肿瘤物质、以及式I化合物可以以如下所述的剂量范围单独给药。在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤物质是以如下所述的剂量范围在如下所述剂量范围的式I的化合物的给药之后进行给药或与其同时进行给药。表1列出了优选的化疗组合和本发明方法所用剂量的实例。表l化疗组合剂量mg/m、每个剂式I的化合物+顺钼10-1500mg/m25-150mg/m213<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>式I的化合物10-1500mg/m2+吉西他滨100-3000mg/m2+顺铂5-150mg/m2式I的化合物10-1500mg/m2+UFT50-800mg/m2+亚叶酸5陽訓0mg/m2式I的化合物10-1500mg/m2+顺铂5-150mg/m2+紫杉醇4-250mg/m2式I的化合物10-1500mg/m2+顺铂5-150mg/m2+5FU5-5000mg/m2式I的化合物10-1500mg/m2十Oxaliplatin(奥沙利柏)5-500mg/m2+CPT—114-400mg/m2式I的化合物10-1500mg/m2+5FU5-5000mg/m2+CPT-11并可以任选地4-400mg/m2+亚叶酸5-1000mg/m2式I的化合物10-1500mg/m2+5FU5-5000mg/m2+放疗20-8000cGy式I的化合物10-1500mg/m2+放疗200-8000cGy15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在上面的表1中，"5FU"表示5-氟尿嘧啶，"亚叶酸"可以以亚叶酸钙的形式来进行使用，"UFT"是摩尔比为l:4的替加氟:尿嘧啶。并且"埃博霉素"优选地是在WO99/02514或WO00/50423中所描述的化合物，两篇文献在这里被整体引入作为参考。虽然表1提供了式I化合物以及本发明某些抗癌剂的剂量范围的实例，但是当制备本发明的药物组合物时，临床医师可以根据所治疗患者的病症所提供的信息来使用优选剂量。例如，式I化合物可以优选地以每天100-800mg/r^的剂量来竭行给药。顺铂的优选剂量为每3个星期75-120mg/m、卡铂的优选剂量为200-600n^/rn2,或O.5-8mg/mlxmin的AUC;最优选的是4-6mg/mlxmin的AUC。当该方法使用放疗时，优选的剂量范围为200-6000cGY。CPT-11的优选剂量为100-125mg/m2，每周一次。紫杉醇的优选剂量为每21天130-225mg/m2。吉西他滨的优选剂量为80-1500mg/m2，每周给药一次。优选地，当与亚叶酸联合给药时，所用UFT的剂量范围为每天300-400mg/m2。亚叶酸的优选剂量为10-600mg/m2，每周给药一次。所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的严重程度来进行变化。对特定情况而言，决定适宜剂量是本领域技术人员的公知技能。一般而言，用低于该化合物最佳剂量的较小剂量来开始治疗。其后，逐歩少量的增加剂量直至获得在该情况下的最佳作用。为了方便起见，可以将总的日剂量分成几份，并且如果需要的话可以在该天中以各部分的形式进行给药。某些癌症可以用式I化合物和多种抗癌剂来有效地进行治疗。这种三重或四重联合可以提供更高的功效。当使用三重和四重联合时可以使用上述的剂量。因此，在上面表1中的其它该类组合可以包括将式I化合物与(l)米托蒽醌+泼尼松;(2)多柔比星+卡铂;或(3)herceptin+他莫昔芬的组合。在任何一种上述组合中都可以用UFT替代5-FU。当使用本发明的方法或组合物时，还可以根据需要在临床治疗中使用如止吐剂等治疗药物。本发明包括一种用来协同治疗癌症的方法，其中可以将肿瘤剂和式I化合物同时或相继进行给药。因此，虽然对于一种特定的治疗而言该包含抗肿瘤物质和式I化合物的药物制剂对于该组合的给药而言很有利，但是在另一种治疗中将抗肿瘤物质优先给药可能是有利的。还应当清楚的是本发明中抗肿瘤物质和式I化合物的组合可以与其它治疗癌症(优选地是癌性肿瘤)的方法联用，其中所述的其它治疗癌症的方法非限制性地包括放疗和手术。还应当清楚的是如果有的话，细胞抑制剂和静止剂可以与其它协同治疗中的任何一种或所有的协同治疗相继给药或同时给药。本发明的组合还可以与选择用来更有效地对抗所治疗病症的其它众所周知的治疗物质共同给药。当多种组合制剂不合适时，本发明的组合或者可以相继与公知的可药用物质一起使用。化疗剂和/或放疗可以根据现有技术中众所周知的治疗方案来进行使用。化疗剂和/或放疗的给药可以根据所治疗的疾病和*己知的该化疗剂和/或放疗对该疾病的作用来进行变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。根据熟练临床医师的常识，治疗方案(例如给药剂量和给药次数)还可以根据观测到的所给药的治疗剂(即抗肿瘤物质或放疗)对患者的作用以及观测到的疾病对所给药的治疗物质的响应来进行变化。