专利名称：明胶-β-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法和装置的制作方法
明胶-p-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法和装置技术领域：
本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料的制备技术，具体涉及 一种明胶-(3-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法和装置。二、背景技术现有技术明胶是一种将胶原三螺旋结构转化为无规则链而获得的蛋白质， 是一种热水可溶的多肽混合物，因而具有生物可降解性及良好的生物相容性。由于具有良好的成膜性，明胶在口服药品的胶囊中得到广泛应用；同时，明胶还具有活化巨噬细胞和止血作用，可用于制造伤口包扎、止血材料和人造皮肤，以及 硬组织修复用填充材料。单一的明胶，从强度和降解速度上都难以满足组织工程 细胞培养的需要，将明胶和陶瓷材料复合，是改善其性能的途径之一。p-磷酸三钙(e-TCP)是生物降解或生物吸收型生物活性陶瓷材料之一，当它 被植入人体后，降解产生的Ca、 P能进入活体循环系统，有助于新骨形成，它 可作为人体硬组织如牙和骨的理想替代材料，具有良好的可生物降解性、生物相 容性和生物无毒性。因此，P-磷酸三钙是一种较为理想的硬组织修复材料。人工 合成的P-磷酸三钙通常以粉末状存在，若将明胶与P-磷酸三钙复合制备复合材 料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好的力学性 能，材料的性能将得到很大的改善。明胶-(3-磷酸三钙复合材料除用来制备块体 多孔支架外，也可用于制备颗粒形态的填充材料。微球材料具有很多不规则颗粒所没有的优异性能，如高的流动性、高的堆积 密度、不易团聚、填充后不易引起应力集中等。目前，在牙根管和拔牙窝的充填、 牙周病所致牙槽骨吸收的修复、牙槽嵴增高、颌骨骨囊腔填塞、萎縮性鼻炎充填、 乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人体骨骼其它部位的骨缺损充填中，微球 颗粒填充材料得到广泛应用。聚合物基微球颗粒有多种制备方法，常用的有乳化 -化学交联法、乳化-溶剂蒸发法及喷雾干燥法。应用这些方法制备的微球直径分 布范围较大，填充密度大，应用于组织填充时，颗粒间的孔隙过少，不利于新生组织的长入。三、发明内容本发明针对上述技术缺陷，提供了一种明胶-(3-磷酸三钙复合球形颗粒及其 制备方法和装置，可以制备具有均一分布颗粒直径的明胶-P-磷酸三钙复合颗粒。本发明的技术方案为 一种明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒，其特征在于所述的明胶-|3-磷酸三钙复合球形颗粒中|3-磷酸三钙与明胶的质量比为(6 1): (l 5)，球形颗粒的粒径为())0.8 4mm，颗粒本体内部为孔径小于150nm的微孔，微 孔之间互通，明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒的孔隙率为75 92%。一种制备所述明胶-(3-磷酸三钙复合球形颗粒的制备方法，制备步骤为第一步，按称取占溶液总质量5 25%的明胶溶解于蒸镏水中，按P-磷酸三 钙与明胶的质量比为(6 1): (1 5)称取纳米P-磷酸三钙；第二步，在明胶溶液中加入纳米P-磷酸三钙，充分搅拌得到明胶-P-磷酸三钙 悬浮液；第三步，将第二步制备好的明胶-p-磷酸三钙悬浮液从管径为())0.5 3mm的管 子，以10 60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10 20)°〇的冷凝液中冷凝， 形成球形颗粒；所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。第四步，将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形 颗粒放入质量浓度为0.25 2.5%的交联剂溶液交联处理3 24h，然后用无水乙 醇清洗，得到明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒。所述的交联剂为甲醛、戊二醛、 乙二醛中的任意一种。采用本发明所述的液滴-冷凝法制备微球颗粒，壳聚糖-P-磷酸三钙复合球形 多孔颗粒材料的制备装置主要由加料口、压力表、压力控制阀、储料罐、流量控 制阀、导液管、冷凝液和保温容器组成。制备好的浆料从加料口加入储料罐，通过压力表和压力控制阀控制储料罐中 的压力，以保证浆料从导液管均匀流出。从导液管流出的浆料在管口处长大到一 定体积后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后进入保温容 器内的冷凝液冷凝，形成球形颗粒。