专利名称：胶原球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料的制备技术，具体涉及 一种天然聚合物胶原球形多孔颗粒材料的制备方法。
背景技术：
现有技术胶原蛋白或称胶原是由动物细胞合成的一种生物性高分子，广泛存在于动物 骨、腱、软骨和皮肤及其它结缔组织中，约占哺乳动物总蛋白的约30%，是人体 重要的细胞外基质成份。胶原具有良好的生物学特性，可作为组织的支持物，对 细胞、组织乃至器官行使正常功能并对外伤修复有重大影响。大量的研究结果表 明，胶原的性能可以满足用于作为表皮细胞、成纤维细胞、角膜细胞、软骨细胞 及骨细胞的培养基质。在组织修复中，胶原可参与组织愈合过程并能引导、促进 细胞生长；具有显著引导/诱导组织再生的作用，使创面实现功能性、再生性的 愈合，可广泛应用于软、硬组织损伤的修复，如口腔科、骨科、整形外科、五官 科、神经外科及肌腱断裂和脏器穿孔等的治疗。胶原较多用来制备膜状材料，也 可用来制备颗粒形填充材料。微球材料具有很多不规则颗粒所没有的优异性能，如高的流动性、高的堆积 密度、不易团聚、填充后不易引起应力集中等。目前，在牙根管和拔牙窝的充填、 牙周病所致牙槽骨吸收的修复、牙槽嵴增高、颌骨骨囊腔填塞、萎縮性鼻炎充填、 乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人体骨骼其它部位的骨缺损充填中，微球 颗粒填充材料得到广泛应用。聚合物基微球颗粒有多种制备方法，常用的有乳化 -化学交联法、乳化-溶剂蒸发法及喷雾干燥法。应用这些方法制备的微球直径分 布范围较大，填充密度大，应用于组织填充时，颗粒间的孔隙过少，不利于新生 组织的长入。发明内容本发明针对上述技术缺陷，提供了一种具有均一分布颗粒直径的胶原球形多 孔颗粒材料及其制备方法和装置。本发明的技术方案为一种胶原球形多孔颗粒材料，所述的胶原球形多孔颗粒 材料的球形颗粒，粒径为小0.8 4mm，颗粒本体内部为孔径小于150)am的微孔， 微孔之间互通，胶原球形多孔颗粒材料的孔隙率为80 95%。一种制备所述的胶原球形多孔颗粒材料的制备方法，制备步骤为第一步，以质量浓度为1 5%的醋酸溶液配制胶原的质量占胶原醋酸溶液总 质量的3 15%的胶原醋酸溶液，搅拌使胶原完全溶解；第二步，将第一步制备好的胶原醋酸溶液从加料口加入储料罐，通过压力表 和压力控制阀控制储料罐中的压力为0.08 0.5MPa，以保证胶原醋酸溶液从管 径为小0.5 3mm的导液管以10 60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的胶 原醋酸溶液在管口处长大到约(()0.8 4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中， 由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10 20)'C的冷凝 液中冷凝，形成球形度好、粒径均一的胶原球形多孔颗粒材料。根据表面张力公式附g = 2;r rcr式中w为液滴质量；r为毛细管外半径；O"为表面张力；g为重力加速度。当 胶原溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度 好、粒径均一的球形颗粒。第三步，将第二步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形 颗粒放入质量浓度为0.25 2.5%的交联剂溶液交联处理3 24h，然后用无水乙 醇清洗，得到胶原球形多孔颗粒材料。所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。所 述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。制备如权利要求1所述的胶原球形多孔颗粒材料的装置，由储料罐和保温容 器组成，在储料罐顶部设有加料口，在储料罐上还设有压力表，压力表与压力控 制阀连接，在储料罐的底部设有导液管，在导液管上设有流量控制阀，在导液管 下方设有保温容器。有益效果本发明制备的胶原球形多孔颗粒材料(1)在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，形成三维网状结构，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；(2) 胶原颗粒具有均一的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒径 的颗粒材料；因为根据表面张力公式附g = 2;r nr式中m为液滴质量；r为毛细管外半径；O"为表面张力；g为重力加速度。 当胶原溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形 度好、粒径均一的球形颗粒。(3) 因为根据本方法制备的胶原球形颗粒材料的粒径均一性好，而相同粒径 的球形颗粒材料，充填后颗粒间空隙率最大，所以本发明的胶原球形颗粒材料充 填后有利于组织液的流动和细胞的迁移生长。
图1为球形颗粒成形装置示意图装置主要由加料口l、压力表2、压力控制阀3、储料罐4、流量控制阀5、 导液管6、冷凝液7和保温容器8组成。图2为胶原球形多孔颗粒照片。图3为胶原球形多孔颗粒的内部孔隙照片。具体实施方案.-实施例l:(1) 以质量浓度为1.5%的醋酸溶液配制胶原质量占整个溶液质量3%的胶原 醋酸溶液，充分搅拌使胶原完全溶解；(2) 如图1所示，配制好的胶原醋酸溶液从加料口 1加入储料罐4，通过压 力表2和压力控制阀3控制储料罐4中的压力为0.08MPa，以保证胶原溶液从 小0.5mm导液管6均匀流出，通过流量控制阀5控制以10滴/min的速度均匀流 出。从导液管6流出的胶原溶液在管口处长大到(l)0.8mm的近球形颗粒后滴落， 在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器8内的冷凝液 7中冷凝，冷凝液的温度为-l(TC，冷凝液为二甲基硅油，形成球形颗粒。