专利名称：：石杉碱甲胃漂浮片的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物剂型改进
技术领域：
，尤其涉及一种活性成份为石杉碱甲的胃漂浮缓释制剂。
背景技术：
：石杉碱甲(HuperzineA)是从石杉科植物蛇足石杉Huperziaserrata(Thunb)Trev中提取的一种石松生物碱，20世纪80年代发现其在治疗老年性痴呆症(Alzheimerdisease,AD)、增强学习记忆作用、改善空间记忆障碍等方面具有显著功效，成为全球关注的研究热点之一。近年来，石杉碱甲药理作用的研究不断深化扩展，显示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要表现为抑制乙酰胆碱酶活性、调节氧自由基系统、保护大脑缺氧缺血损伤、提高学习记忆能力等。动物试验和临床研究均表明，石杉碱甲作为一种胆碱酯酶抑制剂，对真性ChE具有选择性抑制作用，容易透过血脑屏障，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。目前已上市的石杉碱甲制剂仅有普通片剂(商品名"哈伯因")和胶囊剂。石杉碱甲片主要适用于患有记忆障碍和痴呆的老年人。现有剂型口服后血药浓度波动很大，因此可见头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等不良反应。且服用剂量难于把握，一次需服用2-4片，日服2次，对于吞咽功能和记忆认知欠佳的老年人极为不便，不利于遵照治疗方案。为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、提高患者用药的顺应性，国内已有含石杉碱甲的(1)注射用缓释微球(CN1194688C)，(2)口服缓释骨架片(CN1751683A)、胶囊(CN1208054C)、肠溶缓释片(CN1682719A)、缓释小丸(CN101081217A)，(3)经鼻脑靶向制剂(CN1621039A)，等口服和注射制剂的专利申请。但是目前上述石杉碱甲制剂中，各自还存在一定的缺点，其中(l)避免了胃肠不良反应，但需要定期注射给药，患者用药不便、疼痛；(2)药物释放不够恒定，前期释药过快；(3)制备工艺复杂、质量稳定性难于控制。
发明内容本发明要解决的技术问题在于提供一种可释药恒定完全、减少服药次数、减轻毒副作用的石杉碱甲胃漂浮片，以克服现有技术存在的缺陷，为临床治疗老年痴呆症提供一种更为安全有效、稳定可控、便于应用的新剂型。本发明涉及的石杉碱甲胃漂浮片，包括活性成分石杉碱甲和药用辅料，其中所述活性成分石杉碱甲和药用辅料的重量配比为i:19i:1999，所述药用辅料包括胶骨架材料、泡腾剂、填充剂、pH值调节剂。所述石杉碱甲胃漂浮片包括如下重量百分比的组分石杉碱甲0.05-5%;骨架材料38-65%;泡腾剂1-12%;3填充剂25-50%。所述骨架材料选自聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、羟丙基纤维素中的一种或几种组合；所述泡腾剂选用柠檬酸与碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁中任一种的组合；所述填充剂选用微晶纤维素、乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或乙基纤维素中的一种或几种混合物。所述药用辅料还包括润滑剂及粘合剂，所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉，所述粘合剂是无水乙醇或聚乙烯吡咯烷酮。所述药用辅料还包括色素。所述泡腾剂是柠檬酸与碳酸氢钠按4.2:5.8比例的混合物。根据实验结果，本发明的石杉碱甲胃漂浮片的优选处方是以重量百分比计石杉碱甲0.2%、羟丙甲纤维素Kl5M60%、交联聚维酮26%、碳酸氢钠3%、微晶纤维素8%、硬脂酸镁适量及色素0.5%。与以往的普通缓释制剂相比，本发明的石杉碱甲胃漂浮片由于崩解后可在胃液保持漂浮状态，并在酸性的胃液环境中持续释药，因此，本制剂释药恒定完全、并提高了生物利用度、减少服药量，减少服药次数、减轻毒副作用，是临床治疗老年痴呆症的安全有效、稳定可控、便于应用的新剂型。