在本发明的方法中，式I化合物可以与抗增生剂和/或放疗同时进行给药或相继进行给药。因此，化疗剂和式I化合物、或放疗和式I化合物不一定都要同时给药或基本同时进行给药。熟练的临床医师可以很好的判定出同时给药或基本同时给药的优点。一般而言，式I化合物、以及化疗剂不一定是在同一种药物组合物中来进行给药的，因为不同的物理和化学特性，其可以或必需通过不同的给药途径来进行给药。例如，式I化合物可以口服给药以产生并维持其良好的血液水平，而化疗剂可以静脉内给药。在可能的情况中，对给药途径和以同一种药物组合物的形式进行给药的合理性的判定是熟练临床医师十分公知的。可以根据现有技术中所确立的方案来决定最初的给药，然后以所观测到的作用为基础，熟练的临床医师可以改变给药剂量、方式以及给药次数。式I化合物以及抗增生的细胞毒素物质或放疗的特定选择将取决于主治医师的诊断以及对患者病症的判断和适当的治疗方案。如果式I化合物以及抗肿瘤剂和/或放疗不能同时或基本同时地进行给药，则可以改变式I化合物、以及化疗剂和/或放疗给药的初始次序。因此，例如，可以首先进行式I化合物的给药，然后进行抗增生剂和/或放疗的给药;或可以首先进行该抗增生剂和/或放疗的给药，然后将式I化合物进行给药。在一个单一治疗方案中可以重复进行这种交替给药。在对所治疗的疾病和患者的情况进行评估后，给药的次序、在一个治疗方案期间各治疗物质重复给药的次数的判定是熟练的临床医师所公知的技能。例如，可以首先进行抗肿瘤剂和/或放疗的给药，尤其是如果使用细胞毒素物质时更是如此。然后，该治疗继续进行式I化合物的给药并且然后可以根据需要进行或不进行细胞抑制剂的给药，直至该治疗方案结束。因此，根据经验和知识，随着治疗的进行，执业医师可以根据各患者的需要而对用于该治疗组分(治疗剂，即式I化合物、抗肿瘤剂、或放疗)给药的各方案进行修改。在判断在给药剂量下治疗是否有效时，主治的临床医师会考虑患者的一般健康情况以及更明确的征兆如相关疾病症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收縮量、或转移的抑制。可以用标准的方法对肿瘤的大小进行测量，其中所述的标准方法如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并且可以用连续测定来判断肿瘤的生长是否被阻止或甚至被逆转。还可以用疾病相关症状如疼痛的缓解以及总体情况的改善来帮助对治疗的效力进行判断。通过实验测定发现，式I化合物或其可药用盐如果与其他抗增生性药物联合使用时，能够提高治疗效果，特别是针对微管影响剂、抗代谢剂、抗生素类抗肿瘤药、铂配位化合物这几类化合物。具体实施例方式为了帮助进一歩对本发明进行理解，给出如下的实施例来对本发明进行更详细的说明。不能认为本发明的范围会受实施例的限制，本发明包括权利要求所定义的全部主题物质。实施例l:制备化合物A(式I化合物的甲磺酸盐)在5L反应瓶中，投入式I化合物170g(0.428mo1)，甲垸磺酸42.5g(0.442mo1)，95。/。异丙醇水溶液2.55L，在氮气保护并避光条件下搅拌加热至全溶，得淡黄色透明溶液，趁热过滤，冷却析晶至室温后过滤，异丙醇洗，真空干燥，得白色针状晶体180.2g(0.365mo1)，收率85.4%。在5L反应瓶中，投入化合物A180.2g，95y。异丙醇水溶液2.52L，氮气保护并避光条件下搅拌加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶至室温，过滤，异丙醇洗，真空干燥，得白色针状晶体161.5g，收率89.6%。熔程193.5195°C。实施例2:化合物A单用或与奥沙利铂合用对人结肠癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的疗效说明化合物A即为式I化合物的甲磺酸盐，下同。1、实验动物BALB/cA-mide裸小鼠，$，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2004—0005。饲养环境SPF级。2、实验步骤动物经1周适应后，皮下接种人结肠癌Lsl74t瘤块组织，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(dO)给药。化合物A和PTK787均为75mg/kg，口服给药(灌胃),dO-d13，每天1次，共14次；奥沙利铂6mg/kg,静脉注射,dO,d4,d8，共3次。合用时，化合物A和PTK787分别与奥沙利铂合用，给药剂量和给药方案不变。每周测2—3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为V二l/2xaxb2其中a、b分别表示长、宽。3、结果-化合物A、奥沙利铂单用对人结肠癌Lsl74t的生长均有一定程度的抑制，其中化合物A疗效最好，优于奥沙利铂，维持时间相对较长。PTK787，化合物A与奥沙利铂合用后，二者均能增效奥沙利铂的作用；化合物A+奥沙利铂的疗效明显好于PTK787+奥沙利铂，化合物A的增效作用明显优于PTK787。