专利名称：：含有低剂量升麻提取物的组合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有低剂量升麻提取物的药物组合物及其应用。技术背景升麻是毛莨科升麻属(6Y肌'ci/i^ese,s.丄)植物，全世界有18种以上，大多可作药用。其中川升麻或西升麻(Cij7U'ci/i/^3/beWofeZ)、兴安升麻[CiyM'ci/"gaofe力"rj'caOkrcz.Jiferi瓜]、大三叶升麻(Ci忍ici/i/卵AeracJei/WiaAb瓜)的根茎已载入中国药典，具有清热解毒、升举阳气、发表透疹的功效，主治风热头痛、齿痛、咽喉肿痛、子宫脱垂等症。现代药理研究发现升麻有解毒、抗炎、解热、镇痛、抗溃疡、抑制核苷转运、抗变态反应、降血脂等作用。目前，已从升麻植物中分离得到大约200个化合物，主要含有三萜皂苷(如升麻醇、actein、26-deoxyactein)和肉桂酸衍生物(如阿魏酸、异阿魏酸、咖啡酸)两大类化合物，另外还有一些色原酮类(如cimifugin、norcimifugin)和含氮化合物(如升麻酰胺、异升麻酰环胺)高春、张金超等，升麻族植物药理活性研究进展，中草药，2006.37(10)，附3—附6。根据目前的研究，三萜皂苷类化合物为升麻主要的活性成分，可以治疗妇女更年期综合症和骨质疏松症，并且有很强的细胞毒作用，可以用来治疗癌症。二十世纪八十年代，德国科学家对欧洲总状升麻(G7w'ci/i7《arace历osa)进行研究，开发出总状升麻根茎的异丙醇提取物(商品名Remifemin)用于临床缓解和治疗妇女更年期综合症，包括潮热、多汗和睡眠困难等。中国医学科学院药用植物研究所和山东绿叶制药有限公司对国产的西升麻(CY/^"/i^a/be"ofeO进行深入研究，从西升麻中提取得到以三萜皂苷为主要成分的植物药希明婷⑧片。希明婷⑧主要用于治疗女性围绝经期综合征，改善烘热汗出，烦躁易怒，失眠，胁痛，头晕耳鸣，腰膝酸痛，忧郁寡欢等症状。希明婷每片含三萜总皂苷(以27-脱氧升麻亭计)33.0mg，临床使用剂量为一次1片，一日3次，也即是每日使用剂量为99.0mg。根据临床反应，病人会出现头痛、头晕、恶心、呕吐等不良反应。本申请人经过深入研究，提供了一种含有低剂量升麻提取物的药物组合物，该组合物在不降低药物疗效的同时，还能够明显减少不良反应的发生。
发明内容本发明提供了一种含有升麻提取物的药物组合物，每单位剂量中包含可药用载体和含有l-25mg三萜总皂苷的升麻提取物，优选含有15-25mg三萜总皂苷的升麻提取物，更优选含有20-25mg三萜总皂苷的升麻提取物，最优选含有22-23mg三萜总皂苷的升麻提取物，所说的三萜总皂苷均以27-脱氧升麻亭计，所说的"每单位剂量中"指每片中或每胶囊中。升麻提取物可以按照以下方法得到将升麻药材粉碎，加入60-80%的乙醇淹过药面，水浴加热到70-8(TC，回流提取三次，每次l-2小时，除去药渣，合并提取液，减压回收乙醇，浓縮成干浸膏，按l:2的用量用正己烷萃取干浸膏，除去脂质部分，按l:2的用量用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，即得。升麻提取物以27-脱氧升麻亭计，含三萜总皂苷不少于60%。升麻提取物优选由川升麻或西升麻(C/历ici/i^aZb"jVeZ)制得，可以通过常规的方法得到，但是优选本发明所提供的方法。本发明所提供的升麻提取物药物组合物，可以以口服形式给药，每日给药一次、两次或三次，按升麻提取物中三萜总皂苷计，每次给药量为15-25mg，每日给药量为15-75mg，优选每日给药量为66-69mg。本发明所提供的升麻提取物药物组合物，相对于每片含三萜总皂苷33.0mg，每日给药量99.0mg的希明婷⑧，在不降低疗效的同时，还能够明显减少不良反应的发生。本发明所提供的升麻提取物药物组合物可以以片剂、胶囊形式存在，可以通过常规的方法得到。所说的可药用载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂以及制备滴丸的基质、冷凝剂等。其中所说的填充剂，可以选自乳糖、甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、蔗糖等中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联縮甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、玉米淀粉等中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、甲基纤维素、糊精、糖粉等中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或几种；基质选自聚乙二醇、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚中的一种或几种，冷凝剂选自二甲基硅油、液状石蜡等。所说的片剂或胶囊可以按照以下方法制得将升麻提取物及填充剂、崩解剂充分混合均匀，过筛后，加入一定浓度的粘合剂溶液适量制成软材，粗筛制粒，干燥整粒后，加入适量的润滑剂，混匀，压片或装入胶囊即得。