附图简要说明图1为本发明石杉碱甲胃漂浮片的制备工艺流程简图；图2为本发明石杉碱甲胃漂浮片7个基本处方筛选时累计释放率曲线图；图3为本发明石杉碱甲胃漂浮片三种骨架材料用量的累计释放率曲线图；图4为本发明石杉碱甲胃漂浮片不同种类骨架材料对骨架片释药的影响曲线图；图5为本发明石杉碱甲胃漂浮片不同用量交联聚维酮对骨架片释药的影响曲线图；图6为本发明石杉碱甲胃漂浮片不同用量泡腾剂对骨架片释药的影响曲线图；图7为本发明石杉碱甲胃漂浮片不同种类泡腾剂对骨架片释药的影响曲线图；图8为本发明石杉碱甲胃漂浮片不同填充剂类型对骨架片释药的影响曲线图；图9为本发明石杉碱甲胃漂浮片的验证实验释放曲线图。具体实施例方式下面结合实施例及处方、工艺研究的数据，对本发明进一步阐述1、石杉碱甲胃漂浮片处方的确定和工艺研究1.1石杉碱甲基本处方的确定我们按表1所述的7个基本处方量进行小试，石杉碱甲胃漂浮片的制备工艺流程如图1所示。基本工艺参数如下采用等量递增法将原辅料混匀，进行粉末直接压片。压片机冲模为浅凹型(①=7mm);片芯硬度35-45N，片重150mg±2%。体外释药条件小杯法，以200mL的0.lmolL—力C1为释药介质，桨转速100rmin—、介质温度37°C。4石杉碱甲色谱条件色谱柱为ZORBAXEclipseXDB_C18(250mmX4.6mm，5iimAgilent，USA);以磷酸二氢钾:乙月青(86:14)为流动相，柱温30°C，流速为lml/min，检测波长为310nm。参考相关文献，暂定以下7个石杉碱甲胃漂浮片的基本处方。表1暂拟的石杉碱甲胃漂浮片的基本处方处方号1234567原辅料名称及!」OP石杉碱甲0.20.20.20.20.20.20.2羟丙甲纤维素K15M3535353535交联聚维酮1515151519.67碳酸氢钠1010微晶纤维素1525191934羧甲基纤维素钠121230卡波姆10硬脂酸镁适楚适量适量适量适量适量适呈色素0.50.50.50.50.50.50.5碳酸钙10甘露醇22泡腾剂(柠檬酸NaHC03=4.2:5.8)10101011.48乳糖181818聚氧乙烯7003533.35硬脂酸33.57个基本处方筛选漂浮性能数据见表2所示。表27个基本处方筛选漂浮性能表Tlag(s)起漂时间fT(h)持续漂浮时间处方lls>12h处方29s>12h处方3无漂浮性0h处方45s>12h处方55s>12h处方62s>12h处方7ls>12h上述7个基本处方筛选的漂浮性能曲线图见图2。5根据以上结果，排除无漂浮性的处方3。处方2起漂时间较长亦排除。而处方1、4、5、6、7号，体外释放度和漂浮性能均基本符合要求。观察图2发现处方4、5的体外释放度较大，接近95%，且释药曲线比较好，故基本处方暂定为处方4。1.2基本处方的单因素考察释药曲线的相似性研究，多采用&相似因子法。此法已被FDA指导原则所采用，表达式如下一-~1一0.:、/2=50log101+—Z(X-「)2当f2的值小于50时，认为差异较明显；当f2的值为50100时，认为无显著性差巳升。1.2.1骨架材料用量对释放行为的影响考察羟丙甲纤维素K15M用量对释药行为的影响。分别将处方中的羟丙甲纤维素K15M调节为25%，35%，45%，55%。结果发现当含量为25%时，片剂在5分钟内马上溶蚀完，其他结果见下表3。表3羟丙甲纤维素K15M不同用量的f2因子比较因子f2值35%55%55.4135%45%53.0245%55%66.46不同用量羟丙甲纤维素K15M对骨架片释药的影响情况见图3。结果表明当羟丙甲纤维素K15M的含量在35%55%之间时，其用量对药物释放无大影响。但当羟丙甲纤维素K15M用量为25X时，整个片剂在5分钟内马上溶蚀完。因此有必要进一步考察羟丙甲纤维素K15M的量对药物释放的影响。1.2.2骨架材料的种类对释药行为的影响改变处方中骨架材料的种类，考察骨架材料类型对释药行为的影响，其实验结果如表4所示。表4不同骨架材料种类的f2因子比较因子缠聚氧乙烯700羟丙甲纤维素K15M52.87聚氧乙烯700羟丙甲纤维素K100M62.43羟丙甲纤维素K15M羟丙甲纤维素K100M45.91不同种类骨架材料对骨架片释药的影响见图4所示，结果表明不同种类骨架材料对药物释放没有显著影响。1.2.3不同用量交联聚维酮对释药行为的影响6调整交联聚维酮在处方中所占的比例，考察其用量对释药行为的影响其实验结果如表5所示。表5不同交联聚维酮用量的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>不同用量交联聚维酮对骨架片释药的影响曲线图如图5所示，结果表明交联聚维酮用量对药物释放没有显著影响。