具体实验结果参见表2。表2.化合物A、奧沙利铂单用或与PTK787合用对人结肠癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的疗效组别(给药)剂量(tng/kg)动物数d0dn去瘤后体重(克)d0diiTVx±SDd0dnRTVx土SDT/C(%)对照121220.516.6204±632983±73215.6±5.22化合物A(p.o)756620.818.6192±541662±3499.21±2.9459.0aPTK787(p.o)十奥沙利铂(i.v)7566521.616.2223±491689±3238.06±2.1751.7a化合物A(p.o)+奥沙利铀(")7566620.516.6208±631154±2915.85±1.9237.5a'b奥沙利铂(i.v)66620.95.8221土792157±37610.6±3.8668.5adO:分笼给药时间；dm第1次给药后14天；aP<0.05vs对照；bP<0.05vs奥沙利铂。实施例3:化合物A单用或与5-Fu合用对人结肠癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的疗效1、实验动物BALB/cA-nude裸小鼠，$，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2004—0005。饲养环境SPF级。2、实验步骤动物经1周适应后，皮下接种人结肠癌Lsl74t瘤块组织，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(dO)给药。化合物A和PTK787均为75mg/kg，20口服给药(灌胃),dO-d13，每天1次，共14次；5-Fu50mg/kg，腹腔注射，d0，d4,d8,共3次。合用时，化合物A和PTK787分别与5-Fu合用，给药剂量和给药方案不变。每周测2—3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为V=l/2xaxb2其中a、b分别表示长、宽。3、结果化合物A、5-Fu单用对人结肠癌Lsl74t的生长均有一定程度的抑制，其中化合物A疗效最好，与5-Fu相当。化合物A、PTK787与5-Fu合用后，二者均能增效5-Fu的作用；化合物A+5-Fu的疗效优于PTK787+5-Fu，化合物A对5-Fu的增效作用比PTK787更明显。具体实验结果参见表3。表3.化合物A、5-Fu单用或与PTK787合用对人结肠癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的疗效剂量鼠数(只)去瘤后体重(g)TV(X±SD)RTVT/C组别mg/kgDOD14DOD14DOD14(x±SD)%对照111118.614,3168±212488±62214.8±3.0化合物A75518.417.0182±181580士3338.9±2.760.1a化合物A755519.316.8194±161130±2585.9±1.8*39.9a'b+5-Fu50PTK787+755519.317.5156±291380士6738.5±3.457.4a5-Fu505-Fu505518.714.3181±251567±2109.2±2.062.5aaP<0.01vs对照；bP<0.05vs化合物A或5-Fu单用。实施例4:化合物A单用或与奥沙利铂合用对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效1、实验动物BALB/cA-nude裸小鼠，？，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2004—0005。饲养环境SPF级。2、实验步骤动物经1周适应后，皮下接种人结肠癌HT-29瘤块组织，待肿瘤生长至300-600mr^后，将动物随机分组(dO)给药。化合物A和PTK787均为75mg/kg，口服给药(灌胃),d0-d17，每天1次，共18次；奥沙利铂6mg/kg,静脉注射,dO,d4，d8，共3次。合用时，化合物A和PTK787分别与奥沙利铂合用，给药剂量和给药方案不变。每周测2—3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为V=l/2xaxb2其中a、b分别表示长、宽。3、结果本次实验的目的主要是评价并比较化合物A、奥沙利铂与PTK787合用对晚期结肠癌模型的疗效，因此，本次实验给药开始时肿瘤体积较大，平均在400mm3以上，属于晚期肿瘤模型。奥沙利铂是一线治疗晚期结肠癌的主要药物，因此，选用奥沙利铂作为联合用药。可以看出，奥沙利铂已经达到其最大耐受剂量，在此剂量下，奥沙利铂能够抑制结肠癌HT29的生长(P0.05vs对照)；化合物A、PTK787分别与奧沙利铂合用后，疗效均有不同程度地提高，二者均显示出良好的合用基础；其中尤以化合物A提高疗效较明显，合用后的疗效明显优于单用化合物A或奥沙利铂时的疗效。