根据表面张力公式附g = 2;r fcr式中W为液滴质量；r为毛细管外半径；O"为表面张力；g为重力加速度。当 壳聚糖溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、粒径均一的球形颗粒。有益效果本发明制备的得到明胶-(3-磷酸三钙复合球形颗粒(1) 在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，形成三维网状立体结构，这种颗 粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；(2) 复合颗粒具有均一的粒径分布，使用时不需要进行后续的筛分处理；本 发明是将配置好的浆料通过滴入到预先冷冻的液体中，应用液体的表面张力冷凝 成球形颗粒的一种工艺方法。根据表面张力公式式中m为液滴质量；r为毛细管外半径；CT为表面张力；g为重力加速度。 当浆料的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、 粒径均一的微球颗粒。(3)由于本发明制备的球形颗粒的粒径分布窄，而相同粒径的球形颗粒材 料，充填后能得到最大的颗粒间孔隙率，所以在应用于组织填充时，有利于新生 组织的长入。(4)颗粒材料由明胶和纳米(3-磷酸三钙组成，既具备了良好的降解能力，当 用于骨修复时，又能为新骨形成提供Ca、 P离子。四
图1球形颗粒成形装置示意图。装置主要由加料口 1、压力表2、压力控制阀3、储料罐4、流量控制阀5、 导液管6、冷凝液7和保温容器8组成。图2明胶-(3-磷酸三钙复合球形多孔颗粒的照片。图3为明胶-P-磷酸三钙复合球形多孔颗粒的内部孔隙照片。五具体实施例方式
实施例l:(1) 称取占溶液总质量5%的明胶溶解于55 75。C的蒸馏水中，按P-磷酸三钙 与明胶的质量比为2: l称取纳米P-磷酸三钙；(2) 把纳米P-磷酸三钙加入明胶溶液中，充分搅拌得到明胶-(3-磷酸三钙悬浮液；(3) 如图1所示，制备好的悬浮液从加料口 1加入储料罐4，通过压力表2 和压力控制阀3控制储料罐4中的压力为0.08MPa，以保证明胶-P-磷酸三钙悬浮 液从管径为(l)0.5mm的导液管6中以30滴/min的速度均匀流出，流速可以通过 流量控制阀5来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度 为-l(TC，冷凝液为植物油，形成球形颗粒；(4) 冷凝后的微球分离，并在-(5 10)"C的温度冷冻干燥处理8 24h，冷冻 干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25 2.5。/。的戊二醛溶液交联处理3 24h， 再用无水乙醇清洗，得到明胶-(3-磷酸三钙复合球形颗粒，如图2所示，颗粒的 球形度好，粒径均一，粒径为())0.8 4mm，如图3所示，颗粒本体内部为孔径小 于150nm的微孔，微孔之间互通，形成三维立体网状结构，孔隙率为75 92%。实施例2:(1) 按质量百分比称取占溶液总量15%的明胶，按p-磷酸三钙与明胶的质量 比为6: 1称取纳米(3-磷酸三钙；(2) 把明胶加入55 75。C的蒸馏水中充分溶解，加入纳米p-磷酸三钙，充分 搅拌得到悬浮液；(3) 制备好的悬浮液从加料口 l加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀 3控制储料罐4中的压力为0.5MPa，以保证明胶-P-磷酸三钙悬浮液从管径为 (M.5mm的导液管6中以60滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5 来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-2(TC，冷 凝液为植物油，形成球形颗粒；(4) 冷凝后的微球分离，并在-7'C的温度冷冻干燥处理14h，冷冻干燥后的 球形颗粒先放入质量浓度为0.25%的乙二醛溶液交联处理14h，再用无水乙醇清 洗，得到明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒，粒径为())2mm，颗粒本体内部为孔径小 于150pm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为75%。实施例3:(1) 按质量百分比称取占溶液总量25%的明胶，按(3-磷酸三钙与明胶的质量 比为2: 5称取纳米P-磷酸三钙；(2) 把明胶加入55 75。