1.2.4不同泡腾剂用量对释药行为的影响调整泡腾剂在处方中所占的比例，考察泡腾剂用量对释药行为的影响，其实验结果如表6所示。表6不同泡腾剂用量的漂浮性能<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>而不同泡腾剂用量的f2因子比较结果如表7所示。表7不同泡腾剂用量的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>不同用量泡腾剂对骨架片释药的影响曲线图如图6所示，结果表明泡腾剂的用量对结果有影响，且有无泡腾剂对药物的漂浮性能至关重要，所以需要考察泡腾剂用量对药物释放的影响，找出泡腾剂最佳用量。1.2.5泡腾剂种类对释药行为的影响我们根据实验结果，得出不同泡腾剂种类的&因子比较的数据，见表8所示。表8不同泡腾剂种类的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>不同种类泡腾剂对骨架片释药的影响的曲线图如图7所示，结果表明泡腾剂的种类对药物释放没有显著影响。1.2.6填充剂种类对释药行为的影响我们根据实验结果，得出不同填充剂类型的^因子比较数据，如表9所示。表9不同填充剂类型的f2因子比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根据实验结果，表示不同填充剂类型对骨架片释药的影响的曲线图如图8所示，结果表明填充剂的种类对药物释放没有显著影响。2、正交试验根据单因素考察结果，确定羟丙甲纤维素K15M、碳酸氢钠和交联聚维酮的用量为优化对象，每个因素设3个水平，按L9(34)表进行正交试验，以漂浮性和体外累积释放率为评价指标，对试验结果进行分析，结果如表10所示。表10因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>释放度是缓控释制剂的重要考察指标，释放度采用分值计算方法，V=100-/T。.5-15%/-/T2-30%/-/T4-48%/-/T6_60%/-/T8_70%/-/T12_90%/;漂浮性则采用起漂时间F。两者的权重系数分别定为0.8和0.2。我们所做的正交试验结果如表11所示。表ll正交试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由于起漂时间越小越好，其计算方法是先得到(各起漂时间秒数+9个数值中最大的数值)的数值，再得到其倒数，最后再X0.2对上述实验所做的方差分析如表12所示。表12方差分析<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>直观分析表11可知，各考察因素对漂浮性和释放度的影响程度大小顺序为A>C〉B，最佳的处方设计为A3B3Q，由表12可知其中因素A为显著性影响因素，而因素B和C无显著性差异。最后确定羟丙甲纤维素K15M用量为60%，交联聚维酮用量为26%，碳酸氢钠用量为3%。综合上述实验结果，确定最终处方为石杉碱甲0.2mg、色素0.5mg、羟丙甲纤维素K15M60mg、交联聚维酮26mg、碳酸氢钠3mg、微晶纤维素8mg、硬镁适量，处方总量100mg。2.1验证试验为了进一步验证上述处方及制备工艺的可行性和稳定性，制备三批样品，进行验证试验。验证试验结果如表13所示。表13验证试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>用相关系数R2判断其拟合程度，结果石杉碱甲漂浮片释药较符合HIGUCHI方程。根据Ritger-P印pas方程Q=ktn，可用时间t的指数n可用来描述骨架片的释药机理。公式变换后得到LnQ=n*Lnt+a。当n《0.45时，药物释放以Fick扩散为主；当0.45<n<0.89时，为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)；当n>0.89时，代表溶蚀控制。本试验中拟合的P印pas方程LnQ二0.6456Lnt+5.8564，r=0.9842。其中，n值为0.6456，说明药物释放为非Fick扩散，表明石杉碱甲漂浮片是以扩散和溶蚀双重作用的释药机理。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制成1000g制备过程按处方量分别称取已过80目筛的原料药石杉碱甲和各辅料，采用等量递增法将原辅料混匀，进行粉末直接压片。压片机冲模为浅凹型(①=7mm);片芯硬度35-45N，片重50mg±2%。