具体实验结果参见表4。表4.化合物A、奥沙利铂单用或与PTK787合用对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效组别(给药)剂量(mg/kg)动物数去瘤后体重(克)TVx±SDRTVx±SDT/C(%)d0dnd0dnd0dn对照121219.517,5445±1062n0±5774.卯±1.29化合物A(p.o)756619,117.9435±511215±2552.79±0.5256.9aPTK787(p.o)十奧沙利铅(i.v;)7566619.316.7489±721363±2282.83±0.5857.8a化合物A(p.o)+奥沙利铂(i.v)7566619.716.6520±671047±2562.03±0.5141.4^奥沙利钼(i.v)66618.714.6431±791351±1103.23±0.6565.9ad0:分笼给药时间；dn:第1次给药后19天；aP<0.05VS对照；bP<0.05VS奥沙利铂。实施例5:化合物A单用或与阿霉素(ADR)、多西他赛合用对人非小细胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的疗效1、实验动物BALB/cA-nude裸小鼠，？，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2004—0005。饲养环境SPF级。2、实验步骤动物经1周适应后，皮下接种人非小细胞肺癌NCI-H460瘤块组织，待肿瘤生长至100—300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量化合物A、PT^787均为150mg/kg，均口服给药(灌胃)，d0-dl3天，每天l次，共14次。多西他赛单用12mg/kg，22dO,d4,d8，静脉注射，共3次；阿霉素单用10mg/kg，d0,静脉注射，共1次。合用时，给药剂量和给药时间与单用相同。每周测2—3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为V=l/2xaxb2其中a、b分别表示长、宽。3、结果了解化合物A与传统细胞毒药物合用时的疗效及毒性有较大的临床意义。本实验选用临床上常用的细胞毒药物阿霉素和多西他赛进行研究。阿霉素是拓扑异构酶II抑制剂，小鼠静脉给药的最大耐受量为10mg/kg;多西他赛是抗微管药物，小鼠静脉给药的最大耐受剂量为12mg/kg。前面实验发现化合物A200mg/kg给药时小鼠仍能较好耐受，但考虑到与细胞毒类药物合用以及疗效观察的敏感性问题，我们把化合物A的剂量减少到150mg/kg，并将其与阿霉素和多西他赛的最大耐受剂量进行合用。可以看出，阿霉素已经达到了其最大耐受剂量，化合物A和PTK787与其合用均没有增加其毒性，相反地，如表5中所示化合物A似乎具有改善其毒性的效果。化合物A、阿霉素单用即明显抑制人肺癌NCI-H460的生长(PO.01vs对照)，合用后，疗效明显提高；合用时疗效均明显大于单药(PO.01vs单药)，根据计算，合用具有协同作用。与PTK787比较，化合物A与阿霉素合用时的疗效明显优于PTK787(P<0.05)。具体实验结果参见表5。可以看出，多西他赛己经达到其毒性剂量。同样地，化合物A和PTK787与其合用均没有增加其毒性，相反地，如表6中所示化合物A似乎具有改善其毒性的效果。化合物A、多西他赛单用即明显抑制人肺癌NCI-H460的生长(PO.01vs对照)。与阿霉素类似，化合物A、PTK787与多西他赛合用后，疗效明显提高；合用时疗效均明显大于单药(PO.Olvs单药)，根据计算，合用具有协同作用。与PTK787比较，化合物A与多西他赛合用时的疗效明显优于PTK787(P〈0.01)。具体实验结果参见表6。表5.化合物A，ADR单用或与PTK787合用对人非小细胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的疗效组别剂量动物数去瘤后体重TVRTVT/C(%)(mg/kg)(克)x±SDx±SDdOdndOdndOdn对照121219.117.474±121360±41918.5土5.4化合物A1506618.017.282±22625±1378.0±2.643.2a'化合物A+1506618.717.878±7254±713.3±0.917ga,b,cdADR10PTK787+1506618.817.179±8380±1484.9±2.326.5a'b'cADR10ADR106618.016.863±14523±1558.6±3.346.5adO:分笼给药时间；dn:第1次给药后14天。aP<0.01vs对照；bP<0.01vs化合物A150mg/kg单用时；eP<0.01vsADR单用时；dP<0.05vsPTK787+ADR组。表6.