(3)冷凝后的微球分离，并在-5'C的温度冷冻干燥处理8h;冷冻干燥后的 球形颗粒先放入质量浓度为0.25。/。的甲醛溶液交联处理3h，再用无水乙醇清洗，得到胶原球形多孔颗粒材料，如图2所示，胶原球形多孔材料的粒径为(t)0.8mm， 球形度好、粒径均一。如图3所示，颗粒本体内部为孔径小于150pm的微孔， 微孔之间互通，胶原球形多孔颗粒材料的孔隙率为80%。实施例2:(1) 以质量浓度为5%的醋酸溶液配制胶原质量占整个溶液质量15%的胶原 醋酸溶液，搅拌充分溶解；(2) 制备好的胶原醋酸溶液从加料口 l加入储料罐4，通过压力表2和压力 控制阀3控制储料罐4中的压力为0.5MPa，以保证胶原溶液从())3mm导液管6 均匀流出。从导液管6流出的胶原溶液在管口处长大到小4mm的近球形颗粒后滴 落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器8内的冷 凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-2(TC，形成球形颗粒。(3)冷凝后的微球分离，并在-10。C的温度冷冻干燥处理24h;冷冻干燥后 的球形颗粒先放入质量浓度为2.5%的戊二醛溶液交联处理24h，再用无水乙醇清 洗，得到胶原球形多孔颗粒材料，胶原球形多孔材料的粒径为(Hmm，颗粒本体 内部为孔径小于150pm的微 L，微孔之间互通，胶原球形多孔颗粒材料的孔隙 率为95%。实施例3:(1) 以质量浓度为3%的醋酸溶液配制胶原质量占整个溶液质量8%的胶原 醋酸溶液，探拌充分溶解；(2) 制备好的胶原溶液从加料口 l加入储料罐4，通过压力表2和压力控制 阀3控制储料罐4中的压力为2.15MPa，以保证胶原溶液从小1.8mm导液管6均 匀流出。从导液管6流出的胶原溶液在管口处长大到小2.6mm的近球形颗粒后滴 落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器8内的冷 凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-15'C，冷凝液为植物油，形成球形颗粒。(3)冷凝后的微球分离，并在-(5 10yC的温度冷冻干燥处理18h;冷冻干 燥后的球形颗粒先放入质量浓度为1.75%的乙二醛溶液交联处理18h，再用无水 乙醇清洗，得到胶原球形多孔颗粒材料，胶原球形多孔材料的粒径为小3.2111111， 颗粒本体内部为孔径小于150|am的微孔，微孔之间互通，胶原球形多孔颗粒材 料的孔隙率为90%。
权利要求
1.一种胶原球形多孔颗粒材料，其特征在于所述的胶原球形多孔颗粒材料的球形颗粒，粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，胶原球形多孔颗粒材料的孔隙率为80～95％。
2. —种制备如权利要求1所述的胶原球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在 于，制备步骤为第一步，以质量浓度为1 5%的醋酸溶液配制胶原的质量占胶原醋酸溶液总 质量的-3 15%的胶原醋酸溶液，搅拌使胶原完全溶解；第二步，将第一步制备好的胶原醋酸溶液从管径为(K).5 3mm的管子，以 10 60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10 20)'C的冷凝液中冷凝，形成 球形颗粒；第三步，将第二步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形 颗粒放入质量浓度为0.25 2.5%的交联剂溶液交联处理3 24h，然后用无水乙 醇清洗，得到胶原球形多孔颗粒材料。
3. 如权利要求2所述的胶原球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于，所述的 冷凝液为二甲基硅油或植物油。
4. 如权利要求2所述的胶原球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于，所述的 交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。
5. 制备如权利要求1所述的胶原球形多孔颗粒材料的装置，其特征在于，所述的 装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶部设有加料口 (1)， 在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力控制阀(3)连接，在 储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设有流量控制阀(5)， 在导液管下方设有保温容器(8)。
全文摘要
本发明涉及一种胶原球形多孔颗粒材料及其制备方法和设备。制备步骤为第一步，以质量浓度为1～5％的醋酸溶液配制胶原的质量占胶原醋酸溶液总质量的3～15％的胶原醋酸溶液；第二步，将溶液从加料口加入储料罐，控制压力为0.08～0.5MPa，以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的胶原醋酸溶液滴入冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒径均一的胶原球形多孔颗粒材料。第三步，将球形颗粒分离、冷冻干燥；交联处理3～24h，然后用无水乙醇清洗，得到胶原球形多孔颗粒材料。这种球形颗粒材料具有均一的粒径分布，内部含有大量的互通微孔，具有较高的比表面积，可在组织修复和药物缓释中得到应用。
文档编号A61K6/08GK101401971SQ20081023507
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月7日 优先权日2008年11月7日
发明者储成林, 林萍华, 浦跃朴, 盛晓波, 董寅生, 超 郭 申请人:东南大学