0121]实施例20122]处方石杉碱甲50g0123]羟丙甲纤维素K15M300g0124]交联聚维酮80g0125]柠檬酸33.6g0126]碳酸氢钠46.4g0127]微晶纤维素232g0128]乳糖230g0129]硬脂酸镁适量0130]色素5g0131]0132]制成lOOOg0133]制备过程同实施例10134]实施例30135]处方0136]石杉碱甲0.5g0137]羟丙甲纤维素K100M400g0138]交联聚维酮250g0139]碳酸氢钠10g0140]微晶纤维素160g0141]乳糖151.5g0142]硬脂酸镁适量0143]色素5g0144]0145]制成lOOOg0146]制备过程同实施例10147]实施例40148]处方0149]石杉碱甲10g0150]羟丙甲纤维素K15M350g0151]聚氧乙烯700242g0152]柠檬酸50.4g0153]碳酸氢钠69.6g0154]微晶纤维素130g乳糖120g硬脂酸镁适量色素5g_制成lOOOg制备过程同实施例l。1权利要求一种石杉碱甲胃漂浮片，包括活性成分石杉碱甲和药用辅料，其特征在于所述活性成分石杉碱甲和药用辅料的重量配比为1∶19～1∶1999，所述药用辅料包括骨架材料、泡腾剂、填充剂。2.根据权利要求1所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述石杉碱甲胃漂浮片包括如下重量百分比的组分石杉碱甲0.05-5%;骨架材料38-65%;泡腾剂1-12%;填充剂25-50%。3.根据权利要求2所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述骨架材料选自聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、羟丙基纤维素中的一种或几种组合。4.根据权利要求3所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述泡腾剂选用柠檬酸与碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁中任一种的组合。5.根据权利要求4所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述填充剂选用微晶纤维素、乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或乙基纤维素中的一种或几种混合物。6.根据权利要求1至5任一权利要求所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述药用辅料还包括润滑剂及粘合剂，所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉，所述粘合剂是无水乙醇或聚乙烯吡咯烷酮。7.根据权利要求6任一权利要求所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述药用辅料还包括色素。8.根据权利要求1至3任一权利要求所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述泡腾剂是柠檬酸与碳酸氢钠按4.2:5.8比例的混合物。9.根据权利要求7所述的石杉碱甲胃漂浮片，其特征在于所述石杉碱甲胃漂浮片包括如下重量百分比的组分石杉碱甲0.2X、羟丙甲纤维素K15M60X、交联聚维酮26%、碳酸氢钠3%、微晶纤维素8%、硬脂酸镁适量及色素0.5%。全文摘要本发明公开了一种石杉碱甲胃漂浮片，包括活性成分石杉碱甲和药用辅料，其中所述活性成分石杉碱甲和药用辅料的重量配比为1∶19～1∶1999，所述药用辅料包括骨架材料、泡腾剂、填充剂，具体包括如下重量百分比的组分石杉碱甲0.05-5％、骨架材料38-65％；泡腾剂1-12％；填充剂25-50％，还公开了上述石杉碱甲胃漂浮片的制备方法，本发明的石杉碱甲胃漂浮片由于崩解后可在胃液保持漂浮状态，并在酸性的胃液环境中持续释药，因此，本制剂释药恒定完全、并提高了生物利用度、减少服药量，减少服药次数、减轻毒副作用，是临床治疗老年痴呆症的安全有效、稳定可控、便于应用的新剂型。文档编号A61K9/20GK101732265SQ20081021768公开日2010年6月16日申请日期2008年11月19日优先权日2008年11月19日发明者刘姹,唐宇,杨大坚,陈新滋申请人:普尔药物科技开发(深圳)有限公司