化合物A,多西他赛单用或与PTK787合用对人非小细胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的疗效组别剂量动物数去瘤后体重TVRTVT/CC%)(mg/kg)(克)x±SDx±SDdOdndOdndOdn对照121219.117.474±121360±41918.5±5.4化合物A1506618.017,282±22625±1378.0±2.643.2a'd化合物A十1506619.214.984±12176±582.2土1.0多西他赛12PTK787+1506618.213.572±7279±923.9±1.4多西他赛12多西他赛126618.012.876±12552±1167.4±2.240.0ad0:分笼给药时间；dn:第1次给药后14天。aPO.Olvs对照；bP<0.01vs化合物A150mg/kg单用时；cP<0.01vs多西他赛单用时；dP<0.05vsPTK787+多西他赛组。权利要求1、式I化合物或其可药用盐在制备治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述的药物与至少一种抗增生剂协同使用2、式I化合物或其可药用盐在制备治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述药物含有至少一种抗增生剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、如权利要求1或2所述的用途，其中所述的抗增生剂是在式I化合物给药之前、同时或者之后给药。4、如权利要求1或2所述的用途，其中所述的增生性疾病是肿瘤。5、如权利要求4所述的用途，其中所述的肿瘤为实体瘤。6、如权利要求5所述的用途，其中所述的实体瘤为膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系统肿瘤和乳腺癌。7、如权利要求6所述的用途，所述消化系统肿瘤为结肠癌、结肠直肠癌、晚期结肠癌，所述肺癌为非小细胞肺癌。8、如权利要求1或2所述的用途，其中所述的增生性疾病是对其他治疗手段产生抗性的难治疗的肿瘤。9、如权利要求1或2所述的用途，其中抗增生剂选自微管稳定剂，微管破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、细胞周期抑制剂和铂配位化合物。10、如权利要求9所述的用途，其中抗增生剂选自蒽环素类药物、替尼泊苷、米托蒽醌、长春花属药物、长春新碱、长春瑞宾、喜树碱类、抗生素类抗肿瘤药、细胞霉素的核苷、紫杉垸类化合物、discodermolide、蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂、三苯氧胺、来曲唑、鬼臼毒素、多柔比星、氨柔比星、甲氨喋呤、阿糖孢苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、吉西他滨、CPT-ll、拓扑替康、足叶乙甙、奥沙利铂、顺铂、卡铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、甲苄肼、干扰素、白介素、GCSF、胸腺素、赫赛汀(Herceptin)、阿瓦斯汀(Avastin)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225以及他们可药用盐、溶剂化物和水合物。11、如权利要求10所述的用途，其中紫杉垸类化合物选自紫杉烷、紫杉醇、多西他赛。12、如权利要求10所述的用途，其中抗生素类抗肿瘤药选自阿霉素、丝裂霉素、表阿霉素、博莱霉素、埃博霉素。13、如权利要求10所述的用途，其中抗增生剂选自奥沙利铂、5-氟尿嘧啶。14、如权利要求1或2所述的用途，其中所述式I化合物可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、三氟醋酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐。15、一种用于治疗增生性疾病的药物组合物，其包含如权利要求1中所述的式I化合物或其可药用盐、至少一种如权利要求9至12任意一项中所限定的抗增生剂、以及可药用载体。16、如权利要求15所述的药物组合物，其中所述的式I化合物可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、三氟醋酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐，优选为甲磺酸盐。全文摘要本发明涉及一种用于治疗增生性疾病如肿瘤的药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐，以及至少一种抗增生剂。所述的药物组合形式具有协同增效作用。文档编号A61K31/444GK101675930SQ200810149650公开日2010年3月24日申请日期2008年9月16日优先权日2008年9月16日发明者孙飘扬,袁开红申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司