C的蒸馏水中充分溶解，加入纳米(3-磷酸三钙，充分 搅拌得到悬浮液；(3) 制备好的悬浮液从加料口 1加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀 3控制储料罐4中的压力为0.18MPa，以保证明胶-P-磷酸三钙悬浮液从管径为 小3mm的导液管6中以10滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5 来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-l(TC，冷 凝液为二甲基硅油，形成球形颗粒；(4) 冷凝后的微球分离，并在-5'C的温度冷冻干燥处理24h，冷冻干燥后的 球形颗粒先放入质量浓度为2.5%的甲醛溶液交联处理24h，再用无水乙醇清洗， 得到明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒，粒径为(Hmm，颗粒本体内部为孔径小于 150pm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为92%。
权利要求
1.一种明胶-β-磷酸三钙复合球形颗粒，其特征在于所述的明胶-β-磷酸三钙复合球形颗粒中β-磷酸三钙与明胶的质量比为(6～1)∶(1～5)，球形颗粒的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，明胶-β-磷酸三钙复合球形颗粒的孔隙率为75～92％。
2. —种制备权利要求1所述明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒的制备方法，其特征在于制备步骤为第一步，按称取占溶液总质量5 25%的明胶溶解于蒸馏水中，按(5-磷酸三 钙与明胶的质量比为(6 1): (1 5)称取纳米(3-磷酸三钙；第二步，在明胶溶液中加入纳米(3-磷酸三钙，充分搅拌得到明胶-P-磷酸三钙 悬浮液；第三步，将第二步制备好的明胶-(3-磷酸三钙悬浮液从管径为(()0.5 3mm的管 子，以10 60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10 20)'C的冷凝液 中冷凝，形成球形颗粒；第四步，将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形 颗粒放入质量浓度为0.25 2.5%的交联剂溶液交联处理3 24h，然后用 无水乙醇清洗，得到明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒。
3. 如权利要求2所述的明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒的制备方法，其特征在于， 所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。
4. 如权利要求2所述的明胶-(3-磷酸三钙复合球形颗粒的制备方法，其特征在于， 所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。
5. 制备如权利要求1所述的明胶-P-磷酸三钙复合球形颗粒的装置，其特征在于， 所述的装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶部设有加料 口 (1)，在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力控制阀(3) 连接，在储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设有流量控制 阀(5)，在导液管下方设有保温容器(8)。
全文摘要
本发明涉及一种明胶-β-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法。制备过程中先配制明胶溶液，其具体组成为先配制明胶溶液，再在明胶溶液中加入β-纳米磷酸三钙粉末制备悬浮液，β-磷酸三钙与明胶的质量比为(6～1)∶(1～5)。制备好的悬浮液从加料口(1)加入储料罐(4)，通过控制储料罐(2)中的压力使其从导液管(6)均匀流出，滴入保温容器(8)内的冷凝液(7)中冷凝，形成球形颗粒。冷凝后的球形颗粒先进行冷冻干燥，再用2.5％的戊二醛溶液交联处理，最后用无水乙醇清洗，得到明胶-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料。这种球形颗粒材料具有均一的粒径分布，内部含有大量的互通微孔，具有较高的比表面积，可在组织修复和药物缓释中得到应用。
文档编号A61L27/12GK101401963SQ200810235079
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月7日 优先权日2008年11月7日
发明者储成林, 林萍华, 浦跃朴, 熊培培, 盛晓波, 董寅生, 超 郭 申请人:东南大学