所得到的片剂可以是薄膜包衣的，以便于服用。用于薄膜包衣的物质是聚合的包衣剂、色素、增塑剂、增溶剂等。适合的包衣剂包括羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素临苯二甲酸酯等。薄膜包衣组合物中还可包含作为增塑剂的聚乙二醇、临苯二甲酸二乙酯等。包衣组合物可以采用常规的锅包衣法或喷雾包衣法。具体实施例方式以下实施例更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例l:升麻提取物的制备将升麻药材粉碎，取800克加入75%的乙醇淹过药面，水浴加热到70-80°C，回流提取三次，每次1小时，除去药渣，合并提取液，减压回收乙醇，浓縮得到干浸膏100.0g，用2倍的正己烷萃取干浸膏，除去脂质部分，再用2倍的乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，得到50.0g提取物，然后再用活性炭纯化得到升麻提取物36.0g，含三萜总皂苷62%。实施例2:升麻提取物的制备将升麻药材粉碎，取1000克加入75%的乙醇淹过药面，水浴加热到70-8(TC，回流提取三次，每次1小时，除去药渣，合并提取液，减压回收乙醇，浓縮得到干浸膏125.8g，用2倍的正己垸萃取干浸膏，除去脂质部分，再用2倍的乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，得到6L9g提取物，然后再用活性炭纯化得到升麻提取物45.6g，含三萜总皂苷60%。实施例3:升麻提取物片剂的制备取实施例l制备得到的升麻提取物25g、玉米淀粉20g、糊精35g、蔗糖10g，过100目筛后称取处方量投料，充分混合均匀，蒸馏水润湿制软材，20目筛制粒，60-70°C干燥，30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，充分混合均匀，压片得1000片片芯。取上述制得的片芯，按照旋转包衣法，以适量的欧巴代包衣，充分干燥，即得升麻提取物片，每片含三萜总皂苷15mg。实施例4:升麻提取物片剂的制备取实施例1制备得到的升麻提取物33g、玉米淀粉27g、糊精20g、蔗糖粉10g，过100目筛后称取处方量投料，充分混合均匀，蒸馏水润湿制软材，20目筛制粒，60-70。C干燥，30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，充分混合均匀，压片得1000片片芯。取上述制得的片芯，按照旋转包衣法，以适量的欧巴代包衣，充分干燥，即得升麻提取物片，每片含三萜总皂苷20mg。实施例5:升麻提取物片剂的制备取实施例1制备得到的升麻提取物36g、玉米淀粉25g、糊精15g、蔗糖粉14g，过IOO目筛后称取处方量投料，充分混合均匀，蒸馏水润湿制软材，20目筛制粒，60-70。C干燥(至含水量3-5%)，30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，充分混合均匀，压片得1000片片芯。取上述制得的片芯，按照旋转包衣法，以适量的欧巴代包衣，充分干燥，即得升麻提取物片，每片含三萜总皂苷22mg。实施例6:升麻提取物片剂的制备取实施例1制备得到的升麻提取物41g、玉米淀粉25g、糊精15g、蔗糖粉10g，过100目筛后称取处方量投料，充分混合均匀，蒸馏水润湿制软材，20目筛制粒，60-70。C干燥(至含水量3-5%)，30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，充分混合均匀，压片得1000片片芯。取上述制得的片芯，按照旋转包衣法，以适量的欧巴代包衣，充分干燥，即得升麻提取物片，每片含三萜总皂苷25mg。实施例7:升麻提取物片剂的制备取实施例2制备得到的升麻提取物39g、玉米淀粉23g、糊精14g、蔗糖粉14g，过100目筛后称取处方量投料，充分混合均匀，蒸馏水润湿制软材，20目筛制粒，60-70。C干燥(至含水量3-5%)，30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，充分混合均匀，压片得1000片片芯。取上述制得的片芯，按照旋转包衣法，以适量的欧巴代包衣，充分干燥，即得升麻提取物片，每片含三萜总皂苷23mg。实施例8:升麻提取物胶囊的制备取实施例1制备得到的升麻提取物36g、玉米淀粉20g、糊精10g、蔗糖粉10g，过100目筛后称取处方量投料，充分混合均匀，蒸馏水润湿制软材，20目筛制粒，60-70。C干燥(至含水量3-5%)，30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，充分混合均匀，装入胶囊得1000粒，每胶囊含三萜总皂苷22mg。试验例l:升麻提取物治疗更年期综合症的临床试验1材料升麻提取物片剂每片含三萜总皂苷22.0mg，按实施例5制备得到；希明婷@片每片含三萜总皂苷33.0mg，山东绿叶制药有限公司生产；安慰剂内容物为淀粉，形状、大小和颜色都和希明婷@片相同，山东绿叶制药有限公司制备o2方法与结果病例选择(1)40-60岁；(2)有更年期症状的妇女，每日潮热症状1次以上；(3)Kupperman评分》15分。试验方法共选118名病人，分别进入3个治疗组(1)SM,呵组40人，服用升麻提取物片剂，一日3次，一次1片，66.0mg/日；(2)XMT99.。啤组39人，服用希明婷⑧，一日3次，一次1片，99.0mg/日；(3)安慰剂对照组39人，服用安慰剂，一日3次，一次1片。治疗周期为4周，进行随机、双盲、安慰剂对照研究。本次研究的主要疗效指标为治疗前与治疗后4周的Kupperman评分均值变化。临床试验结果见表l、表2和表3。根据试验结果可知，本发明所提供的升麻提取物药物组合物，相对于单位剂量含三蔽总皂苷33.0mg，每日给药量99.0mg的希明婷⑧，在不降低疗效的同时，能够明显减少不良反应的发生。表l治疗前后KI总评分差值比较(ITT分析)病例数治疗前后Kl总评分均值差值PicSM66.omgX]Vrr99.0mgSM66.0mg与XMT99.0mg治疗前后KI总评分均值差值的比较P值1186.1810.058.032.02(-1.55-5.60)0.263根据试验结果可知，相对于安慰剂，SM66.tog组与XMT99加g组具有基本相同的治疗效果，而且SM66.0mg组比XMT99加g组表现出具有更好疗效的趋势。表2治疗前后KI各分项评分差值比较(ITT分析)项目治疗前后Kl分项评分均值差值SM66.。mg与XMT99.0mg治疗前后P值PlcSM66.0mgXMT99.0mgKl分项评分均值差值的比较潮热出汗1:132.301.740.556(-1.044~2.157)0.491感觉异常0.821.651.640.009(-0.867~0.885)0.984失眠1.380.900.410.490(-0.1卯~1.169)0.155焦躁0.671.551.180.371(-0.3101.051)0.282忧郁0.280.450.440.014(-0.380~0.408)0.943头晕0.150.580.67-0.092(-0.432~0.249)0,593疲倦乏力0.360.550.440.114(-0.223~0.451)0.502肌肉关节痛0.310,700.440.264(-0.104~0.632)0.157头痛0.490.300.260.044(-0.418-0.506)0,851心悸0.330.580.310.267(-0.031~0.565)0.078皮肤蚁走感0.260.430.49-0.062(-0.469~0.345)0.762根据试验结果可知，相对于安慰剂，SM66.0mg组与XMT99.0mg组具有基本相同的治疗效果，而且SM66,0mg组的治疗前后多数分项的KI评分差值具有优于XMT99.0mg组的趋势。表3不良事件一览表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与XMT99.。mg组比，*P<0.05根据试验结果可知，SMw一组产生不良反应的情况与安慰剂组相似，明显低于XMT990mg组，尤其是在减少恶心症状上，显著低于XMT99.。邮组。权利要求1、一种药物组合物，其特征在于每单位剂量中包含可药用载体和含有1-25mg三萜总皂苷的升麻提取物。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于每单位剂量中含有15-25mg三萜总皂苷的升麻提取物。3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于每单位剂量中含有20-25mg三萜总皂苷的升麻提取物。4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于每单位剂量中含有22-23mg三萜总皂苷的升麻提取物。5、根据权利要求1至4任一所述的药物组合物，其特征在于所说的升麻提取物从川升麻或西升麻中提取得到。6、根据权利要求1至4任一所述的药物组合物，其特征在于所说的升麻提取物按照以下方法得到将升麻药材粉碎，加入60-80%的乙醇淹过药面，水浴加热到70-80°C，回流提取三次，每次l-2小时，除去药渣，合并提取液，减压回收乙醇，浓縮成干浸膏，按1:2的用量用正己垸萃取干浸膏，除去脂质部分，按l:2的用量用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，即得。7、根据权利要求1至4任一所述的药物组合物在制备治疗更年期综合症药物中的应用。8、根据权利要求1至4任一所述的药物组合物，其特征在于以口服形式给药。9、根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于以片剂、胶囊的形式存在。全文摘要本发明提供了一种含有低剂量升麻提取物的药物组合物以及在制备治疗更年期综合症药物中的应用，相对于现有制剂在不降低疗效的同时，还能够明显减少不良反应的发生。文档编号A61K125/00GK101396442SQ20081014890公开日2009年4月1日申请日期2008年9月9日优先权日2007年9月27日发明者孙爱军,颖季,欣杨,林守清,葛宝铭,杨魏申请人:山东绿叶制药有限公司